线粒体功能异常与帕金森病的病理发生机制

线粒体功能异常与帕金森病的病理发生机制
摘要】帕金森病（parkinson’s disease,PD）是目前临床上发病率仅次于阿尔茨海
默病, 具有致命、遗传性的神经退行性疾病。

患者的主要临床表现为运动迟缓、
静止性震颤、肌强直、姿势异常等。

其病理特质神经元内路易小体（lewy body，LB）的出现。

该疾病的致病机理尚未完全弄清楚，大量证据证实PD 细胞中发生
线粒体形态改变和功能障碍。

线粒体氧化呼吸链复合物蛋白活性或表达水平降低，线粒体自噬清除受损，线粒体未折叠蛋白反应等与PD 的致病机制密切相关。

本
文将探讨PD 中线粒体的一系列变化，为阐明PD 的病理发生机制和治疗提供一些
启发。

【关键词】帕金森病；线粒体；氧化应激反应；自噬；未折叠蛋白反应【中
图分类号】 R2 【文献标号】 A 【文章编号】 2095-9753（2016）5-0017-02 帕金森病的发生、发展是环境、年龄、基因突变或缺失、细胞凋亡、线粒体
异常、氧化应激诸多因素的作用结果，但对其具体病因和发病机制迄今尚未完全
阐述清楚。

线粒体是细胞代谢的能量的中枢，在ATP 的动态平衡扮演着重要角色。

大脑组织的重量仅占人体重量的2%，但是其耗氧量却占到人体总耗氧量的20%，说明线粒体的能量代谢对大脑组织尤为重要[1]。

随着对线粒体的研究越来越深入，发现线粒体不仅作为“细胞的能量工厂”，还参与调控细胞的凋亡、蛋白合成和降
解等多个过程。

目前研究中发现许多的PD 相关的致病基因使线粒体的形态和功
能发生紊乱[2]，其中包括：PINK1、parkin、DJ-1、SNCA、ATP1342 等。

因此，
线粒体在帕金森病中的作用越来越受关注。

PD 致病基因导致线粒体形态和功能障碍Valent 等[3] 发现PINK1 基因是编码Ca2 +/ 钙调蛋白家族高度保守的丝氨酸- 苏氨酸激酶，PINK1 定位于l 号染色体短臂，编码581 个氨基酸，是一个常染色体隐性遗传性帕金森病的连锁基因，
PINK1 蛋白定位于线粒体的内膜和外膜上，抑制氧化应激和线粒体毒素诱导的细
胞凋亡，发挥神经保护作用。

同时PINK1 蛋白介导Parkin 参与线粒体自噬过程。

文献报道PINK1 蛋白能使线粒体上的热休克蛋白75（TRAP1）磷酸化，抑制了细
胞色素C 的释放，从而达到抗氧化或热休克的保护作用[4]。

Parkin 基因是常染色体隐性遗传青少年型帕金森病（autosomalresessive juvenile parkinson’s Disease，AR-JP）的致病基因。

Parkin基因定位在6 号染色体
长臂，编码由465 个氨基酸构成的E3 泛素蛋白连接酶（E3 ubiquitin ligase）[5]。

E3 泛素蛋白连接酶促进蛋白通过泛素- 蛋白酶体系降解，维持细胞内蛋白质稳态
系统。

Parkin基因突变导致泛素- 蛋白酶体系失活而不能有效清除机体内的异常聚集的蛋白，后者选择性堆积在大脑黑质纹状体的多巴胺能神经元内，抑制了多巴
胺递质释放和往下运输，从而产生细胞毒性作用，导致细胞死亡[6]。

除此之外，Kuroda 等[7] 实验证明在增殖状态的细胞中过表达Parkin 使线粒体膜电位加强，
线粒体复合物I 表达上调，促进有氧代谢生成更多ATP 和02，减少产生活性氧。

SNCA 是首个被发现的导致常染色体显性PD 和与路易小体病(lewy body disease，LBD ) 形成相关的基因。

SNCA 定位在4 号染色体长臂，编码140 个氨基
酸构成的α- 突触核蛋白（α-Synuclein）。

α-Synuclein 是中枢神经元突触前膜末梢释放表达的可溶性蛋白，其在神经信
号传导、神经元的可塑性及线粒体方面的作用已得到共识。

Chu 等［8］研究发现,α-Synuclein 的聚集和沉积使电压依赖性阴离子通道1( voltage-dependent anion channel 1，VDAC1) 蛋白表达下调。

VDAC1 是线粒体外膜的主要成分，维持线粒体
膜的通透性，参与能量代谢和调控细胞凋亡。

因此推断α-Synuclein 变异蛋白使VDAC1 表达下调导致的线粒体功能障碍可能是PD 发病机制之一。

PARK7 基因定位于染色体1 号染色体短臂，编码含189 个氨基酸的DJ-1 蛋白，是常染色体隐性遗传性早发性PD 的致病基因。

DJ -1 蛋白是一种具有抗氧化作用的胞浆蛋白。

最近研究证实DJ-1蛋白通过
结合线粒体复合物I 并维持其活性，对抗线粒体膜电位的氧化应激［9］。

PARK7
突变导致DJ-1 表达下降或活性丧失，降低线粒体膜电位，促使细胞清除氧自由基
的功能减弱和增加活性氧物质对神经元细胞的损伤，最终导致PD 患者体内神经
元的凋亡[10]。

除了细胞核DNA 突变或缺失可以导致PD 发生，线粒体DNA突变或缺失与
PD 发生、发展也有关联。

线粒体DNA 是细胞内除了细胞核DNA 外的一套独立遗
传基因体系，编码线粒体中13 种氧化磷酸化亚单位蛋白。

当受损线粒体遭受氧
化应激时激，线粒体DNA 极易发生DNA 重排和缺失。

Huerta 等［11］调查发现
线粒体中A10398G 基因可以对抗PD，突变为T4336G 基因后会增加PD 的发病风险。

Bender 等人[12] 的调查结果显示PD 患者的线粒体DNA缺失使神经元变性或
丢失，加速脑部衰老进程。

因此，线粒体自身DNA 突变或缺失同样会使线粒体功能障碍，增加PD 的患病风险。

线粒体形态和功能障碍对PD 的影响线粒体参与细胞内生成ATP、产生活性氧、促进细胞凋亡等过程，需要通过不断的分裂和融合来维持其形状和功能的稳态，维持细胞内环境稳定。

研究证实粒体融合蛋白1 和2（mitofusin1/2,Mfn1/2)
和视神经蛋白1(optic atrophy 1,Opa1) 促进线粒体融合, 发动蛋白相关蛋白1（dynamin-related protein 1,Drp1）介导Fis1 促进线粒体的分裂，生理情况下线粒
体的分裂和融合处于平衡状态。

在PINK1敲除的PD 转基因果蝇模型中过表达
Drp1，发现能减轻线粒体嵴结构的融合程度，进一步研究发现线粒体一方面磷酸
化Mfn 或者Opa1 抑制线粒体的融合, 另一方面磷酸化Drp1 和Fis1 促进线粒体的
分裂，同时消耗大量能量来减轻线粒体嵴的结构的融合程度，改善PD 线粒体的
病理症状[13]。

但是线粒体形态变化对PD 的保护机制仍需进一步探讨。

线粒体呼吸链复合物I(Complex I,CI) 即NADH- 辅酶Q 还原酶，催化辅酶I 由
还原态NADH 向氧化态NAD+ 转化，并将电子向下传递至辅酶Q，3- 磷酸甘油醛
脱氢酶(glyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenase，GAPDH) 是此过程的关键酶[14]。

据研究发现在PD 患者脑细胞中的线粒体呼吸链复合物I(Complex I,CI) 活性显著下降，进一步研究发现GAPDH 酶蛋白的巯基被NO 氧化修饰形成SNO-GAPDH, 与泛
素E3 连接酶Siah1 结合发生核转位，降解Siah1 的多种核蛋白底物引发细胞毒性
作用，最多巴胺神经元细胞凋亡[15]。

但是GAPDH 酶蛋白介导线粒体在细胞凋亡
通路中的作用有待进一步研究。

线粒体参与的物质代谢过程，会产生一定数量的活性氧（reactiveoxygen species，ROS）。

线粒体受损增加细胞内ROS 产生，加速衰老进程，氧自由基学
说是衰老调控机制之一[16]。

线粒体自噬是细胞内一种自我保护行为，使受损线
粒体及时被清除而避免细胞凋亡的。

研究证实mTOR 信号通路通过感应能量变化
参与线粒体氧化过程,mTOR 通路中起始因子4E 结合蛋白1（4E-BP）的活性降低
与PD 的发生有一定相关性[17]。

在果蝇研究中发现饮食限制提高4EBP1 活性，进
而引起线粒体内泛过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）及转录激活因子(PGC1)
表达水平增高，降低ROS 的含量,促进线粒体自噬而清除细胞内的受损线粒体[18]。

另外雷帕霉素可使4E-BP 活化，可改善 PINK1 和Parkin 等基因突变引起的线粒体
受损，通过促进线粒体自噬改善其病理表现，但机制尚仍需进一步研究证实。

细胞核DNA 编码的线粒体相关蛋白以未折叠的形式转运到线粒体，在分子伴侣协助下完成正确折叠而执行相应功能。

正常情况下未折叠蛋白和线粒体分子伴侣受到严格监控。

当线粒体功能发生紊乱，运输到线粒体的未折叠蛋白超出线粒体分子伴侣的负荷，线粒体蛋白稳态系统被破坏，诱发线粒体未折叠反应（unfoldedprotein response,UPRmt）。

UPRmt 一方面通过刺激细胞DNA 的核转录反应，使线粒体分子伴侣HSP70、HSP60 及ClpP 的蛋白表达量增多，另一方面通过GCN-2 促使真核细胞翻译起始因子eIF2a发生磷酸化，抑制蛋白翻译，减少非必需蛋白质进入线粒体，减轻了线粒体负荷，从而发挥细胞保护作用[19]。

最近研究发现，在PD 线虫模型研究中敲除与线粒体氧化磷酸化亚单位蛋白翻译、合成功能相关关的线粒体核糖体基因Mrps5（ribosomal protein S5）延长了线虫寿命并且ATP 生成增加，进一步研究发现其作用与诱发UPRmt 相关[20]。

UPRmt 与线粒体对PD 机制的作用需要进一步探讨。

目前在临床上对PD 以药物治疗为主。

常见的药物包括：DA受体激动剂、单胺氧化酶抑制剂、金刚烷胺类药物以及某些中成药等。

但是部分药物的毒性作用较强，安全范围范围小，长期服用还会出现“开关效应”。

现明确PD 的疾病机制与线粒体的形态和功能紧密关联，因此维护线粒体形态完整和功能正常可以作为PD 的一个治疗靶标。

近年来随着线粒体的形态和功能在PD 疾病机制和治疗作用成为研究热点，一系列临床试验证实补充线粒体酶的激活剂可以改善PD 的症状且其毒副作用小。

但是线粒体对PD 的具体作用机制还有待进一步完善，为临床治疗PD 提供有效的靶点。

参考文献[1]Finsterer J.Parkinson's syndrome and Parkinson's disease inmitochondrial disorders.[J].Movement disorders,2011,26(5):784-791.[2] Hegde ML,Gupta VB,Anitha M et al.Studies on genomic DNAtopology and stability in brain regions of Parkinson's disease[J].Archives ofBiochemistry and
Biophysics,2006,449(1/2):143-156.Sci, 2005, 236(1-2): 49-54.。