局部枸橼酸抗凝：老方法,新疗效
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研究人群：需要接受CVVH治疗的急性肾衰患者，无出 血风险；分别接受RCA或LMWH。
研究终点：需要终止治疗的不良事件；输血；代谢和临 床结果；体外循环寿命；
共有200例患者入选并接受CVVH，其中RCA 97例，103 例接受LMWH。
Crit Care Med 2009; 37:545–552
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
6
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12
Survival Time (hours)
RCA联合选择性粒细胞吸附器治疗猪脓毒血症 -对血浆MPO和中性粒细胞CD11b的影响
MPO Activity MFI (A-V)
210.0 190.0 170.0 150.0 130.0 110.0
强化血糖控制；
Intensive Insulin Therapy in the Medical ICU.
小剂量激素；
N Engl J Med. 2006, 354:449-61
Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock.
Intensive Care Med. 1998, 24(3):262-4. CVVH: Regional citrate anticoagulation in continuous venovenous hemofiltration in critically
ill patients with a high risk of bleeding. Kidney Int. 1999, 55(5):1991-7.
WBC
Figure 3A. WBC Change in SCD Citrate vs heparin
1.80E+04
1.60E+04
1.40E+04
1.20E+04
1.00E+04
8.00E+03
6.00E+03
4.00E+03
2.00E+03
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time
Citrate Heparin
钙在凝血中的作用
细胞外液钙水平与中性粒细胞激活
与超氧离子产生相关的膜联电子传递链； NADPH氧化酶； 脱颗粒； 磷脂酶A2激活； 细胞因子合成；
Regulation of superoxide production in neutrophils: role of calcium influx. J Leuk Biol 2008, 84:1223-37
急性肾损伤是一种伴全身反应的炎症性疾病：
血浆促炎症反应细胞因子水平预测AKI的死亡率； 对AKI的易感性和促炎症和抗炎介质基因多态性密切相关； 肾活检和死后尸解资料显示AKI患者的炎症反应； 动物和人体研究证实，调节免疫和炎症的治疗措施可以改善预后；
多脏器功能障碍与炎症：
Inflammation, coagulopathy, and the pathogenesis of multiple organ dysfunction syndrome. Crit Care Med. 2001,29(7 Suppl):S99-106.
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time
C itrate H ep a rin
RCA联合选择性粒细胞吸附器治疗猪脓毒血症
-对平均动脉压和存活时间的影响
MAP (mmHg)
Figure 5A. Sepsis Pig MAP in SCD Citrate vs Heparin
90.0
80.0
70.0
60.0
50.0
Citrate Heparin
350.0 300.0 250.0 200.0 150.0 100.0
50.0 0.0
-50.0 -100.0 -150.0 -200.0
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Time (hour)
枸橼酸抗凝与危重病存活率
研究设计：前瞻性、非盲、对照的单中心研究，比较 RCA和肝素抗凝的安全性和效果。
谢性并发症；
局部枸橼酸抗凝的缺点
枸橼酸滴注速度：体外循环游离钙水平不合适凝血检测体外游 离钙，调控枸橼酸输注速度；
补钙速度：体内游离钙水平不合适高钙血症，低钙血症检测体 内钙水平，调控氯化钙输注速度；
体内枸橼酸清除速度：低血压、组织灌注不足、缺氧、多器官功能 障碍、肝功能异常枸橼酸体内清除障碍枸橼酸蓄积；
JAMA 2002, 288:862-871.
可能的机制
重组激活蛋白C：
调节凝血、纤溶和炎症；
强化血糖控制：
纠正免疫失调，降低全身炎症反应； 保护血管内皮细胞和线粒体超微结构和功能；
小剂量激素：
抗炎；
危重病透析水桶效应模拟图
电 解 质 紊 乱
氧 化 应 激
溶 质 清 除 率
结论：RCA可以降低危重病患者的死亡率，降低出血只能部分 解释上述差异。RCA尤其对外科手术后、脓毒血症、重症 MODs有效，提示可能通过干预炎症起作用。
局部枸橼酸抗凝的优点
如果枸橼酸滴注速度合适，体外循环钙离子浓度科保持在适当范围， 体外循环抗凝作用极佳；
如果补钙速度合适，体内钙离子浓度适当，则无全身抗凝作用； 如果体内枸橼酸清除速度合适，且置换液配方合理，则不会发生代
脓毒血症与免疫失调：
Pathogenesis of sepsis: new concepts and implications for future treatment. BMJ. 2003, 326(7383):262-6.
目前证实有效的危重病治疗措施
早期目标指向治疗；
Early goal directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock.
局部枸橼酸抗凝：老方法，新疗效
丁峰 复旦大学附属华山医院肾脏科
• 入选人群：危重急性肾损伤患者，至少合并一个非肾 脏脏器功能衰竭或脓毒血症；
• 研究方法：分别接受强化或非强化透析，其中血流动 力学稳定患者接受IHD，不稳定患者接受CVVH或 SLED；强化组：每周6次IHD、SLED，或35 ml/kg/hr CVVH；非强化组：每周3次IHD、SLED，或20 ml/kg/hr CVVH；
SLED: Safety of regional citrate anticoagulation for continuous sustained low efficiency dialysis in critically ill patients. Ren Fail. 2005;27(5):541-5.
Neutrophil
F ig ure 3B . Neutrophil C hang e in S C D C itrate vs heparin
8.00E +03
7.00E +03 6.00E +03
5.00E +03
4.00E +03 3.00E +03
2.00E +03 1.00E +03
0.00E +00
在急性肾损伤中中性粒细胞的关键作用
Kidney International 2009, 75: 689–698
RCA与粒细胞脱颗粒
JASN 1996, 7:234-240
• PMMA膜，比较肝素与RCA；
RCA与粒细胞激活-炎症和氧化应激
随机交叉研究，比较枸橼 酸、肝素和LMWH对炎 症和氧化应激指标的影响。
局部枸橼酸抗凝CAVH始于上世纪90年代：
CVVHD: Regional citrate anticoagulation for continuous arteriovenous hemodialysis in critically ill patients. Kidney Int. 1990, 38(5):976-81
Citrate(n=10)
Heparin vs Citrate
Heparin(n=13)
10.00
9.00
8.00
7.00
6.00
5.00
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3.00
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Survival Time
Survival (%)
100.0
90.0 Heparin
80.0 Citrate
70.0
60.0
90.0 70.0 50.0 30.0 10.0
Figure 6 Sepsis Pig MPO in SCD Citrate vs Heparin
Citrate Heparin
Baseline
3
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Time (hour)
Figure 7B Sepsis Pig Neutrophil CD11b MFI in SCD (Arterial-Venous) Citrate vs Heparin
Taming the neutrophil: calcium clearance and influx mechanisms as novel targets for pharmacological control. Clinical and Experimental Immunology 2005, 141:191-200
重组激活蛋白C；
N Engl J Med 2001, 345:1368-1377
Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis.
N Engl J Med. 2001, 344(10):699-709
结论：对合并 AKI的危重病 患者，强化透 析不能降低死 亡率，不能改 善肾功能恢复， 不能降低非肾 脏其他脏器衰 竭机率。
危重病透析水桶效应模拟图
电
解氧
质 紊 乱
化 应 激
溶
质
清
除
率
营
养
容 量
不 良
低剂量透析
电 解 质 紊 乱
氧 化 应 激
溶
质 清
？
除
率
容 量
营 养 不 良
标准剂量透析
免疫失调在危重病发病机制中的关键作用
劳动力成本和检测成本： CRRT每日需要检测约20次iCa!!!
CRRT时枸橼酸的药代动力学和清除动力学
分子量为189D； 分布在细胞外，不进入红细胞； 每一分子枸橼酸代谢成三个分子碳酸氢根； 体内清除符合一级动力学；
CRRT时枸橼酸的 药代动力学和清除动力学数学模型
Ct：时间点t时体内枸橼酸血药浓度； C0：枸橼酸基础浓度； G：单位时间输入体内的枸橼酸量； Kf：透析器对枸橼酸清除率； Kb：枸橼酸体内清除率； V：枸橼酸分布容积；
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Baseline 0
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Time (hour)
Citrate Heparin
Figure 9B Sepsis Pig Survival Time in SCD Heparin vs Citrate
Time
Figure 9A Survival Time in SCD
每一种方案治疗三次(1周)；
Nephrol Dial Transplant 2006, 21: 153–159
RCA与粒细胞激活-炎症和氧化应激
Nephrol Dial Transplant 2006, 21: 153–159
RCA联合选择性粒细胞吸附器治疗猪脓毒血症 -模式图
RCA联合选择性粒细胞吸附器治疗猪脓毒血症 -对白细胞和中性粒细胞的影响
容
免量 疫 失 调
营 养 不 良
、
炎
症
标准剂量透析
具有免疫调节作用的血液净化疗法
高容量血液滤过； 血浆吸附疗法：CPFA； 基于细胞治疗的生物反应器技术； ……
枸橼酸
古老的药物，用于血液制品的抗凝；
用于常规血液透析抗凝始于上世纪60年代：
IHD: Regional anticoagulation during hemodialysis using citrate. Am J Med Sci. 1961, 242:32-43
其他CRRT技术采用RCA的成功报道：
CVVHDF: Continuous venovenous hemodiafiltration with citrate anticoagulation in the treatment of a patient with acute renal failure, hypercalcemia, and thrombocytopenia.
研究终点：需要终止治疗的不良事件；输血；代谢和临 床结果；体外循环寿命；
共有200例患者入选并接受CVVH，其中RCA 97例，103 例接受LMWH。
Crit Care Med 2009; 37:545–552
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Survival Time (hours)
RCA联合选择性粒细胞吸附器治疗猪脓毒血症 -对血浆MPO和中性粒细胞CD11b的影响
MPO Activity MFI (A-V)
210.0 190.0 170.0 150.0 130.0 110.0
强化血糖控制；
Intensive Insulin Therapy in the Medical ICU.
小剂量激素；
N Engl J Med. 2006, 354:449-61
Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock.
Intensive Care Med. 1998, 24(3):262-4. CVVH: Regional citrate anticoagulation in continuous venovenous hemofiltration in critically
ill patients with a high risk of bleeding. Kidney Int. 1999, 55(5):1991-7.
WBC
Figure 3A. WBC Change in SCD Citrate vs heparin
1.80E+04
1.60E+04
1.40E+04
1.20E+04
1.00E+04
8.00E+03
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Citrate Heparin
钙在凝血中的作用
细胞外液钙水平与中性粒细胞激活
与超氧离子产生相关的膜联电子传递链； NADPH氧化酶； 脱颗粒； 磷脂酶A2激活； 细胞因子合成；
Regulation of superoxide production in neutrophils: role of calcium influx. J Leuk Biol 2008, 84:1223-37
急性肾损伤是一种伴全身反应的炎症性疾病：
血浆促炎症反应细胞因子水平预测AKI的死亡率； 对AKI的易感性和促炎症和抗炎介质基因多态性密切相关； 肾活检和死后尸解资料显示AKI患者的炎症反应； 动物和人体研究证实，调节免疫和炎症的治疗措施可以改善预后；
多脏器功能障碍与炎症：
Inflammation, coagulopathy, and the pathogenesis of multiple organ dysfunction syndrome. Crit Care Med. 2001,29(7 Suppl):S99-106.
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C itrate H ep a rin
RCA联合选择性粒细胞吸附器治疗猪脓毒血症
-对平均动脉压和存活时间的影响
MAP (mmHg)
Figure 5A. Sepsis Pig MAP in SCD Citrate vs Heparin
90.0
80.0
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Citrate Heparin
350.0 300.0 250.0 200.0 150.0 100.0
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Time (hour)
枸橼酸抗凝与危重病存活率
研究设计：前瞻性、非盲、对照的单中心研究，比较 RCA和肝素抗凝的安全性和效果。
谢性并发症；
局部枸橼酸抗凝的缺点
枸橼酸滴注速度：体外循环游离钙水平不合适凝血检测体外游 离钙，调控枸橼酸输注速度；
补钙速度：体内游离钙水平不合适高钙血症，低钙血症检测体 内钙水平，调控氯化钙输注速度；
体内枸橼酸清除速度：低血压、组织灌注不足、缺氧、多器官功能 障碍、肝功能异常枸橼酸体内清除障碍枸橼酸蓄积；
JAMA 2002, 288:862-871.
可能的机制
重组激活蛋白C：
调节凝血、纤溶和炎症；
强化血糖控制：
纠正免疫失调，降低全身炎症反应； 保护血管内皮细胞和线粒体超微结构和功能；
小剂量激素：
抗炎；
危重病透析水桶效应模拟图
电 解 质 紊 乱
氧 化 应 激
溶 质 清 除 率
结论：RCA可以降低危重病患者的死亡率，降低出血只能部分 解释上述差异。RCA尤其对外科手术后、脓毒血症、重症 MODs有效，提示可能通过干预炎症起作用。
局部枸橼酸抗凝的优点
如果枸橼酸滴注速度合适，体外循环钙离子浓度科保持在适当范围， 体外循环抗凝作用极佳；
如果补钙速度合适，体内钙离子浓度适当，则无全身抗凝作用； 如果体内枸橼酸清除速度合适，且置换液配方合理，则不会发生代
脓毒血症与免疫失调：
Pathogenesis of sepsis: new concepts and implications for future treatment. BMJ. 2003, 326(7383):262-6.
目前证实有效的危重病治疗措施
早期目标指向治疗；
Early goal directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock.
局部枸橼酸抗凝：老方法，新疗效
丁峰 复旦大学附属华山医院肾脏科
• 入选人群：危重急性肾损伤患者，至少合并一个非肾 脏脏器功能衰竭或脓毒血症；
• 研究方法：分别接受强化或非强化透析，其中血流动 力学稳定患者接受IHD，不稳定患者接受CVVH或 SLED；强化组：每周6次IHD、SLED，或35 ml/kg/hr CVVH；非强化组：每周3次IHD、SLED，或20 ml/kg/hr CVVH；
SLED: Safety of regional citrate anticoagulation for continuous sustained low efficiency dialysis in critically ill patients. Ren Fail. 2005;27(5):541-5.
Neutrophil
F ig ure 3B . Neutrophil C hang e in S C D C itrate vs heparin
8.00E +03
7.00E +03 6.00E +03
5.00E +03
4.00E +03 3.00E +03
2.00E +03 1.00E +03
0.00E +00
在急性肾损伤中中性粒细胞的关键作用
Kidney International 2009, 75: 689–698
RCA与粒细胞脱颗粒
JASN 1996, 7:234-240
• PMMA膜，比较肝素与RCA；
RCA与粒细胞激活-炎症和氧化应激
随机交叉研究，比较枸橼 酸、肝素和LMWH对炎 症和氧化应激指标的影响。
局部枸橼酸抗凝CAVH始于上世纪90年代：
CVVHD: Regional citrate anticoagulation for continuous arteriovenous hemodialysis in critically ill patients. Kidney Int. 1990, 38(5):976-81
Citrate(n=10)
Heparin vs Citrate
Heparin(n=13)
10.00
9.00
8.00
7.00
6.00
5.00
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Survival Time
Survival (%)
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90.0 Heparin
80.0 Citrate
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Figure 6 Sepsis Pig MPO in SCD Citrate vs Heparin
Citrate Heparin
Baseline
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Time (hour)
Figure 7B Sepsis Pig Neutrophil CD11b MFI in SCD (Arterial-Venous) Citrate vs Heparin
Taming the neutrophil: calcium clearance and influx mechanisms as novel targets for pharmacological control. Clinical and Experimental Immunology 2005, 141:191-200
重组激活蛋白C；
N Engl J Med 2001, 345:1368-1377
Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis.
N Engl J Med. 2001, 344(10):699-709
结论：对合并 AKI的危重病 患者，强化透 析不能降低死 亡率，不能改 善肾功能恢复， 不能降低非肾 脏其他脏器衰 竭机率。
危重病透析水桶效应模拟图
电
解氧
质 紊 乱
化 应 激
溶
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容 量
不 良
低剂量透析
电 解 质 紊 乱
氧 化 应 激
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质 清
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容 量
营 养 不 良
标准剂量透析
免疫失调在危重病发病机制中的关键作用
劳动力成本和检测成本： CRRT每日需要检测约20次iCa!!!
CRRT时枸橼酸的药代动力学和清除动力学
分子量为189D； 分布在细胞外，不进入红细胞； 每一分子枸橼酸代谢成三个分子碳酸氢根； 体内清除符合一级动力学；
CRRT时枸橼酸的 药代动力学和清除动力学数学模型
Ct：时间点t时体内枸橼酸血药浓度； C0：枸橼酸基础浓度； G：单位时间输入体内的枸橼酸量； Kf：透析器对枸橼酸清除率； Kb：枸橼酸体内清除率； V：枸橼酸分布容积；
40.0
30.0
20.0
10.0
Baseline 0
1
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10 11
Time (hour)
Citrate Heparin
Figure 9B Sepsis Pig Survival Time in SCD Heparin vs Citrate
Time
Figure 9A Survival Time in SCD
每一种方案治疗三次(1周)；
Nephrol Dial Transplant 2006, 21: 153–159
RCA与粒细胞激活-炎症和氧化应激
Nephrol Dial Transplant 2006, 21: 153–159
RCA联合选择性粒细胞吸附器治疗猪脓毒血症 -模式图
RCA联合选择性粒细胞吸附器治疗猪脓毒血症 -对白细胞和中性粒细胞的影响
容
免量 疫 失 调
营 养 不 良
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炎
症
标准剂量透析
具有免疫调节作用的血液净化疗法
高容量血液滤过； 血浆吸附疗法：CPFA； 基于细胞治疗的生物反应器技术； ……
枸橼酸
古老的药物，用于血液制品的抗凝；
用于常规血液透析抗凝始于上世纪60年代：
IHD: Regional anticoagulation during hemodialysis using citrate. Am J Med Sci. 1961, 242:32-43
其他CRRT技术采用RCA的成功报道：
CVVHDF: Continuous venovenous hemodiafiltration with citrate anticoagulation in the treatment of a patient with acute renal failure, hypercalcemia, and thrombocytopenia.