原发性胆汁性胆管炎解读

原发性胆汁性胆管炎解读

原发性胆汁性胆管炎（Primary biliary cholangitis ，PBC) 是一种自身免疫性疾病。在过去，它叫原发性胆汁性肝硬化。

几十年前我们第一次清晰识别出该病时，几乎所有病人都已经肝硬化。随着医学的进步，该病的自然病程、临床特征已经逐渐明了，故今天的医生可以更早期识别和诊断不再像既往，待「肝硬化」后才能意识到该病的存在。因此，相对命名为「肝硬化」，采用「胆管炎」更能体现该病变的特征。

PBC 的病理特征为在免疫介导下，胆管上皮细胞持续损伤，导致胆管逐渐破坏并最终消失，肝小叶内胆管持续丢失会引起胆汁淤积，最终可导致肝硬化和肝衰竭。

1流行病学

PBC 是一种相对少见疾病，在世界各地的患病率、发病率不同。世界范围内，该病的患病率在 67-4020 例/10 万人。较高质量的发病率研究来自美国明尼苏达州罗彻斯特市。来自该地区的研究发病率研究证实：每年每 10 万人约 2.7 人，而女性是 4.5，男性是 0.7。

中国没有发病率数据，只有局部的患病率数据。中国上海 2003 年数据是每 10 万人 59.87，中国广州 2010 年是每 10 万人 49.2，40 岁以上女性是 155.8。

虽然相对北美、北欧，中国并非高发地区，但患病率并没有过去以为的那么低。要注意是，目前的中国人数据里并没有来自北方高纬度地区的。

国际、国内都提示女性更容易罹患 PBC，国际数据提示超 90% 的 PBC 是女性，大多数在 40 岁-50 岁起病。

虽然国际国内都提示 PBC 的发病率在增加，但很可能是由于医生的诊断意识增加所致。发病率是否真的在增加，尚不清楚。

2发病机制与危险因素

1958 年 Ian Mackay 和他的同事首次描述了 PBC 病人身上存在自身抗体。随后的研究证实该抗体是针对线粒体的自身抗体，即抗线粒体抗体（Antimitochondrial antibodies，AMA) 。1987 年 Eric Gershwin 和他的同事证实，AMA 针对的靶抗原是 PDC-E2。后续进一步研究证实靶抗原包括：

1. 丙酮酸脱氢酶复合体里的亚单位E2（E2 subunit of pyruvate dehydrogenase complex ，PDC-E2)

2. 支链 2-氧酸脱氢酶复合体的亚单位 E2（E2 subunit of branched chain 2-oxo-acid dehydrogenase complex ，BCOADC-E2)

3. 酮戊二酸脱氢酶复合体的亚单位 E2 (E2 subunit of the oxoglutarate dehydrogenase complex ，OGDC-E2)

4. 二氢硫辛酸脱氢酶（E3）结合蛋白（dihydrolipoamide dehydrogenase (E3)-binding protein ，E3BP)

5. 丙酮酸脱氢酶复合体E1α亚基（E1αsubunit of pyruvate dehydrogenase complex ，PDC-E1α)

这些自身抗原中的每一种都参与在线粒体内膜的氧化磷酸化，彼此有很高的同源性。针对这些抗原的抗体可以一定程度预告 PBC 的发生。

JV Metcalf 的研究证实：76%AMA 阳性的沉默者在 11～24 年后（平均 18 年）出现 PBC 症状；83% 出现生化异常。其他研究证实，从「无症状期生化异常」到出现症状的平均年限约 5 年。

虽然 AMA 阳性可以一定程度预告 PBC 发生，但并不能证明 AMA 是致病性的抗体。这是基于如下理由：

1. AMA 阳性跟 PBC 的预后无关。无论抗体滴度多高，PBC 的病情严重程度及进展速度与之无关。而且，AMA 阳性与否，跟治疗反应无关。

2. 虽然不多，但的确有 AMA 阴性的 PBC，而他们跟阳性者无任何差别。

3. 很显然，人体不只是肝脏有线粒体，但为什么 AMA 阳性的 PBC 病人只有显著的肝损伤，而其他有线粒体的细胞、脏器无明显损伤？抗线粒体抗体（AMA）只损伤肝脏的原因呢？

4. 虽然大多数 AMA 阳性会走向 PBC，但的确仍有一定比例阳性者始终无问题，包括生化异常。

目前越来越多的证据指向 PBC 病人有专门针对 PDC-E2 的自身反应性 T 淋巴细胞，该自身反应性 T 淋巴细胞可能针对的标靶就是 PDC-E2 的「抗原-抗体」复合物。

启动整个病程的是基因与环境的共同结果，目前认为有如下因素提示 PBC 高危：

1. PBC 家族史，尤其是同卵双胞胎为 PBC 时；

2. 原子弹爆炸幸存者，仅次于同卵双胞胎为 PBC；

3. 亲属有干燥综合征；

4. 直系亲属有系统性红斑狼疮、其他自身免疫性疾病；

5. 尿路或阴道感染者、带状疱疹病毒感染、吸烟、胆囊切除术后、扁桃体切除术后、银屑病、染发剂（尤其卤代烃类）等。

3临床特征

绝大多数病人 40 岁起病，平均 52 岁，约 40% 的病人≥ 65 岁，50%-60% 的 PBC 病人在诊断之初并无明显症状，随时间推移而逐渐显现。

PBC 病人首先表现为碱性磷酸酶（alkaline phosphatase）或γ-谷氨酰转肽酶（γ-glutamyltranspeptidase）增高，继而出现明显的乏力、皮肤瘙痒等症状，最后再出现肝硬化征象，比如门脉高压等。

1. 疲倦乏力：跟日常活动相关的疲倦乏力感是影响 PBC 病人生活质量的主要因素。它甚至会影响患者的工作表现。这种疲倦乏力感可能跟肌肉线粒体功能障碍相关，也可能跟神经系统病变有关。比如部分病人会合并睡眠剥夺、抑郁症、记忆力下降、注意力难集中等。

2. 瘙痒：瘙痒发生率会随着病程延长而增加。瘙痒的部位是泛发性的，甚

至可以影响掌跖部。瘙痒往往在傍晚、夜间更明显。粗糙、紧身的衣物可诱发症状。天气炎热、潮湿、皮肤过于干燥等等都会加重。瘙痒会影响睡眠，甚至导致抑郁。罕见的情况下，很少数的病人会严重到失去工作和生活的能力。

然而是什么导致了瘙痒？显然跟皮肤病变无关，因为 PBC 的病人并无明显的皮疹。目前倾向于神经通路相关，比如内源性阿片肽。

3. 脂溶性维生素缺乏：有研究显示，PBC 病人维生素 A、D、E、K 缺乏症的发生率分别是 33.5%、13.2%、1.9%、 7.8%。

4. 高脂血症：有 LDL 和极低密度脂蛋白 (very-low-density lipoprotein, VLDL) 轻度升高，以及 HDL 明显升高。很有意思的是，跟同年龄人对比，PBC 病人的心血管疾病发生率并没有更高，这可能跟 HDL 增高有关。 PBC 病人有更高的黄色瘤。虽然这主要是引发美观问题，但 10% 的 PBC 病人出现手掌、足掌等多部位疼痛，颇似类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）。