结直肠癌检测专家共识解读2020版

BRAF基因检测 —— BRAF V600E突变在结直肠癌中的具有重要地位
BRAF V600E
➢ BRAF基因作为RAF-MEK-ERK信号转导通路 ➢ 中的重要成员，在肿瘤细胞增殖、分化和凋亡等方面发挥重
要作用，参与着结直肠癌的发生与发展 ➢ BRAF V600E在mCRC患者中的突变率大约在8%-12% ，并ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
多元回归分析(校正年龄，性别和肿瘤部位) NRAS vs WT：HR=1.830，95%CI=1.401-2.391，P<0.001 NRAS vs KRAS：HR=1.372，95%CI=1.059-1.776，P=0.016 NRAS vs BRAF V600：HR=0.808，95%CI=0.574-1.136，P=0.220
《结直肠癌分子生物标志物 检测专家共识》
发表于《中华病理学杂志》 2018年第4期
进一步规范中国结直肠癌患者的分子标志物检测，为临床治疗提供可靠依据
临床意义
检测先行要点
Classification: Public
RAS基因在结直肠癌中的检测意义——抗EGFR治疗疗效预测因子
RAS
(KRAS+NRAS)
微卫星不稳定（MSI） 致癌症发生
MMR MSI
临床意义
检测先行要点
Classification: Public
MMR与MSI的一致性
MMR和MSI一致率>90%
MMR MSI
临床意义
检测先行要点
Classification: Public
错配修复蛋白缺失(MMR-D)／高频微卫星不稳（MSI-H） 结直肠癌一个独特分子亚型
BRAF V600E
2016 ✓ BRAF基因状态的评估应该与RAS检测同时进行，以便用于预后评估和/或潜在临床试验的筛选[I, B] ESMO ✓ BRAF突变是晚期结直肠癌明确的负向预后因子，与肿瘤的转移和迁移有关。
2017 ✓ 应对结直肠癌患者的肿瘤组织进行BRAF V600E突变检测以用于预后分层 ASCO/C
抗EGFR治疗是转移性结直肠癌患者非常重要的治疗方式
其作用位点是EGRF的胞外区域，通过对与EGFR结合的酪氨酸激 酶（TK）的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径，从而抑制癌细 胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡。
RAS野生型复发或转移性结直肠癌患者能够从抗EGFR治疗中获益。
Karapetis CS, et al. N Engl J Med 2008;359:1757-65 Sorich MJ, et al. Ann Oncol. 2015 Jan;26(1):13-21.
临床意义
检测先行要点
Classification: Public
RAS基因在结直肠癌中的检测意义——独立预后因子
各个RAS及BRAF突变对mCRC患者的疾病的复发及总生存期的影响
RAS
(KRAS+NRAS)
J. Taieb, Annals of Oncology 28: 824–830, 2017,ESMO
临床意义
检测先行要点
Classification: Public
BRAF基因检测 —— BRAF V600E突变与晚期结直肠癌的预后 BRAF V600E突变是转移性结直肠癌明确的独立不良预后因素
BRAF V600E
BRAF突变患者的中位OS为13.5 个月(95% CI, 11.2至 18.5个月),
临床意义
检测先行要点
RAS基因在结直肠癌中的检测策略
Classification: Public
RAS
(KRAS+NRAS)
2016 ESMO
✓ 在mCRC中，RAS突变状态是预测含有EGFR治疗的疗效预测因子[I, A] ✓ 所有mCRC患者一经确诊都应该进行RAS检测[I, A]
✓ 在EGFR单治疗前必须进行RAS检测[I, A]
MMR MSI
临床意义
检测先行要点
Classification: Public
MMR/MSI与mCRC免疫治疗——疗效预测因子
MMR MSI
Nivolumab
FDA批准用于氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康治疗后疾病进展的高微卫星不稳定性（MSI-H） 或错配修复缺陷（dMMR）成人或儿童（≥12岁）转移性结直肠癌（mCRC）患者。
AP ✓ 推荐将BRAF V600突变分析作为预测抗EGFR抑制剂疗效的分子生物标志物的证据不充分
NCCN （2018 V3）
✓ 应对所有转移性结直肠癌患者的肿瘤组织进行BRAF V600E突变检测 ✓ BRAF V600E基因突变者，将不太可能对西妥昔单抗或帕尼单抗的治疗产生应答，除非与BRAF抑制剂联合
Yucai Wang, et al. 2018 ASCO. abstract No.3513
临床意义
检测先行要点
Classification: Public
BRAF基因检测 —— 非BRAF V600E 突变类型对预后的影响
中位OS
11.4个月 43.0个月 60.7个月
BRAF V600E
D594
中国专家共识2018
✓ 推荐对临床确诊为复发或转移性结直肠癌患者进行RAS和BRAF基因突变检测。 ✓ RAS基因突变分析应包括KRAS和NRAS中第2号外显子的第12、13位密码子，第3号外显子的
第59、61位密码子，以及第4号外显子的第117和146位密码子。
临床意义
检测先行要点
Classification: Public
且几乎与RAS突变不重叠；BRAF突变率比高加索人群略低 5.4-6.7% vs. 5-12% (2016亚洲ESMO)
➢ 起源: 近端结肠齿状腺
➢ 微卫星不稳定, 超甲基化
➢ RAS WT
➢ 女性, 高度腹膜，淋巴结和脑转移风险
Maria RG, et al. Cancer Discov. 2013 May; 3(5): 487–490. Cutsem EV, et al. Annals of Oncology 27: 1386–1422, 2016. Phipps AI, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2012; 21:1792-1798.
IHC for MMR protein status
MMR-D = MSI-H
Imai and Yamamoto. Carcinogenesis 2008 Umetani, Annals of Surgical Oncology 2000 Rosen et al. Modern Pathology (2006) 19, 1414-1420
检测先行要点
Classification: Public
MMR/MSI在结直肠癌中的检测策略与意义 —— lynch综合征筛查 Lynch综合征的筛查策略(2017 CSCO诊疗指南)
MMR MSI
CSCO结直肠癌诊疗指南2017版
临床意义
检测先行要点
Classification: Public
MMR/MSI在结直肠癌中的检测策略与意义 —— lynch综合征筛查 Lynch综合征的筛查策略(2017 CSCO诊疗指南)
临床意义
检测先行要点
Classification: Public
RAS基因在结直肠癌中的检测意义——独立预后因子
KRAS状态与肝转移切除预后关系
RFS
RAS
(KRAS+NRAS)
OS
RAS基因激活可以预示III期 和IV期肠癌患者的预后更差
RAS 突变与更差的RFS和OS相关
AJCC 8th Edition
关于BRAF V600E突变与Lynch综合症的相关性更新：
在MLH1缺失的情况下，如果患者携带BRAF V600E突变，绝大多数病例可以排除林奇综合征，但是 仍有大约1%此种病例是林奇综合征。对于携带BRAF V600E突变且具有强烈家族史的患者，应该进 行胚系突变筛查以谨慎排除林奇综合征。
临床意义
US三个中心：Mayo Clinic，MDACC，FM数据 - 9,643例mCRC：BRAF非V600E突变在mCRC患者约占2.2%， 是一种预后好的亚型
Jones et al， JCO 2017
临床意义
检测先行要点
Classification: Public
BRAF基因在结直肠癌中的检测策略与意义——独立预后因子
➢ RAS野生型mCRC中位OS为32.1个月(95% CI, 28.9至35.5个月;HR, 1.52 [95% CI, 1.26 to
1.84]; P<0.001)
➢ RAS突变与肺癌和卵巢转移的风险增加有关。
Federico Innocenti, MD, 2019 ASCO Christensen T D, Acta Oncologica, 2018:1-6.
5
K. W. Brudvik, et al. Br J Surg. 2015 Sep;102(10):1175-83
临床意义
检测先行要点
Classification: Public
RAS基因在结直肠癌中的检测意义——独立预后因子
RAS
(KRAS+NRAS)
➢ RAS 突变型mCRC(32% [266/838]) 中位OS为 25.0个月(95% CI, 22.6至28.1个月)
《欧洲肿瘤内科学会mCRC 共识指南》在线发表于 肿瘤学年鉴
针对亚洲mCRC患者对指 南进行了更新和修订以适
应治疗和管理
《日本肿瘤内科学会 (JSMO)第3版CRC治疗的
分子检测指南》
2012
2016
2017
2018
中国《结直肠癌KRAS基因 突变检测专家共识》发布
Molecular Biomarkers for the Evaluation of Colorectal Cancer: Guideline From the ASCP, CAP, AMP, and ASCO
BRAF V600E
关于适用抗EGFR患者的更新： KRAS/NRAS野生型
KRAS/NRAS/BRAF野生型
关于BRAF V600E阳性的mCRC的用药指导方案更新： 达拉非尼（Dabrafenib）+曲美替尼（Trametinib）+西妥昔单抗/帕尼单抗
康奈非尼（Encorafenib）+比美替尼（Binimetinib）+西妥昔单抗/帕尼单抗
MMR MSI
CSCO结直肠癌诊疗指南2017版
临床意义
检测先行要点
微卫星不稳定（MSI）的形成机制
DNA错配修复(MMR)系统
Classification: Public
任意MMR蛋白缺失 DNA 错误修复受损
• MMR蛋白缺失 MLH1 MSH6 MSH3 PMS1 MSH2 PMS2 MLH3
结直肠癌分子标志物检测 专家共识解读
Classification: Public
内容简介
1 结直肠癌分子标志物的临床意义
RAS
(KRAS+NRAS)
BRAF V600E
MMR MSI
2 精准检测要点 推荐级别，样本选择，检测技术，结果评估
结直肠癌分子检测指南的发展
Classification: Public
Pembrolizumab
FDA批准用于治疗带有高微卫星不稳定性或错配修复缺陷的成人及儿童实体瘤患者，包括 经治疗疾病进展和无有效替代疗法选择的患者。 FDA突破性疗法认定 FDA批准用于治疗带有高微卫星不稳定性或错配修复缺陷的，使用氟嘧啶、奥沙利铂和伊 立替康后进展的结直肠癌患者。
2017 ASCO/CAP
✓ 考虑接受抗EGFR治疗的结直肠癌患者必须接受RAS突变检测 ✓ 突变分析应包括KRAS和NRAS 2号外显子的12,13密码子3号外显子的 59,61密码子、4号外显子的
117,146密码子
NCCN（2019 V3） ✓ 应对所有转移性结直肠癌患者的肿瘤组织进行RAS（KRAS及NRAS）突变检测
BRAF野生型患者中位OS为30.6个 (95% CI, 29.0至33.5 个月，危险比[HR], 2.01 [95% CI, 1.49 to 2.71]; P<0.001
Federico Innocenti, MD, 2019 American Society of Clinical Oncology
使用。 ✓ 尽管BRAF V600E突变疗效预测作用还未肯定，但其是明确的不良预后指标
中国专家共识2018
✓ BRAF V600E突变状态的评估应在RAS检测时同步进行，以对预后进行分层，指导临床治疗。
临床意义
检测先行要点
Classification: Public
BRAF基因在结直肠癌中的检测策略与意义——2019 NCCN结肠癌更新内容