NKG2D及其配体在肿瘤免疫中的研究进展

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NKG2D 及其配体在肿瘤免疫中的研究进展

郑国强,王芳,郑捷,刘安军

*

(天津科技大学食品工程与生物技术学院,天津300457)

摘要:活化性受体NKG2D(natural-killer group 2,member D)及其配体在NK 、 +T 和CD8+T 细胞介导的肿瘤免疫应答中扮演了重要角色。深入理解NKG2D 及其配体在肿瘤免疫中的作用有助于临床预防和治疗肿瘤。该文阐述了NKG2D 的分子结构特性、表达调控及其配体的分类和表达调控;主要介绍了NKG2D 及其配体在肿瘤免疫中的作用;最后分析了NKG2D 免疫途径中存在的问题和治疗应用前景。

关键词:NKG2D;NKG2D 配体;NK 细胞;肿瘤免疫

中图分类号:R392.11 文献标识码:A 文章编号:1004-311X(2009)05-0087-04

Research Progress of NKG 2D and Its Ligands in Tumor Immunity

ZHENG Guo-qiang,W ANG Fang,ZHE NG Jie,LIU An-jun

*

(College of Food Engineering and Biotechnology,Tianji n University of Science and Technology,Tianjin 300457,China)

Abstract :The activating receptor NKG2D (natural-killer group 2,member D)and i ts ligands played an i mportant role in the NK, +T and CD8+T cell-mediated immune response to tumors.It was helpful to understand the recen t research of NKG2D and its li gands in tumor immunity deeply for the prevention and treatment of tumor in the clinical.The recent research on the molecular structure properties and regulation of NKG2D were introduced in this review.Meanwhile,the classification and regulation of NKG2D ligands were also introduced.The effector functi ons of NKG2D and its ligands in tumor were mainly reviewed.Present si tuation and perspectives of NKG2D and i ts ligands in tumor therapy were dis cussed finally.

Key words :NKG2D;NKG2D ligands;NK cell;tumor immunity 收稿日期:2009-04-07;修回日期:2009-06-17

基金项目:国家自然科学基金项目(20776113)和天津科技大学引进人才科研启动基金项目(20080426)资助

作者简介:郑国强(1975-),男,硕士,工程师,从事动物免疫学研究,Email:zheng@tus 。*通讯作者:刘安军(1963-),男,教授,博士生导师,Email:laj@ 。

近几年来,由于活化性受体NKG2D 及其配体的发现,人们对免疫细胞作用于肿瘤的分子机制有了新的认识和进展。深入理解NKG2D 及其配体在肿瘤免疫中的作用将有助于建立治疗肿瘤的临床新疗法。本文重点综述NKG2D 及其配体在肿瘤免疫中的作用。

1 NKG2D 及其配体

1.1 NKG2D 的特征及表达

NKG2D 属于C 型凝集素样受体家族,由于这个基因编码的受体存在于NKG2(natural killer group 2)复合体中,这个基因产物起初被命名为Nkg2d NKG2D 。NKG2基因复合体位于小鼠的6号染色体上和人的12号染色体上。NKG2D 是 型跨膜蛋白[1],NKG2D 需要通过跨膜区域的带电残基结合一些转接蛋白(adaptor proteins)完成信号转导。人和小鼠的NKG2D 都能结合10kDa 的DNAX 活化蛋白(DAP10)。小鼠的NKG2D 还能结合DAP12。这些转接蛋白结合NKG2D 形成二聚体。小鼠的NKG2D 存在两个不同的剪接变体即短片段(NKG2D-S)和长片段(NKG2D -L)。早期报道,NKG2D -S 既能结合DAP10又能结合DAP12,而NKG2D -L 不能结合DAP12。但是,最近报道DAP10和DAP12都竞争性和NKG2D 两个变体结合[2]。DAP10在胞浆内含有YXXM 基序(Tyr -X-X-Meth)能够招募磷脂酰肌醇三羟基激酶(PI3K )和生长因子受体结合蛋白-2。2009年Segovis CM 等[3]报道NKG2D 介导的信号转导需要PI3K

的亚单位p58和转接蛋白Crk L 参与并激活下游Ras 家族成员小GTP 酶Rap1实现细胞毒作用。而DAP12通过一个基于酪氨酸的免疫受体激活基序招募ZAP70和Syk 。因此,在小鼠活化的NK 细胞内,NKG2D 能够激活PI3K 和Syk ZAP70两条信号通路。

所有的NK 细胞、大多数NKT 细胞、巨噬细胞和 +T 细胞都表达NKG2D 。另外,NKG2D 也存在于CD8+T 细胞表面。在小鼠肿瘤模型中,NKG2D +CD8+T 细胞首先聚集在肿瘤组织中参与肿瘤细胞的识别[4]。在正常条件下,人和小鼠CD4+T 细胞不表达NKG2D 。但是,在患者体内,表达NKG2D 的CD4+T 细胞主要聚集在肿瘤组织中[5]。

最近,人们繁殖了NKG2D 缺陷型小鼠[6]。这些小鼠所有器官都产生正常数量的NK 细胞和其它淋巴细胞亚群,并且这些小鼠NK 细胞的成熟标志与正常小鼠相比都没有显著差异,这表明NKG2D 对于NK 细胞的正常表型发育并不是必需的。1.2 NKG2D 配体的种类及表达

NKG2D 可与许多不同的配体结合,这些配体属于主要组织相容性复合体 类(MHC- )相关蛋白。在小鼠中,大多数NKG2D 配体属于视磺酸早期诱导因子(RAE-1)蛋白家族。迄今为止,已经发现5个RAE-1的家族成员( - )。这些基因是位于不同的小鼠品系还是为异型等位基因仍然是未知的。因此这些基因在不同小鼠品系的表达和基因组结构是未来研究的重点。小鼠的另两类NKG2D 配体为MULT -1和次要组织相容性抗原H60。2008年,Takada A 等[7]发现H60又有两个变体,分别命名为H60b 和H60c 。H60a 和H60b 在多数组织中表达,H60c 主要在皮肤中转录。

与小鼠RAE-1蛋白同源的人NKG2D 配体RAET-1蛋白也被发现。RAE T -1又被称为UL16结合蛋白(ULB Ps)。这个