β 酰胺类抗菌药物的作用特点和注意事项

β酰胺类抗菌药物的作用特点和注意事项

北京大学第三医院胡永芳

酰胺类抗菌药物的作用特点和它的注意事项。

这节课主要学习的内容主要包括以下几个方面：第一，要学习β- 内酰胺类的定义和它的分类；头孢菌素类抗菌药物的作用特点；以及β- 内酰胺类抗菌药物在临床使用过程中的注意事项；以及这类药物的PK/PD的特点。

一、β- 内酰胺类抗菌药物的定义和分类

（ppt3）什么叫做β- 内酰胺环？有α- 内酰胺环、β- 内酰胺环和γ- 内酰胺环。这个酰胺类的基团，就是由R-CO-NH2这样一个基团，就是如果在这个羰基是在β类的，叫做β- 内酰胺环。所以如果有这样的一个基团的，在抗菌药物的化学结构里边有这样一个β- 内酰胺类的药物，都称为β- 内酰胺环的抗菌药物。也就是说，不管青霉素类的，头孢菌素类的，一些其他的像单环类的等等，都要有这样的一个β- 内酰胺环，所以才称为β- 内酰胺环类抗菌药物。

（ppt4）青霉素和头孢菌素类它的化学结构上有一个什么的渠道？青霉素类的抗菌药物，它是一个5元的活性环，而头孢类的抗菌药物，除了β- 内酰胺环以后，它有一个6元的活性环。所以这是青霉素和头孢类抗菌药物最大的一个区别。都看到，它有了β- 内酰胺环，但是它的药效学发挥作用的另外一个核心基团一个是五元环一个是六元环，是有明显差别的。

β- 内酰胺类抗菌药物是分为：青霉素类的和头孢菌素类，还有非典型的β内酰胺类抗菌药物。

青霉素类的药物都有一个基本的环，一个元环，还有一个β- 内酰胺环，这是它的基本的环。在它不同的结构上面做一定修饰以后，它又分为了广谱的青霉素和耐酶的青霉素。头孢菌素类的抗菌药物，在它的这个次环或者母环上做以修饰以后，又分为了一代、二代、三代、四代的头孢类的抗菌药物。

非典型β- 内酰胺环类抗菌药物刚才说到了，就是β- 内酰胺酶的抑制剂，比如舒巴坦，还有单环类的，还有头霉素类的药物，还有特殊级使用的抗菌药物，就是碳氢霉烯类抗菌药物，都属于非典型的β- 内酰胺环抗菌药物。

二、头孢菌素类抗菌药物的作用特点

（ppt8）看一下头孢菌素它不同的代数之间它有一个什么样的特点？比如说在第一代，以代表性的药物头孢唑啉为例，第二代有头孢呋辛，第三代有头孢他啶，第四代以头孢吡肟为例。

可以从抗菌活性上来说，它对革兰氏阳性球菌的作用和革兰氏阴性球菌的作用，可以明显的看到第一代和第四代相比，对革兰氏阳性杆菌的作用是明显增加了，而对阳性球菌的作用头孢吡肟它可能会弱于头孢唑啉，而对β- 内酰胺酶的稳定性，比如说金黄色葡萄球菌产生了β- 内酰胺环的稳定性，可以看见在第一代要明显高于第四代。而对于革兰氏阴性菌产生了β- 内酰胺酶，头孢吡肟四代是明显高于一代的。

（ppt9）对于同一代的抗菌药物它的抗菌谱是完全一致的，以第三代头孢菌素为例。头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松和头孢唑肟以及头孢他啶，都是临床上常用的第三代头孢菌素。从这张表中可以明显的看到，对金黄色葡萄球菌，头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松和头孢唑肟都明显抗金黄色葡萄球菌的作用，而头孢他啶它的抗金黄色葡萄球菌作用是弱于头孢曲松和头孢哌酮的。而对于表皮葡萄球菌，三代头孢菌素的抗菌作用都比较微弱。而对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性的葡萄球菌，这种头孢类的抗菌药物都没有抗菌活性。而对于肺炎链球菌和链球菌的A、B、C、G组抗菌作用是相同的。而对于粪肠球菌，头孢类的抗菌药物是通常耐药的。而对于革兰氏阴性杆菌常见到的比如克雷伯菌，大肠埃希，以及流感嗜血杆菌，三者的抗菌作用是相同的。

（ppt10）而对于铜绿假单，头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松和头孢唑肟相对于头孢他啶来说，他们的抗菌活性是要弱的。也就是说，在第三代头孢抗菌药物里边，如何选择抗铜绿假单的抗菌药物？头孢他啶是最佳的药物选择。在看一些不常见的药物，比如说嗜麦芽假单胞，还有ESBL。这张表是来源于42版的指南里边的，嗜麦芽假单胞，头孢他啶和头孢哌酮具有一定的抗菌的活性，而其他的药物头孢噻肟、头孢曲松、头孢唑肟是没有抗菌活性的，而对于ESBL，是不可以选择第三代的头孢抗菌药物的。那对于厌氧菌，头孢哌酮和头孢唑肟有一定的作用。但是头孢他啶、头孢噻肟和头孢曲松是没有抗厌氧菌作用的。

（ppt11）为什么同样是第三代的头孢抗菌药物，它们的抗菌作用，也就是抗菌谱有什么区别？看一下它的化学结构。头孢噻肟它有个氨噻肟的基团，而对于头孢他啶它有个鎓基的基团。也就是说它的化学结构是跟它的抗菌谱是明显相关的。头孢他啶有这个鎓基的结构以后，它就有具有了抗铜绿假单的作用。而有氨噻肟的基团它具有抗炎性水肿的作用就强一点。氨噻肟基团和这个鎓基基团都有的药物，它是不是具有抗铜绿假单和很好的抗炎性水肿的作用？

（ppt12）看到第四代头孢类的抗菌药物头孢吡肟它即有氨噻肟基团，同时又具有这个甲基吡咯鎓基，所以头孢吡肟具有抗铜绿假单的作用，又具有抗阳性球菌的金黄色葡萄球菌的作用。

对于第三代头孢菌素，它的化学结构不同，所以它排除途径是明显的不同的。头孢哌酮60%是通过胆汁，再经过粪便排出体外的。而头孢唑肟、头孢他啶百分之七八十、九十，是经过尿液清除体内的。而头孢曲松同样跟跟头孢哌酮一样，也是所常说的一个双道路的药物，它50%以上也是通过胆汁从体内清除的，有40%是通过尿中的。而头孢噻肟它是要经过一个体内的代谢，有一部分药物是通过肾脏，再通过尿液清除体内。

（ppt14）第三代头孢菌素类的抗菌药物在胆汁以及粪便的影响和凝血酶原影响的倾向。可以看到头孢噻肟、头孢唑肟、拉氧头孢和头孢他啶，这几个药物都通过胆汁，最后通过粪便清除体外，所以它在胆汁中的浓度要远远低于通过胆汁再经过粪便排除的头孢他啶、头孢哌

酮和头孢曲松的。对于粪便菌丛的影响可以看到，对于需氧菌它们之间也有一个区别，而对于厌氧菌，刚才已经看到了，就是拉氧头孢和头孢哌酮、和曲松钠有一定厌氧菌作用。而对于凝血酶原过少症的影响，也就是说出血的风险增加的只有拉氧头孢和头孢哌酮，它们是有这样的一个作用。

同样的β- 内酰胺环的抗菌药物它在组织的血清浓度也是不同的。可以看到大多数的β- 内酰胺环的抗菌药物，比如青霉素类的氨苄西林、哌拉西林，头孢类的药物，头孢克洛和头孢呋辛以及头孢噻肟和头孢他啶，它在血清中的浓度是要远远大于在肺细胞衬液中的浓度的。而头孢吡肟在肺细胞衬液中的浓度要大得多。而对于亚胺培南和美罗培南碳氢霉烯类的抗菌药物，这两种药物在肺细胞衬液中的浓度也是有明显差别的。所以对于具有耐药的铜绿假单或者ESBL，就是耐药超广谱β- 内酰胺的肺炎克雷伯或者大肠埃希的，如果说有肺部感染的话，选择亚胺培南的疗效从理论上来说是可能优于美罗培南的。

三、β- 内酰胺类抗菌药物使用注意事项

β- 内酰胺环在应用的时候要特别注意β- 内酰胺环的过敏反应。β- 内酰胺环的抗菌药物的过敏反应包括过敏性休克还有戒酒硫样的反应，也就是双硫仑样的反应。这个过敏性休克和双硫仑样的反应都会在72小时之内出现，所以对于β- 内酰胺环药物，尤其是青霉素类的药物，在使用的时候需要做皮试的。其他的β- 内酰胺环的抗菌药物，比如头孢类，单环类的，头霉素类，如果说明书中没有要求的话，原则上是不用原液做皮试的。大家一定要特别注意，对于过敏性休克如果一旦发生，要立即停药，而且必须就地抢救，立即给予肾上腺素、吸氧、肾上腺皮质激素等抗休克的，比如甲强龙、地塞米松等这样一些肾上腺皮质激素。也就是说，在医疗机构或者是诊所，一定要有抢救的措施，要备足肾上腺素以及糖皮质激素。同时也要有吸氧的装备，才可以给患者注射或者使用β- 内酰胺环的抗菌药物。

青霉素类药物的皮肤试验，这是医院一个β- 内酰胺环抗菌药物的使用的一个管理的规定。在使用头孢类的抗菌药物，或者头霉素类的抗菌药物。经常会有医生用原液做皮试，原液的皮试的浓度在不同的医疗区域大家使用的也是不同的。基于这样的一些问题，医院的抗菌药物工作小组的专家拟定了这个β- 内酰胺环抗菌药物的皮肤试验的管理规定，跟大家分享一下，供大家参考。在青霉素类的药物在使用的时候，要仔细询问患者的药品过敏史，如果患者既往有过青霉素类过敏休克的反应的时候，这类患者是青霉素类的药品是禁用的，也不用再做青霉素的皮肤的试验。如果病人没有过敏性休克反应的病史，使用前应该做青霉素皮肤试验。如果说青霉素皮肤试验是一个阳性的，也是禁用的。但是大家一定要注意一下，青霉素类皮肤试验的这个阳性是一个真正的阳性还是一个假阳性。在临床的这个判定过程中希望大家注意一下。通常在停了青霉素类的抗菌药物3天以上的时候，建议下次再使用的时候再做一下青霉素的皮肤过敏试验。

口服的青霉素类的药物是不是要进行皮肤试验？原则上，如果说明书没有严格规定的，如果这个患者没有严重的青霉素过敏史是不要求做青霉素的皮肤试验。但是在使用的时候你要特别注意，一定要告知患者。第一次使用青霉素类的口服药物的时候要特别小心，要仔细观察30分钟、1个小时，如果没有出现严重的过敏反应的话，下次还可以继续使用。

那么对于头孢菌素类的抗菌药物是不是要求做原液的皮肤试验呢？因为有青霉素过敏史的患者使用头孢菌素的时候会出现交叉的过敏反应，反应的发生率是5%-7%。如果说明书中要