靶向制剂

通过正常的生理过程运 送至肝、 送至肝、脾、肺等器官
靶向制剂的设计
2 主动靶向 是指表面经修饰后的药物微粒给药系统， 修饰后的药物微粒给药系统 是指表面经修饰后的药物微粒给药系统，不被单核吞 噬系统识别 其上连接有特殊的配体， 其上连接有特殊的配体， 使其能够与靶细胞的受体结合； 使其能够与靶细胞的受体结合；
主动靶向制剂与细胞膜受体的结合
凝集素最大的特点在于它们能识别糖蛋白和糖肽中， 凝集素最大的特点在于它们能识别糖蛋白和糖肽中，特别是细胞膜中复杂的碳 水化合物结构，即细胞膜表面的碳脂化合物决定簇。 水化合物结构，即细胞膜表面的碳脂化合物决定簇。一种凝集素具有对某一种 特异性糖基专一性结合的能力，如刀豆素与α—D—吡喃糖基甘露糖（α—D— 吡喃糖基甘露糖（ 特异性糖基专一性结合的能力，如刀豆素与 吡喃糖基甘露糖 Mannopyranosy）结合；麦芽素与 乙酰糖胺（ ）结合；麦芽素与N—乙酰糖胺（N—acetyl glucosamine） 乙酰糖胺 ） 结合。 结合。
target-oriented drug delivery system
是二十世纪后期医药学领域的一个热门课题； 是二十世纪后期医药学领域的一个热门课题； 是一种安全高效的药物传递途径和技术； 是一种安全高效的药物传递途径和技术； 是促进药物临床应用的关键, 是促进药物临床应用的关键 , 已取得了可喜的 成果。 成果。
TODDSຫໍສະໝຸດ 我国TODDS的研究方向 的研究方向 我国 药物药物-糖蛋白受体结合物 药物药物-抗体结合物 白蛋白微球 明胶微球 乙基纤维素微球 白蛋白纳米粒 聚乳酸纳米粒等
一、TODDS的分类 的分类
1. 从药物到达的部位，可分为三级： 从药物到达的部位，可分为三级： 第一级指到达特定的器官或组织； ⑴ 第一级指到达特定的器官或组织； 第二级指到达器官或组织内的特定的细胞（ ⑵ 第二级指到达器官或组织内的特定的细胞（如肿 瘤细胞而 不是正常细胞，肝细胞而不是Kupffer细 不是正常细胞，肝细胞而不是 细 胞）； 第三级指到达靶细胞内的特定的细胞器。 ⑶ 第三级指到达靶细胞内的特定的细胞器。
TODDS 分类介绍
是采用脂质、类脂质、蛋白质、生物材料等 采用脂质、类脂质、蛋白质、 作为载体材料，将药物包裹或嵌入其中 作为载体材料，将药物包裹或嵌入其中 载体材料 制成各种类型的、 制成各种类型的、 可被不同器官(组织、细胞 阻留或摄取的 可被不同器官 组织、细胞)阻留或摄取的 组织 胶体或混悬微粒制剂。 胶体或混悬微粒制剂。
Introduction
靶向给药系统 (target-oriented drug delivery system,简称 简称TODDS)又称靶向制剂 简称 又称靶向制剂 是借助载体、 配体或抗体将药物通过局部给药 将药物通过局部给药、 是借助 载体、配体或抗体 将药物通过局部给药 、 胃 载体 肠道或全身血液循环而选择性地浓集 于靶组织、 浓集于靶组织 肠道或全身血液循环而选择性地 浓集 于靶组织 、 靶 器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。 器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。
Macromolecular conjugates
Microparticles drug delievey systems
微粒给药系统为分子组装体，药物分子包裹在载体内， 微粒给药系统为分子组装体，药物分子包裹在载体内， 通常在微粒核心。 通常在微粒核心。 和大分子连接物相比， 和大分子连接物相比，微粒给药系统可使药物与周围 环境分离，保护药物避免酶的降解。 环境分离，保护药物避免酶的降解。 由于不需共价连接， 由于不需共价连接，因此一种药物载体可装载不同种 类的药物，并且较大分子连接物有更高的载药量。 类的药物，并且较大分子连接物有更高的载药量。
被动靶向制剂的体内靶向性
除粒径外，微粒表面的性质 除粒径外， 如 荷电性 疏水性 表面张力等 表面张力等 对药物的体内分布也起着重要作用。 对药物的体内分布也起着重要作用。
TODDS 分类介绍
一般而言，表面带负电荷的微粒已被肝脏摄取； 一般而言，表面带负电荷的微粒已被肝脏摄取； 表面带正电荷的微粒已被肺摄取。 表面带正电荷的微粒已被肺摄取。
靶向制剂的设计
3 物理化学靶向
磁 温度 pH
是用某些物理化学方法 将药物传输到特定部位 而达到靶向； 而达到靶向；
靶向制剂的载体
大分子连接物(macromolecular conjugates) 大分子连接物( liposomes Microparticles systems polymeric nanoparticle block copolymer micelle dendrimer（树突体） （树突体）
TODDS
1995年美国靶向制剂的产值已达到数亿美 年美国靶向制剂的产值已达到数亿美 元。 1984年日本成功研制出 年日本成功研制出TODDS药物。 药物。 年日本成功研制出 药物
TODDS
我国于20世纪 年代开始 我国于 世纪80年代开始 世纪 TODDS的研究 的研究
脂质体的制备 稳定性、 的制备、 在脂质体的制备、稳定性、药效等方面有深入研 究，而且在世界上首创了中草药脂质体并投产 上市。 上市。
（一）被动靶向制剂
迄今，研究最多的被动靶向给药制剂是 迄今，研究最多的被动靶向给药制剂是 被动靶向
TODDS 分类介绍
Liposomes
Microemulsions
Microspheres Nanoparticles
表1 临床的部分抗癌药被动靶向给药制剂及其载体 药物 载体 靶部位 肺癌及胰腺癌、乳腺癌、 阿霉素 脂质体 肺癌及胰腺癌、乳腺癌、 直肠癌或多发性骨髓 淀粉微球 淀粉微球 直肠和肝癌 聚甲基丙烯酸酯纳米球 聚甲基丙烯酸酯纳米球 肝细胞瘤 乳腺癌、 平阳霉素 W／O乳剂 ／ 乳剂 乳腺癌、颈部水囊瘤 脂质体 大脑神经蚀质瘤 白蛋白微球 顺 铂 白蛋白微球 肝肉瘤 上颚骨窦癌、 微囊 上颚骨窦癌、鳞状癌肝癌 氟尿嘧啶 EC微囊 淀粉微球 淀粉微球 肝癌 淀粉微球 直肠癌、 丝裂霉素 淀粉微球 直肠癌、肝癌 白蛋白微球 白蛋白微球 肝癌 EC微囊 乳腺癌,宫颈癌 胃癌、 宫颈癌,胃癌 微囊 乳腺癌 宫颈癌 胃癌、肝癌
靶向制剂
Target-oriented Preparations
本章要求
掌握靶向制剂的基本概念 掌握靶向制剂的基本概念 学习靶向制剂的分类 学习靶向制剂的分类 掌握脂质体的基本概念、原理与制备方法、 脂质体的基本概念 掌握脂质体的基本概念、原理与制备方法、质 量标准，了解脂质体制剂的发展方向。 量标准，了解脂质体制剂的发展方向。 掌握微球 微囊、微粒、纳米粒、纳米球、 微球、 掌握微球、微囊、微粒、纳米粒、纳米球、纳 米囊及乳剂、微乳的基本概念 的基本概念、 米囊及乳剂、微乳的基本概念、原理与制备方 质量标准，了解微粒给药系统的发展方向。 法、质量标准，了解微粒给药系统的发展方向。 主动靶向和被动靶向的区别 的区别， 主动靶向和被动靶向的区别，各有何种靶向手 段
树突体
树突体外壳的多分枝部位可作为与药物分子共价连接 的位点，这样，树突体还可作为大分子连接物应用。 的位点，这样，树突体还可作为大分子连接物应用。
分类介绍
被动靶向制剂； ⑴被动靶向制剂； 主动靶向制剂； ⑵主动靶向制剂； 物理化学靶向制剂。 ⑶物理化学靶向制剂。 TODDS
（一）被动靶向制剂
大分子连接物
大分子连接物(macromolecular conjugates)是指 大分子连接物 是指 药物与大分子载体共价连接。 药物与大分子载体共价连接。 常用的大分子载体包括合成聚合物及内源性蛋白如人 血清白蛋白、单抗等。 血清白蛋白、单抗等。 药物与大分子载体的共价连接应能控制药物释放。 药物与大分子载体的共价连接应能控制药物释放。
药物被包裹在载体膜内称为纳米囊， 药物被包裹在载体膜内称为纳米囊， 药物分散在载体基质中称为纳米球。 药物分散在载体基质中称为纳米球。
嵌段共聚物胶团
嵌段共聚物胶团 （block copolymer micelle） ） 是球形、 是球形、纳米化的两亲性 共聚物的超分子装载体， 共聚物的超分子装载体， 粒径10－ 粒径 －100 nm。 。 胶团中心可包裹疏水药物， 胶团中心可包裹疏水药物， 其亲水性外壳可使胶团分散于水中。 其亲水性外壳可使胶团分散于水中。
脂质体
脂质体（liposomes） 脂质体（liposomes） 是将药物包封于 类脂质双分子层内 形成的微型泡囊。 形成的微型泡囊。
聚合物纳米粒
聚合物纳米粒（ 聚合物纳米粒（polymeric nanoparticle） ） 由各种生物相容性聚合物（ 由各种生物相容性聚合物（biocompatible polymers）制成， ）制成， 粒径在10－ 粒径在 －1000 nm。 。
被动靶向制剂的体内靶向性
TODDS 分类介绍
被动靶向制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取决于微粒 被动靶向制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取决于微粒 的粒径大小。 的粒径大小。 通常小于50nm的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓； 的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓； 通常小于 的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓 小于7µm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取； 时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取； 小于 时一般被肝 大于7µm的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方 的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方 大于 式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。 式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。
（二）主动靶向制剂
TODDS 分类介绍
是用修饰的药物载体作为“ 导弹” 是用修饰的药物载体作为 “ 导弹 ” ， 将药物定向 地运送到靶区浓集发挥药效的制剂。 地运送到靶区浓集发挥药效的制剂。 主动靶向制剂包括： 主动靶向制剂包括：
Modified liposomes 修饰的药物载体制剂 前体药物制剂 Modified micropaticles Modified nanoparticles
树突体
树突体（ 树突体（Dendrimer）是一类新兴的微粒给药系统，是 ）是一类新兴的微粒给药系统， 合成的多分枝的单分散性大分子。 合成的多分枝的单分散性大分子。 当其分子量增加到一定程度时可 形成球状， 形成球状，其中心空穴 可包裹药物， 可包裹药物，其外壳的多分枝 可作为主动靶向因子的连接点。 可作为主动靶向因子的连接点。
2. 从靶向传递机理分类，大体可分为三类： 从靶向传递机理分类，大体可分为三类： ⑴被动靶向制剂； 被动靶向制剂； ⑵主动靶向制剂； 主动靶向制剂； ⑶物理化学靶向制剂。 物理化学靶向制剂。
TODDS
靶向制剂的设计
1 被动靶向 即自然靶向， 即自然靶向，药物以微粒给药系统为载体 (microparticles drug delivery systems)
PEG化 PEG化
Cell
Microparticles
主动靶向制剂与靶细胞受体的结合
凝聚素： 凝聚素：能与细胞 表面特殊糖蛋白、 表面特殊糖蛋白、 糖脂的寡糖结构结 合的天然蛋白 麦胎凝集素 WGA） （WGA）:在小麦胚 中分离得到的凝集 素，对N-乙酰氨基 葡萄糖/ (-D-)葡萄糖/唾液 酸专一。 酸专一。每个分子 个亚基组成， 由2个亚基组成， 每个亚基含有4 每个亚基含有4个 结构域和2 结构域和2个糖结 合位点。 合位点。
TODDS诞生于 世纪 年代 ， 早期 诞生于20世纪 年代， 早期TODDS主要 诞生于 世纪70年代 主要 是针对癌症的治疗药物， 是针对癌症的治疗药物，
但随着研究的深入, TODDS已被延伸到 运载” 已被延伸到“ 但随着研究的深入, TODDS已被延伸到“运载”多 种药品，一诞生就受到了各国药学家的重视。 种药品，一诞生就受到了各国药学家的重视。
修饰的药物载体制剂
受体的配体； 受体的配体； 修饰用配体 单克隆抗体； 单克隆抗体；
TODDS 分类介绍
高分子物质（对某些化学物质敏感） 高分子物质（对某些化学物质敏感）