大环内酯类抗生素ppt课件

交沙霉素
CH 3
H 3C
N
CH 3
HO CH
NH CH
O
HO
O
OH
SCH 3 OH
林可霉素类抗生素的化学结构
链阳 性菌 素A
链阳性菌素B
第七章 MLS类抗生素及细菌耐药性 第一节 MLS类抗生素的结构特性
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MLS类抗生素的作用机制
一般认为：MLS类抗生素为第Ⅰ类型的蛋白 质合成抑制剂，即阻断50S中肽酰转移酶中 心的功能，使P位上的肽酰tRNA不能与A位 上的氨基酰tRNA结合形成肽键。 http://www.moobeye.com/dxzl/
竹桃霉素
O
H3C
HO
O
O
OC3HOC3H
H3C
H3C O
O
CH3
CH3 O HC
H3C
N CH3
HO O
O
O CH3
OH
OH
O
CH3 OH
CH3
泰乐菌素
OH
CH 3 O HC
H3C
ຫໍສະໝຸດ Baidu
N CH 3
H 3CO O
HO
O
O
O
CH 3
OH
H3C
O
O
O
CH 3
O
CH 3 OR
CH 3
R= O
CH 3 CH 3
OR
S piram ycin I S piram ycin II S piram ycin III
R=H
R = COCH3 R = COCH2CH3
O
CH 3 OH
CH 3
O H 3C
H 3C OH
H 3C
H 3C
O
O
CH 3
H 3C
HO
N CH 3
O
O
CH 3
O
O
CH 3 O
OCH 3 OH
CH 3
新生肽释放隧道主要是由RNA组成，但它也含有 L4和L22等蛋白，并且这个隧道最狭小的部分就是 由L22和L4组成的（见图），这两个蛋白从隧道的 背面互相靠近形成了一个门防（这种限制的功能 至今未知，推测可能通过由L22和L4形成的这个限 制来感应释放隧道中蛋白链的信息）。
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新生肽释放隧道的部分示意图
OH
CH3 O
CH3 O
CH3 CH3
OH
H3CO O
CH3 O HC
HO O
H3C N CH3
O
O
CH3
O
O
O
CH3 O
Midecamycin A1
OH
CH3 O
CH3 O
CH3
O O
CH 3
N CH 3 CH 3
CH 3
H 3CO O
C O H3C
H
N CH 3
HO
O
O
O
CH 3
OH
H 3C
O
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1、红霉素抑制50S核糖体大亚基的形成
一般来说，大环内酯类抗生素对于50S大亚基形成 的抑制作用是特异性的，即30S亚基的形成不受抗 生素的影响，而且已组装好了的50S大亚基也不会 被降解。
但是新近文献报道在流感嗜血细胞中酮内酯类抗 生素泰利霉素（telithromycin）及ABT-773能在 相同程度上抑制50S和30S亚基的组装。
一是抑制50S核糖体大亚基的形成; 另一个是抑制核糖体的翻译作用。
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1、红霉素抑制50S核糖体大亚基的形成
50S大亚基是由23S rRNA、5S rRNA和20多种蛋白组 装而成的，组装过程中先后有32S、42S中间产物产 生。 当细菌生长环境中存在红霉素时，正在组装中的尚 未有功能的50S亚单位就可能会和红霉素结合上 （结合位点与红霉素在成熟50S大亚基上的结合位 点相似但不完全相同），于是 50S大亚基的组装就 被停止，而这个无功能的50S大亚基中间产物因不 能进一步形成有功能的核糖体，最终会被核糖核酸 酶（如RNaseE）降解掉。 从细胞水平上看，细胞核糖体数量下降，蛋白合成 能力降低，细菌的生长被抑制住了。
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大环内酯类抗生素与50S核糖体亚单位可逆性地结合，阻断肽链的延伸
MLSB类抗生素对50S核糖体亚基结合位点的拓模式
MLS类抗生素对50S核糖体上肽酰基转移酶 结构域的结合位点
MLS类抗生素
肽酰基转移酶结构域
Ⅰ
Ⅱ
III
链阳性菌素B类 14元大环内酯类
16元大环内酯类
LEU/SPM
VS ERY
VM 链阳性菌素A类
第七章 MLS类抗生素及细菌耐药性 第一节 MLS类抗生素的结构特性
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MLS类抗生素的结构特性
MLS(macrolides-lincosamidsstreptogramins)是一类包括：
十四、十五和十六元大环内酯类抗生素； 林可霉素类抗生素； 链阳性菌素类抗生素。
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MLS类抗生素的结构特性
1、化学结构差异大，但其抗菌机制和细菌 耐药性机制非常相似； 2、抗菌谱较窄，对革兰氏阳性球菌（特别 是葡萄球菌、链球菌和肠球菌）和杆菌以 及革兰阴性球菌有效； 3、这些药物尤其是氯林可霉素对厌氧菌也 有效； 4、革兰氏阴性杆菌通常对这类药物不敏感， 但某些肠杆菌和嗜血杆菌在体外对阿齐霉 素敏感。
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2、红霉素抑制核糖体的翻译
核糖体是蛋白合成场所，它能把翻译中的各种组 分聚集起来完成遗传信息mRNA到多肽链的转变。 核糖体上与多肽合成有关的活性位点有5个：
1）mRNA结合部位； 2）接受AA-tRNA的部位； 3）结合或接受肽基tRNA的部位； 4）肽基转移部位（P位）； 5）形成肽链的部位（肽酰转移酶中心）。
O
H 3C
OH H 3C
OH
H 3C O
CH 3 OH
CH 3
O HO
H 3C
N
2'
O
CH 3 CH 3
CH 3 O
O
OCH 3
CH 3
O
CH 3 OH
CH 3
E ryth ro m ycin A
H3C H3C
OH
H3CO O O
CH3 O HC
HO O
H3C N CH3
O
O
CH3
O
OH Leucomycin A1
红霉素抑制核糖体的翻译作用就是通过影响肽链 转移酶来完成的。
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2、红霉素抑制核糖体的翻译
肽酰转移酶中心定位在23S rRNA结构域V的中心 环部位，这个中心环还向外发散着一些发夹环， 发夹环中间的空挡由多个蛋白填充起来，并由这 些蛋白中和rRNA磷酸骨架所带的电荷在肽链转移 酶中心的下方有一个新生肽释放隧道（见图）；
LIN 林可类
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MLSB类抗生素对50S核糖体亚基结合位点的拓模式
一、红霉素的抗菌作用机制
核糖体是细胞中蛋白合成场所，无论原核或真 核细胞内核糖体的含量都与细胞蛋白合成活性 直接相关。一旦核糖体功能受到破坏，细胞会 由于不能合成蛋白而死亡。 红霉素在细胞中的作用对象就是核糖体，其作 用方式有两种：
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1）红霉素在核糖体上的结合位点
L22和L4形成的门防就是红霉素结合的靶位 点之一。
通过两种放射性标记了的红霉素衍生物 与核糖体结合实验发现L22及L4上有放射性， 并且还发现蛋白质L15能脱离50S 大亚基在 溶液中与红霉素作用，但结合作用较为微 弱。