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• 细胞色素P450试验: 是否是重要CYP亚型的底物、诱导剂或 抑制剂;
• 肝微粒体和肝细胞温孵试验:评价代谢类型和速率。
4). 整体动物的药动力学试验
对于有可能成为候选药物的分子进行初步药代动力学试 验，用大鼠或犬评价口服生物利用度、化合物在血浆中浓度 和时间的关系、消除半衰期和清除率等。
免错误的导向。
17
3.先导物的优化
优化目的 • 将有活性的化合物转化成药物、将非药演化成候选药物
的过程 • 通过药物化学方法将临床对药物的要求体现在结构优化
和改造中，使药物的安全性、百度文库效学、药动学、代谢稳 定性和药学(物理化学)等性质同步地构建于一个分子之中 • 优化是在多维空间中通往候选药物的分子操作。
18
优化的内容
1). 提高化合物对靶标分子的选择性或特异性
• 研发双(或多)靶标化合物，不仅对双靶标有选择性，而且作用强 度应相近或匹配。
• 是否对同源靶蛋白或蛋白亚型有作用，由于同源蛋白之间的结构 与功能有相似性，往往因选择性不强，导致产生不良反应
2). 用细胞或功能性试验评价活性强度
19
3). 提高化合物的代谢稳定性
至少目前成药性是针对小分子化药来说的。t 在研发早期通过体外药理筛选出一系列有活性的化 合物后，尽早评价其成药性可以提高成功率、降低
成本。成药性评价包括： 1）分子的结构特征：氢键结合、PSA(polar surface area,极性表面积 小于140)、亲脂性、 shape、分子量、pKa；站友提到的Lipinski五原则
这是一条研究开发链, 确定候选药物是个重要环节
2
发现 苗头物
确认 先导物
优化 先导物
确定 候选物
1980年代以来的主要模式
原料药试验 制剂学试验 药效学试验 药动力学试验 安全性试验
研究阶段
I期临床
II期临床
III期临床
上市
开发阶段
新药研究与开发过程
3
新药研发各个环节的价值贡献度
先导物的发现与 优化约占价值链 10%,时程约3-5 年, 但决定了后面 90%的命运
7
• 苗头向先导物的过渡，是趋于类药、成药的过程。 最常见的方法
• 电子等排置换原子、基团或片段
NH2 HO
N H
5-HT, hit
NH2 O H2N
N H
lead
O
H2N
N H
夫罗曲普坦
NHCH3
8
2. 先导物的标准
• 先导物无统一的标准，不同的药物类别标准不同，普 遍认可的标准--类药特征(drug-like)，反映在药效学、 药代和理化性质上应达到一定的要求。 1).药效学--活性
Hajduk PJ．et al. Nat Rev Drug Discov，2007，6：211—219．
Siegal G．et al. Drug Discov Today，2007，12：1032—1039
6
o 苗头化合物未必都能进入研究阶段，因为固 有的缺陷不能发展成先导物
n 活性表现为非特异作用 n 药代动力学不合理 n 物化性质差 n 毒副作用大 n 作用机制不明确
药物的分子设计策略(3)：先导化合 物的质量与优化
1
一、概述
• 新药创制过程: 将非药的活性化合物向成药转化，满足安全、有
效、稳定和质量可控的要求。
• 生物学: 活性评价模型和评价方法 • 化学: 发现苗头化合物(hit)和(或)先导化合物(lead)，优化结
构，确定一批有成药前景的物质，即候选药物(drug candidate) • 按照药政法规对候选药物进行系统的临床前研究，经审批后 进入临床I期、II期和III期研究，最终经批准上市应用
4
• 优化先导物并确定候选药物对于新药创制的成败 至关重要; • 候选药物的质量取决于先导物的优劣和优化准则， 发现和确定高质量先导物是重要的起点。
5
1.从苗头化合物到先导物
• 苗头化合物(hit): 对特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物。
• 苗头化合物的发现途径: • 理性设计(基于受体或配体结构和机制的分子设计) • 随机筛选(天然产物和高通量筛选化合物库) • 基于片段的筛选(仪器分析和分子模拟相结合的技术)
1). 先导物应有较大的化学空间进行优化
• 先导物仅以活性强度作为指标，忽视其他因素不利于新药研发 • 相对分子质量大的先导物
• 与靶标的结合力强，活性一般高于低分子量的化合物 • 结构中往往有“冗余”的原子或基团，不利吸收、过
膜和代谢等 • 过多的原子减小了化学修饰空间，难以添加更有益的
基团。 • 单凭活性强度不能作为确定先导物的唯一标准，以避
10
3). 物理化学性质
• 相对分子质量＜500; • 水溶解性＞10μg·mL-1； • 脂水分配系数clog P或分布系数log D 0～3.0。
11
4). 化学结构
• 一般含脂肪或芳香环数1～5个 • 可旋转的柔性键2~15个 • 氢键给体不超过2个 • 氢键接受体不多于8个
偏离这些结构因素,不能保障良好的药效、药代和物化 性质。
• 活性强度一般在1.0μmol·L-1 (酶)～0.1μmol·L-1(受体)范围 • 存在剂量(浓度)和活性的相关性
9
2). 药代动力学性质--达到ADMET的基本要求 • 口服生物利用度(F)＞ 10％ • 消除半衰期(t1/2) ＞ 30 min • 与CYP450结合：低 • 在治疗窗口下，无毒性 • 对人肝微粒体的清除率＜ 23μL·min-1·mg-1 • 分布容积Vd ＞ 0.5L·kg-1 • 与血浆蛋白的结合率＜ 99.5％ • 5-10倍的治疗剂量下，无三致作用
先导化合物的结构及其类型还应有新颖性，能够获得 专利以保障研发药物的知识产权。
12
由苗头物发展成先导物的性质变化
参数 苗头物均值 先导物均值 增量
分子量 174.1 382.8 207.7
氢键给体 1.7
1.7
0
氢键接受体 2.9
5.6
2.7
非氢原子数 12.8
28.5
15.7
增量大
13
成药性研究则是初步判断化合物是否具有开发为药 物潜能的过程的研究。
就是其中的一部分 2）理化性质：溶解度、通透性、化学稳定性
3）ADME 4）PK特征：清除率、半衰期、生物利用度 5）毒性：LD50、DDI、hERG、遗传毒性，等
14
AstraZeneca公司选择苗头并演化成先导的标准
15
AstraZeneca公司选择苗头并演化成先导的标准
16
先导物的质量判断与保障
• 肝微粒体和肝细胞温孵试验:评价代谢类型和速率。
4). 整体动物的药动力学试验
对于有可能成为候选药物的分子进行初步药代动力学试 验，用大鼠或犬评价口服生物利用度、化合物在血浆中浓度 和时间的关系、消除半衰期和清除率等。
免错误的导向。
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3.先导物的优化
优化目的 • 将有活性的化合物转化成药物、将非药演化成候选药物
的过程 • 通过药物化学方法将临床对药物的要求体现在结构优化
和改造中，使药物的安全性、百度文库效学、药动学、代谢稳 定性和药学(物理化学)等性质同步地构建于一个分子之中 • 优化是在多维空间中通往候选药物的分子操作。
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优化的内容
1). 提高化合物对靶标分子的选择性或特异性
• 研发双(或多)靶标化合物，不仅对双靶标有选择性，而且作用强 度应相近或匹配。
• 是否对同源靶蛋白或蛋白亚型有作用，由于同源蛋白之间的结构 与功能有相似性，往往因选择性不强，导致产生不良反应
2). 用细胞或功能性试验评价活性强度
19
3). 提高化合物的代谢稳定性
至少目前成药性是针对小分子化药来说的。t 在研发早期通过体外药理筛选出一系列有活性的化 合物后，尽早评价其成药性可以提高成功率、降低
成本。成药性评价包括： 1）分子的结构特征：氢键结合、PSA(polar surface area,极性表面积 小于140)、亲脂性、 shape、分子量、pKa；站友提到的Lipinski五原则
这是一条研究开发链, 确定候选药物是个重要环节
2
发现 苗头物
确认 先导物
优化 先导物
确定 候选物
1980年代以来的主要模式
原料药试验 制剂学试验 药效学试验 药动力学试验 安全性试验
研究阶段
I期临床
II期临床
III期临床
上市
开发阶段
新药研究与开发过程
3
新药研发各个环节的价值贡献度
先导物的发现与 优化约占价值链 10%,时程约3-5 年, 但决定了后面 90%的命运
7
• 苗头向先导物的过渡，是趋于类药、成药的过程。 最常见的方法
• 电子等排置换原子、基团或片段
NH2 HO
N H
5-HT, hit
NH2 O H2N
N H
lead
O
H2N
N H
夫罗曲普坦
NHCH3
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2. 先导物的标准
• 先导物无统一的标准，不同的药物类别标准不同，普 遍认可的标准--类药特征(drug-like)，反映在药效学、 药代和理化性质上应达到一定的要求。 1).药效学--活性
Hajduk PJ．et al. Nat Rev Drug Discov，2007，6：211—219．
Siegal G．et al. Drug Discov Today，2007，12：1032—1039
6
o 苗头化合物未必都能进入研究阶段，因为固 有的缺陷不能发展成先导物
n 活性表现为非特异作用 n 药代动力学不合理 n 物化性质差 n 毒副作用大 n 作用机制不明确
药物的分子设计策略(3)：先导化合 物的质量与优化
1
一、概述
• 新药创制过程: 将非药的活性化合物向成药转化，满足安全、有
效、稳定和质量可控的要求。
• 生物学: 活性评价模型和评价方法 • 化学: 发现苗头化合物(hit)和(或)先导化合物(lead)，优化结
构，确定一批有成药前景的物质，即候选药物(drug candidate) • 按照药政法规对候选药物进行系统的临床前研究，经审批后 进入临床I期、II期和III期研究，最终经批准上市应用
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• 优化先导物并确定候选药物对于新药创制的成败 至关重要; • 候选药物的质量取决于先导物的优劣和优化准则， 发现和确定高质量先导物是重要的起点。
5
1.从苗头化合物到先导物
• 苗头化合物(hit): 对特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物。
• 苗头化合物的发现途径: • 理性设计(基于受体或配体结构和机制的分子设计) • 随机筛选(天然产物和高通量筛选化合物库) • 基于片段的筛选(仪器分析和分子模拟相结合的技术)
1). 先导物应有较大的化学空间进行优化
• 先导物仅以活性强度作为指标，忽视其他因素不利于新药研发 • 相对分子质量大的先导物
• 与靶标的结合力强，活性一般高于低分子量的化合物 • 结构中往往有“冗余”的原子或基团，不利吸收、过
膜和代谢等 • 过多的原子减小了化学修饰空间，难以添加更有益的
基团。 • 单凭活性强度不能作为确定先导物的唯一标准，以避
10
3). 物理化学性质
• 相对分子质量＜500; • 水溶解性＞10μg·mL-1； • 脂水分配系数clog P或分布系数log D 0～3.0。
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4). 化学结构
• 一般含脂肪或芳香环数1～5个 • 可旋转的柔性键2~15个 • 氢键给体不超过2个 • 氢键接受体不多于8个
偏离这些结构因素,不能保障良好的药效、药代和物化 性质。
• 活性强度一般在1.0μmol·L-1 (酶)～0.1μmol·L-1(受体)范围 • 存在剂量(浓度)和活性的相关性
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2). 药代动力学性质--达到ADMET的基本要求 • 口服生物利用度(F)＞ 10％ • 消除半衰期(t1/2) ＞ 30 min • 与CYP450结合：低 • 在治疗窗口下，无毒性 • 对人肝微粒体的清除率＜ 23μL·min-1·mg-1 • 分布容积Vd ＞ 0.5L·kg-1 • 与血浆蛋白的结合率＜ 99.5％ • 5-10倍的治疗剂量下，无三致作用
先导化合物的结构及其类型还应有新颖性，能够获得 专利以保障研发药物的知识产权。
12
由苗头物发展成先导物的性质变化
参数 苗头物均值 先导物均值 增量
分子量 174.1 382.8 207.7
氢键给体 1.7
1.7
0
氢键接受体 2.9
5.6
2.7
非氢原子数 12.8
28.5
15.7
增量大
13
成药性研究则是初步判断化合物是否具有开发为药 物潜能的过程的研究。
就是其中的一部分 2）理化性质：溶解度、通透性、化学稳定性
3）ADME 4）PK特征：清除率、半衰期、生物利用度 5）毒性：LD50、DDI、hERG、遗传毒性，等
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AstraZeneca公司选择苗头并演化成先导的标准
15
AstraZeneca公司选择苗头并演化成先导的标准
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先导物的质量判断与保障