10--胃癌腹膜转移机理与诊断

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癌底部浆膜光滑发亮呈腱膜样外观,边界不清楚,浆膜改变范围大于胃腔 内癌底大小
浆膜面呈暗灰色、暗红色或暗红与灰白、淡黄相间,浆膜面上偶可见数个
多彩弥漫型 粟粒大小微粒或泡状物,有时可有弯曲、纤细的血管网爬行,浆膜改变范
围广泛,呈弥漫状,境界甚难确定
苔状型
呈不规则片状、白色稍突起的矮绒状,宛如苔藓,或呈点状弥散的小白粒
2 腹膜转移的风险因素 3 腹膜转移的诊断 4 腹膜转移的分期 1 腹膜转移的机理
腹膜转移风险的预测因子1
• 术前和术后临床病理学特征与腹膜转移的关系
术前
术后
• 肿瘤大小 • 肿瘤类型(浅表/隆起型对溃疡/弥
散型) • 组织学(分化良好/中度/差及粘液
型) • CA19-9 • 白蛋白 • 淋巴细胞计数 • 中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)
• T分期(T1/T2/T3/T4) • N分期(N-/N+) • TNM分期 (I/ II/ III/ IV) • 淋巴管浸润 • 静脉浸润
秩和检验统计术前和术后因素与腹膜转移的相关性,上述是有统计学意义的相关因素
1. Ohi M, et al. Anticancer Res. 2015;35(6):3511-8.
诊断性腹腔镜检查:优缺点
优点: • 对腹腔内的转移情况进行评估,了解腹膜转移
的分布和大小,进而指导制定临床治疗策略 • 获得确凿的组织学及细胞学依据,可用于评估
辅助治疗疗效及监测疾病进展
缺点:有创,仅能进行二维评估
1 NCCN Guidelines Version 3.2015.
3. Ann Oncol. 2010;21 (Suppl 5):v50-4.
检测方法
• 放射免疫分析法(RIA)、单抗免疫细胞化学(ICC)染色法、酶联免疫吸 附法(ELISA)及检测mRNA水平的RT—PCR方法和实时荧光定量RT— PCR方法
优缺点
• 优点:敏感性较传统腹腔冲洗液细胞学检查高,且可预测胃癌腹膜转移 • 缺点:缺乏公认的分子标志物,腹腔液标本采集和检测标准高,操作复
腹膜转移风险的预测因子1
• 术前肿瘤生物学特征 包括:原发灶的大小、 形态和位置
• 血清标志物包括:癌 胚抗原(CEA)、糖类 抗原CA199、 C-反应 蛋白(CRP)、中性粒 细胞/淋巴细胞比值 ( NLR )
将术前肿瘤生物学特征和血清标志物联合检查,鉴别腹膜转移发生的曲线下面 积(AUC)值的可能性接近90%,具有极高的敏感性和特异性。
杂,费用高,易有假阳性
中国肿瘤临床. 2008;35(15):895-899
CA125+CEA+CA 19-9联合检测 可作为胃癌腹膜转移的筛查方法
CA125
• 预测腹膜转移:灵敏度为55%,特异度为100%,准确率为76%1 • CA125浓度一旦>35 μg/L,发生腹膜转移的概率大大增加1
CA125+CEA+CA 19-9
影像学ห้องสมุดไป่ตู้检查
敏感性(95%CI)
US EUS CT PET
0.09(0.03-0.21) 0.34(0.10-0.69) 0.33(0.16-0.56) 0.28(0.17-0.44)
特异性(95%CI) 诊断比值比(95%CI)
0.99(0.96-1.00) 10.63(1.54-73.36) 0.96(0.87-0.99) 13.07(6.42-26.62) 0.99(0.98-1.00) 66.18(27.28-160.53) 0.97(0.83-1.00) 12.49(2.22-70.10)
3. Nashimoto A, et al. Gastric Cancer. 2013; 16(1): 1-27.
腹膜转移的机理:种子-土壤学说
种子:肿瘤细胞
土壤:腹膜
腹膜转移的转移发生取决于:肿瘤细胞(种子)和腹膜(土壤)的微环境
1. Fidler IJ. Nat Rev Cancer. 2003 Jun;3(6);453-8.
作为Ⅳ期胃癌的独立诊断指标
传统的腹腔冲洗液细胞学检查 • 一直作为诊断腹腔内脱落癌细胞的金标准
• 可发现肉眼无法识别的微转移,但敏感性低
1. 张贤坤等. 中国肿瘤临床. 2008; 35 (15): 895-899. 2. 日本胃癌学会:胃癌处理规约(第14版).
腹水细胞分子生物学分析1
检测指标
• CEA、CA-125、CK20、CKl9、E-钙粘素、ß1-整联蛋白、基质金属蛋白 酶(MMPs)、Ⅳ型胶原及层粘连蛋白、VEGF,及预测因子磷酸丝氨酸磷酯 酶(L3-PP)、多巴脱羧酶(DCC)、FABPl、MUC2、TFF等
3 腹膜转移的诊断 4 腹膜转移的分期 1 腹膜转移的机理 2 腹膜转移的风险因素
胃癌腹膜转移的诊断
• 影像学检查 • 诊断性腹腔镜检查 • 腹腔脱落癌细胞检查 • 腹水细胞分子生物学分析 • 血清标记物检测
影像学检查: Meta分析显示CT的诊断价值最高1
• 一项meta分析比较四种影像学检查的敏感性和特异性
• 胃肠道动态造影检查:判断肠梗阻及肠系膜受累挛缩情况, 完善腹膜转移癌指数(PCI)评分
• 优点:无创,相对廉价 • 缺点:准确率不高;一项荟萃分析显示影像检查的特异度和敏感度不稳定5
1. Br J Radiol. 2013; 86(1029): 20130290. 4. World J Gastroenterol. 2011; 17(35): 3986-3993.
1. Ohi M, et al. Anticancer Res. 2015;35(6):3511-8.
浆膜分型1
浆膜分型 外观形态
正常型 反应型 结节型
腱状型
胃癌底部相应处浆膜的色泽、形态与非癌底部浆膜完全一样;轻轻触捏浆 膜亦无凹陷出现
胃癌浆膜呈灰白色,或浅暗红色,表面光滑或轻微粗糙,边界不清
胃癌浆膜面有数个明显突起,呈结节状,多如黄豆大小
1.26-6.46 0.012
淋巴细胞计数 (≤1,110/>1,110×103/ml)
3.70
1.42-9.62 0.0074
多变量回归模型进一步验证术前因素与腹膜转移的相关性
• 界定高危人群,有助于腹膜转移的尽早诊断
1. Ohi M, et al. Anticancer Res. 2015;35(6):3511-8.
胃癌腹膜转移 机理与诊断
1 腹膜转移的机理 2 腹膜转移的风险因素 3 腹膜转移的诊断 4 腹膜转移的分期
胃癌腹膜转移的定义与概述
早期诊断难 • 腹膜转移以微转移为主, 从腹腔内癌细胞存在到形成肉眼腹膜转移
结节需要6-8个月,现行的诊断方式早期检出率低1。
发生率高 • 接近20% 的胃癌患者在术前或术中即被诊断有腹膜转移。 • 超过50% 的患者在实施了根治性切除手术后发生腹膜转移2。
乳斑具有亚中孔样结构, 此处缺乏连续的间皮细胞层(腹膜孔结构),其特异的生理功能 及其局部脉管系统是游离肿瘤细胞定植的主要原因。
Mochizuki Y, et al. Clin Exp Metastasis. 2004; 21(1): 39-47.
腹膜微环境改变形成“土壤”
转化生长因子-β (TGF-β)
生存期短 • 腹腔冲洗液细胞学检查阳性的患者5年生存率仅为12.3% • 腹膜转移胃癌患者5年生存率仅为8.3%3。
所谓的胃癌腹膜转移,是指胃癌原发灶癌细胞经血行或淋巴腹膜转移或 腹膜直接种植生长所致的癌症转移形式。
1. Montori G, et al. Int J Surg Oncol. 2014; 2014:912418. 2. Yonemura Y, et al. Eur J Surg Oncol. 2006; 32(6): 602-606.
2.Gastric Cancer. 2011; 14: 101-112. 4. World J Gastroenterol. 2014; 20 (38): 13783-790.
腹水细胞分子生物学分析
腹腔内脱落癌细胞 • 是形成腹膜转移的先决条件和胃癌的独立预后不良因素 • 最新版日本《胃癌处理规约》(第14版)已明确把腹腔内脱落癌细胞
诱导细胞外基质蛋 白质(ECM)合成, 参与其生成与成熟
ECM可为ß1-整联 蛋白和CD44H提供
配合基
促使癌细胞浸润并 黏附于腹膜
1. Ahmed N, et al. Clin Exp Met. 2005;22:391–402. 2. Border WA, et al. N Engl J Med. 1994;331:1286–1292.
乳斑区是癌细胞定植的主要场所
小鼠腹腔接种绿色荧光蛋白标记的 胃癌肿瘤细胞2-3周后显示:肿瘤 仅定植于腹膜大网膜的乳斑区。
免疫组织化学进一步证实:常规腹 膜无肿瘤细胞定植。
非特异性脂酶染色的乳斑形态
腹膜乳斑是腹膜上由免疫细胞围绕血管网组成的特殊免疫结构, 属于一种次级淋巴器官。 它由巨噬细胞聚集围绕着血管网构成的,在腹腔内主要集中在大网膜上。
3. Margetts PJ, et al. Perit Dial Int. 2005;25:S15–S17 4. Hironobu L. Curr Opin Rheumatol. 2002;14:681–68
5. Miyazono K, et al. Cancer Sci. 2003;94:230–234.
• 适用于考虑放化疗或手术的T1b以上患者,不适用于 拟行姑息切除者
• 应合并腹腔冲洗检测
• 推荐对T3以上及怀疑淋巴结转移病人常规行诊断性腹 腔镜检查,配合腹腔冲洗
• 腹腔镜±腹腔细胞冲洗检测用于所有考 虑为潜在可根治手术的患者
1 NCCN Guidelines Version 3.2015. 2.Gastric Cancer. 2011; 14: 101-112. 3. Ann Oncol. 2010;21 (Suppl 5):v50-4.
腹膜转移风险的预测因子1
• 腹膜转移术前风险因素的多元分析
变量
OR
95% CI P
肿瘤类型
16.93
(溃疡型、弥散/浅表型、隆起型)
3.79-75.61 0.0002
组织学 (中度分化、粘液型、与低度/ 良好分化)
7.66
1.0-59.67 0.05
CA19-9 (>37/≤37 U/ml)
2.85
按肉眼浆膜分型,接受潜在根治性手术患者的生存曲线:a. 所有胃癌患者 (P<0.001);b. 腹腔脱落癌细胞检查阳性的胃癌患者(P=0.493);c. 腹腔 脱落癌细胞检查阴性的胃癌患者(P<0.001)
1. Sun Z, et al. Ann Surg Oncol 2011; 18:1068–1080
1. Sun Z, et al. Ann Surg Oncol 2011; 18:1068–1080
浆膜分型的预后价值1
a 生存率
反应型 结节型 腱状型 多彩弥漫型
b 生存率
反应型 结节型 腱状型 多彩弥漫型
c 生存率
反应型 结节型 腱状型 多彩弥漫型
手术后时间(月)
手术后时间(月)
手术后时间(月)
• 血清CA125+癌胚抗原(CEA)+CA19-9联合检测可作为胃癌 腹膜转移的首选筛查方法2
• 联合检测可将腹膜转移的灵敏度提高到69.1% • 不能作为确诊依据,仅可辅助诊断
中国实用外科杂志 2015; 35(10) 1068-1071 He CZ. BMC Gastroenterol. 2013; 1387.
腹膜自身特异性结构易于“播种”
A 活性炭染色的淋巴孔
B 电子显微镜下的淋巴孔
淋巴孔是指毛细淋巴管在浆膜的开口处,连接腹膜下淋巴管和乳斑区
淋巴孔在远端播种中至关重要,而淋巴孔仅特异性的分布于横膈膜、肠系膜、
网膜和盆腔腹膜的浆膜表面,在肝、脾、胃和小肠的浆膜表面均不分布1-2。
1. Al-Shammaa HA, et al. World J Gastroenterol. 2008; 14(8): 1159–1166. 2. Yonemura Y, et al. Eur J Surg Oncol. 2006; 32(6): 602-6.
2. 中国实用外科杂志. 2000; 20(1):57.
5. BMC Gastroenterol. 2011; 11:19.
3. 中外健康文摘.2009;6(22)237-240.
腹腔镜探查±腹腔细胞冲洗检测 是各大指南认可的胃癌腹膜转移诊断工具
• 推荐术前影像学提示T3和/N+、准备直接手术者进 行腹腔镜检查
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