新药临床前毒理学研究PPT课件

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3、内容和要求 （1）内容： 急性毒性研究（Acute toxicology）
长期毒性研究（long-term toxicology）
特殊毒性研究（Special toxicology Test）
其他相关毒性研究
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（2）要求：
1．给出毒性剂量 不仅要测出急性毒性的LD50，使我们粗浅了解
1、定义：
指动物一次或24小时内多次给予受试物后，一定时间 内所产生的毒性反应。
2、方法：
定性观察：观察服药后动物有哪些中毒表现，其毒性反应出 现和消失的速度如何，涉及哪些组织和器官，最主要的可能 毒性靶器官是什么，损伤的性质及可逆程度如何，中毒死亡 过程有哪些特征，可能的死亡原因是什么等。
定量观察：观察药物毒性反应与剂量的关系，主要指标有近 似致死剂量，半数致死剂量和致死剂量，其中以LD50为主要 定量指标(小动物) 。
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2、局限性
WHO在《临床前药物安全实验原则》一书中指出： “虽然事先对生物活性物质进行了最仔细彻底的 科学研究，但给人使用仍总是不可避免地冒一定 风险”。
造成风险的原因主要来自两方面：一方面是新药 本身；另一方面来自毒理学研究手段。
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（1）新药本身：
不断改变化学结构和由之而产生的药理学特征， 往往超出人们原有的知识，超出经验和研究手 段所达到的预测能力。
未见反应剂量（No observed effect level, NOEL） 或未见不良反应剂量（No observed adverse effect level, NOAEL）
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Biblioteka Baidu
一、作用意义
1．了解新药急性毒性的强度
2．可计算新药相对毒性参数
3．为临床毒性不良反应提供参考依据
4．为长期毒性、蓄积性毒性和特殊毒性试验选择剂量提 供依据
5．其他方面：系列化合物的合格率分析(除理化性质为主 外)也须参考LD50，看生物效应有无明显差别，以抑制药 物转运
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二、基本内容和要求(《药物非临床研究质量管理规
范》)
1．动物
应符合国家有关规定的等级要求，并具有实验动物质量合格证
①种类：啮齿类和非啮齿类各一种； ②体重：小鼠体重18－22g，大鼠体重120－150g，同
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相关名 词
最大耐受量（Maximal tolerance dose, MTD）： 不引起受试对象死亡的最高剂量。
最小致死剂量（Minimal lethal dose, MLD）：引 起个别受试动物出现死亡的剂量 。
半数致死量（Median lethal dose, LD50）：在一 定试验条件下引起50%动物死亡的剂量。该值是 经统计学处理所得的结果。
如果受试物在贮存条件下易发生降解，建议以含降 解产物量最高的受试物进行急性毒性试验，并与临 床样品的急性毒性试验结果比较。
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3.给药途径
一类药及可溶于水的至少须两种给药途径，其中一种必 须是临床给药途径，和一种能使原型药物较完全进入循 环的途径（如静脉注射）。如果临床拟用途径为静脉给 药，则仅此一种途径即可。
第四章 新药临床前毒理学研究
（Toxicology Study before Clinic）
药剂学教研室 杜 倩
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第一节 研究目的和意义
1、研究意义
使上市新药在临床治疗剂量下无毒，提高临床 使用的安全性。
成功的例子：
如青霉素致敏导致许多病人死亡后，人们便进行多方 面的深入研究，了解到引起过敏反应的机制是由于青 霉素在人体内遇到蛋白质等物质后，生成青霉素酸等 半抗原，找出了与人类有同样反应的动物模型－豚鼠， 建立起检测这类药物的致敏方法 。
该药单次给药的毒性剂量，还要了解连续长期给药产生毒性的剂量。
2．确定安全剂量范围 要知道单次或多次给药在多大范围内不
仅有效(主要药效学)而且不产生毒性和不良反应，安全范围越大，则 作用越好。
3．发现毒性反应 通过动物的毒性反应症状为临床用药的安全性
监护提供依据，预防毒性和不良反应的发生，一旦发生便可及时采取 措施。
4．寻找毒性靶器官 它不仅能为药物毒性防治提供依据，还有可
能为开发新药提供线索。
5．判断毒性的可逆与否 动物出现毒性反应，必须搞清能否恢复，
一般来讲，可逆性毒性反应不影响新药注册，如有不可逆性损伤，则 一般不批准上临床。
6．解救措施 特别是作用强而猛、安全范围小的药物。
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第二节 急性毒性试验（ Acute toxicology ）
其他类至少有一种临床给药途径。
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4．剂量和分组
给药剂量应从未见毒性剂量到出现严重毒性 (危及生命 的) 剂量，同时设阴性对照组（溶剂对照组）。
一般用不等浓度等容量给药， 见P45，表4-2：急性毒性试验不同动物给药途径相对应
的常用容量和最大容量。
小动物一般分4~6个剂量组。各剂量组组距一般以0.650.85为宜，具体根据药物毒性大小和预试结果而定。大 动物可用50％等量递升法，一般用6条犬。
次试验体重相差不超过20％； ③健康、成年 ； ④性别：雌雄各半； ⑤动物数：一般原则是使用尽量少的动物数，获得尽量
多信息。
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2.受试物
急性毒性研究的受试物应能够代表临床试验受试物 和上市药品，与临床试验受试物和上市药品符合同 一质量标准。
如果受试物为复方制剂，建议进行各成分单独给药 的试验和按复方制剂比例联合给药的试验，以提示 有无增毒作用，或是否出现新的毒性。
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5．观察记录
给药当天，尤其是给药后4h内应严密观察并记录，然后 每天上、下午各观察记录1次，至少连续观察14天。
观察的指标包括一般指标（如动物外观、行为、分泌物、 排泄物等）、动物死亡情况（死亡时间、濒死前反应 等）、动物体重变化（给药前、试验结束处死动物前各 称重一次，观察期间可多次称重）等。
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（2）毒理学研究手段（动物毒性实验）：
①实验动物和人为药物反应的种属差异；
②实验动物的数量有限，那些发生率低的毒性反应，在少 量的动物中难以发现；
③常规毒性试验所用的动物多系实验室培育的品种，反应 较单一；
④毒性实验所用的动物都是健康的，而临床用药的病人则 可能同时患有多种疾病；
⑤动物毒性试验中采用大剂量的做法与临床用药相差甚远， 特别是那些毒性低、给药量很大的药，有时会给实验结果 造成假象。