轴不安定手性配体的开发及其在不对称催化反应中的应用

轴不安定手性配体的开发及其在不对称催化反应中

的应用

戴轶俊，杨国强，张勇健，王飞军，张万斌*

上海交通大学化学化工学院有机化学系，上海（200240)

E-mail：wanbin@

摘要：轴不安定配体应用于不对称催化有其独到的特点，不同于传统的轴安定手性配体。本文综述了轴不安定的噁唑啉、双膦、单膦、双羟基及N-O等配体的开发及其在不对称催化中的应用。

关键词：轴手性；轴不安定配体；不对称催化

1. 引言

60年代后期出现的手性过渡金属配合物催化的不对称合成，明显优于化学计量不对称合成：它仅用少量手性催化剂，可将大量前手性底物对映选择性地转化为手性产物。不对称催化具有催化效率高，选择性高，催化剂用量少，对环境污染小，成本低等优点，因而对其的研究引起了众多有机化学家的兴趣[1]。经过近40年的研究，不对称催化已发展成合成手性物质最经济有效的一种方法。不对称催化领域最关键的技术是高效手性催化剂的开发[2a-e]，因为手性催化剂是催化反应产生不对称诱导和控制作用的源泉[2f]。近几十年来手性配体的开发是不对称催化领域最为关注的焦点，并已合成出上千种手性配体，其中BINAP 和(DHQD)2PHAL等已实现工业化应用，对映选择性已达到或接近100%，在氢化、环氧化、环丙烷化、烯烃异构化、氢氰化、氢硅烷化、双烯加成、烯丙基烷基化等几十种反应中取得成功[3]，同时在均相催化剂负载化、水溶性配体固载化等研究中也取得了突出成果。

类似于BINAP，绕轴旋转受阻的联苯分子称为轴安定（Atropos）的分子，即具有固定的轴手性；而能绕轴自由旋转的分子，则称为轴不安定（Tropos）的分子，分子的轴手性可以在a R和a S之间转换。

早在20世纪20年代人们就获得了拆分后的轴对映异构体2,2’-二硝基-6,6’-联苯二酸（Scheme1）。从图中可看出，若R’与R之间的立体空间位阻够大，联苯的绕轴旋转就将受到阻碍（如图中的R=NO2，R’=CO2H），从而在室温下就以一对轴对映异构体的形式稳定存在，为Atropos分子；反之，若不能产生足够大的空间位阻（如图中的R=H，R’=CO2H），则绕轴旋转只受到很小的阻碍，这一对对映异构体可通过旋转互相转换，不能分离得到，为Tropos分子。

不可翻转

Atropos

可翻转

Scheme 1

将具有单一轴手性构型的光学纯Atropos配体与金属配位，可直接得到具有相应的安定轴手性的配合物，以应用于不对称催化。自从轴安定手性配体BINAP在制备香料、医药及其中间体如(-)-薄荷醇、萘普生、维生素E、吗啡和青霉素中间体上获得成功应用以来，近20年中报道了大量的轴安定手性配体（Atropos配体），并应用于各种不对称催化反应中。

制备光学纯Atropos配体，现有的主要方法是对外消旋配体进行拆分，该法常用于获得光学纯的膦配体。而在拆分过程中，溶剂和手性拆分试剂的选择至关重要，往往要花费大量时间精力进行各种尝试，却未必总能找到令人满意的方案。因此手性拆分试剂昂贵以及合适拆分方法难以建立就成了拆分法获取光学纯配体的主要缺陷。

除了传统的具有安定手性的催化剂之外，近年来还开发了一系列具有不安定手性的配体，并由此构建了一套具有全新概念的手性催化剂的设计方法。将Tropos配体应用于手性催化剂的制备，关键在于配体是以一对可相互转换的轴手性对映异构体形式存在，而所需的金属配合物往往只有轴手性对映体中的一方具有令人满意的催化活性和立体选择性，从配体到配合物需要一个选择性诱导的过程。目前，这一诱导过程可通过在Tropos配体上引入手性基团，或外加手性配体协同作用来实现。

以联苯类配体为例：两个苯环共四个邻位，至少三个邻位上有取代基，联苯才可能有安定的轴手性[6]。若每个苯环各自仅一个邻位上有取代基，那么该联苯的轴手性将是不安定的，其溶液将是外消旋性的，存在如下平衡（Scheme 2）：

(aS)(aR)

1:1

Scheme 2

若有单一构型的手性诱导源作用于配体（向联苯骨架上引入手性基团，或外加手性配体），那么配体与金属配位形成配合物后，由于联苯的轴手性与诱导源的手性并存于配合物中，故配合物的轴手性异构体为一对非对映异构体，在能量上存在一定差异，往往其中一方占有较大比例，甚至得到单一构型的络合物。如果优势比例的一方具有较高的催化活性和立体选择性，那么可将配合物对映体分离后应用于不对称催化，也可不经分离直接使用（Scheme 3, Scheme 4）。这类Tropos配体经过手性诱导制得配合物的方法，制备简单、异构体不必分离，与金属配位后可得到以一种构型为主、甚至是单一构型的轴手性金属配位化合物，无需经过拆分等分离手段就能直接应用于不对称催化反应。

L L

L

L

R*

L

L

L

L

M

M

(R*,a R,R*)-L-M

(R*,a S,R*)-L-M

favored

disfavored

假设(R*,a R,R*)-L-M为优势构型

Scheme 3 引入手性基团R*进行诱导

*(aR)-L-M-L'* favored (aS)-L-M-L'* disfavored

假设(a R)-L-M-L’*为优势构型

Scheme 4 外加手性配体L*进行诱导

该类配体合成简单，且通过选择添加合适的光学纯配体L’*，实现催化效果最优化；所得金属配合物既可直接用于不对称催化，也可将非对映异构体分离后再使用（若分离后足够稳定），具有潜在的应用价值。

2 Tropos噁唑啉配体

2.1 Tropos双噁唑啉配体

1997年，我们首先报道了这种概念的轴不安定配体[6]。双噁唑啉配体1由于只有两个邻位取代基，其非对映异构体(S,a S,S)-1和(S,a R,S)-1通过绕轴旋转在溶液中达到平衡；由于两种构型在联苯的两个噁唑啉环取代基间的排斥作用上有差异，(S,a S,S)-1为主要构象。与Cu(I)配位时，1的两个配位点间的距离缩短，导致络合物的非对映异构体(S,a S,S)-2