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他汀类药物介绍
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❖ 他汀类（statins）药物是肝脏合成胆固醇的限速 酶——羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑 制剂，不仅能有效地降低总胆固醇（TC）和低密度 脂蛋白—胆固醇（LDL-C），还能轻度降低甘油三 酯（TG）和轻度升高高密度脂蛋白—胆固醇 （HDL-C），为当前临床应用最广泛的调脂药物。
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（2）疗效比较
在调脂方面，以阿托伐他汀较为突出，其 不仅能明显降低TC及LDL-C，降低TG及升高 HDL-C作用也优于其他他汀类。
在非调脂方面，以普伐他汀较为突出，在 改善血小板功能，抑制某些凝血因素，抑制 炎症和促进胶原组织生成比其他他汀类明显。
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（3）安全性比较
普伐他汀经过WOSCOPS、CARE和 LIPID三个大规模临床试验，结果显示普伐他 汀组的肝功能损害及肌病发生率与对照组之 间无明显的差异。辛伐他汀、洛伐他汀经过 较大系列的临床试验验证，也是很安全的。 氟伐他汀和阿托伐他汀的安全性还有待于长 期的大系列临床试验进行验证。
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四、他汀类药物在特定心血管疾病高 危人群中的应用安全性
❖ 1．高血压患者
他汀类药物和钙离子拮抗剂合用的安全性：地尔 硫卓、维拉帕米和洛伐他汀、辛伐他汀联用会引起 横纹肌溶解。氨氯地平与阿托伐他汀合用有良好的 安全性。这促成FDA2004年2月通过辉瑞公司复方 制剂Caduet（笨磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙）。
（2）调脂疗效：美国胆固醇教育计划（NCEP）ATP 公ຫໍສະໝຸດ Baidu的数据显示，他汀类药物能使TC下降30%～ 40%，LDL-C下降35%～45%，TG下降5%～10%， HDL-C升高5%～10%。
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❖ 2．他汀类药物的非调脂作用 （1）抗动脉粥样硬化作用 （2）抗凝固作用 （3）改善内皮细胞功能作用 （4）抗炎症作用 （5）抗骨质疏松作用 （6）抗肿瘤作用 （7）预防痴呆
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❖ 3．毒副作用、疗效及安全性的比较
（1）毒副作用
他汀类药物的毒副作用大体相似，主要为抑制肝 功能，0.4%～1.9%患者肝转氨酶可升高至正常3倍 以上，其次是使CK升高，但肌病发生率不高。
从澳大利亚、美国、加拿大对他汀类药物不良反 应的分析，可以看出，西立伐他汀肌病的发生率 （6%～9.4%）最高，其次是辛伐他汀（1.1%～ 3.3%），氟伐他汀较低（＜0.4%）。
CYP3A4酶诱导剂包括苯妥因钠、苯巴比妥和利福平等， 这类药物可增加他汀类药物在肝脏的代谢而使血药浓度下调。
影响CYP2C9的药物有华法林、双氯芬酸和氟康唑等。
除CYP酶系统之外，还有一类膜转运蛋白——P-糖蛋白 也是影响他汀类药物代谢和生物利用度的重要因素。例如辛 伐他汀和地高辛合用时会提高发生横纹肌溶解的危险性，因 为地高辛就是P-糖蛋白的底物。
❖ 当前用于临床的他汀类药物有洛伐他汀、普伐他汀、 辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和罗苏伐他汀等。
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一、他汀类药物的药理作用
❖ 1．他汀类药物的调脂作用
（1）作用机制：他汀类药物化学结构中的开放酸部 分与HMG-CoA极为相似，因而对胆固醇生物合成 的限速酶——HMG-CoA还原酶有特异的竞争性抑 制作用，从而抑制体内胆固醇的合成，起到调脂的 作用。
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❖ 3．肝毒性
所有他汀类药物都产生肝毒性，其发生率 1%，且呈剂量依赖性。
❖ 4．其他不良反应
过敏反应，脱发，皮肤瘙痒，白内障，男 性性欲丧失、勃起障碍等。
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三、他汀类药物的比较与评价
❖ 1．药代动力学、剂量和用法 （1）药代动力学 所有的他汀类药物口服均能迅速吸收， 4h内血药浓度可达峰值，但吸收程度大不 相同，30%～80%。
普伐他汀和环孢素因为P-糖蛋白的转运竞 争机制而发生相互作用。
氟伐他汀由于代谢途径的特殊性而较为安 全。
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（2）药物相互作用
他汀类药物代谢主要由CYP酶系统催化， 因此可能影响到CYP酶活性的药物，包括酶 的共同底物、诱导剂和抑制剂，均会和他汀 类药物在代谢过程中发生相互作用。
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上表列出的CYP3A4底物或抑制剂，均可能会上调他汀 类药物的浓度，增加他汀类药物导致肌病或横纹肌溶解的危 险性。
他汀类药物和血管紧张素受体阻断剂、ACEI及 利尿剂等其他降压药合用的安全性：经过不同规模 的临床研究，尚未有严重药物相互作用的报道。
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❖ 2．糖尿病患者
氟伐他汀和格列笨脲、格列美脲及甲磺丁脲合用均会发 生相互作用，因为他们三者的代谢均与CYP2C9密切相关。
噻唑烷二酮（TZD）类胰岛素增敏剂大多为CYP3A4的 活性诱导剂，和他汀类药物合用会降低他汀类药物的疗效。
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❖ （2）剂量和用法
现有他汀类药物只能口服，每日服1～2 次，如服用1次，最好在晚间睡前服用，因为 体内胆固醇的合成高峰在夜间。
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❖ 2．代谢方式及药物相互作用
（1）代谢方式
多数他汀类药物通过肝脏细胞色素P450同功酶（CYP）进行代谢。洛伐他汀、 辛伐他汀和阿托伐他汀是通过CYP3A4系统 进行代谢，氟伐他汀主要通过CYP2C9系统 进行代谢，普伐他汀不经过CYP进行代谢， 而是在肝细胞浆内经硫酸酯化代谢。
抗凝药物氯比格雷和阿托伐他汀合用会影响阿托伐他汀 的疗效。抗凝药物华发林和2001年以前上市的所有他汀类药 物（包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀及阿托 伐他汀）合用时，都有横纹肌溶解的病例报道。
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❖ 3．器官移植患者
洛伐他汀、辛伐他汀及阿托伐他汀都因为 能和环孢素竞争CYP3A4酶系统，而会引起 横纹肌溶解。
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二、他汀类药物的不良反应
❖ 1．一般不良反应 消化系统表现：恶心、腹泻、腹痛、消化不良、ALT或
AST升高。 神经系统表现：失眠、头痛、视觉障碍、眩晕、外周神
经病变等。 ❖ 2．肌肉毒性
临床表现：肌痛、肌无力、严重者引起横纹肌溶解。 他汀类药物单独应用时的耐受性良好，在已有报道的严 重肌肉不良反应中，有相当比例与他汀类药物和其它药物的 联合应用相关。一般来说，他汀类药物单药治疗引起肌病的 发生率很低，大约是千分之一，而且与剂量相关。 临床报道，补充辅酶Q10可以改善肌病症状。
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❖ 他汀类（statins）药物是肝脏合成胆固醇的限速 酶——羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑 制剂，不仅能有效地降低总胆固醇（TC）和低密度 脂蛋白—胆固醇（LDL-C），还能轻度降低甘油三 酯（TG）和轻度升高高密度脂蛋白—胆固醇 （HDL-C），为当前临床应用最广泛的调脂药物。
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（2）疗效比较
在调脂方面，以阿托伐他汀较为突出，其 不仅能明显降低TC及LDL-C，降低TG及升高 HDL-C作用也优于其他他汀类。
在非调脂方面，以普伐他汀较为突出，在 改善血小板功能，抑制某些凝血因素，抑制 炎症和促进胶原组织生成比其他他汀类明显。
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（3）安全性比较
普伐他汀经过WOSCOPS、CARE和 LIPID三个大规模临床试验，结果显示普伐他 汀组的肝功能损害及肌病发生率与对照组之 间无明显的差异。辛伐他汀、洛伐他汀经过 较大系列的临床试验验证，也是很安全的。 氟伐他汀和阿托伐他汀的安全性还有待于长 期的大系列临床试验进行验证。
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四、他汀类药物在特定心血管疾病高 危人群中的应用安全性
❖ 1．高血压患者
他汀类药物和钙离子拮抗剂合用的安全性：地尔 硫卓、维拉帕米和洛伐他汀、辛伐他汀联用会引起 横纹肌溶解。氨氯地平与阿托伐他汀合用有良好的 安全性。这促成FDA2004年2月通过辉瑞公司复方 制剂Caduet（笨磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙）。
（2）调脂疗效：美国胆固醇教育计划（NCEP）ATP 公ຫໍສະໝຸດ Baidu的数据显示，他汀类药物能使TC下降30%～ 40%，LDL-C下降35%～45%，TG下降5%～10%， HDL-C升高5%～10%。
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❖ 2．他汀类药物的非调脂作用 （1）抗动脉粥样硬化作用 （2）抗凝固作用 （3）改善内皮细胞功能作用 （4）抗炎症作用 （5）抗骨质疏松作用 （6）抗肿瘤作用 （7）预防痴呆
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❖ 3．毒副作用、疗效及安全性的比较
（1）毒副作用
他汀类药物的毒副作用大体相似，主要为抑制肝 功能，0.4%～1.9%患者肝转氨酶可升高至正常3倍 以上，其次是使CK升高，但肌病发生率不高。
从澳大利亚、美国、加拿大对他汀类药物不良反 应的分析，可以看出，西立伐他汀肌病的发生率 （6%～9.4%）最高，其次是辛伐他汀（1.1%～ 3.3%），氟伐他汀较低（＜0.4%）。
CYP3A4酶诱导剂包括苯妥因钠、苯巴比妥和利福平等， 这类药物可增加他汀类药物在肝脏的代谢而使血药浓度下调。
影响CYP2C9的药物有华法林、双氯芬酸和氟康唑等。
除CYP酶系统之外，还有一类膜转运蛋白——P-糖蛋白 也是影响他汀类药物代谢和生物利用度的重要因素。例如辛 伐他汀和地高辛合用时会提高发生横纹肌溶解的危险性，因 为地高辛就是P-糖蛋白的底物。
❖ 当前用于临床的他汀类药物有洛伐他汀、普伐他汀、 辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和罗苏伐他汀等。
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一、他汀类药物的药理作用
❖ 1．他汀类药物的调脂作用
（1）作用机制：他汀类药物化学结构中的开放酸部 分与HMG-CoA极为相似，因而对胆固醇生物合成 的限速酶——HMG-CoA还原酶有特异的竞争性抑 制作用，从而抑制体内胆固醇的合成，起到调脂的 作用。
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❖ 3．肝毒性
所有他汀类药物都产生肝毒性，其发生率 1%，且呈剂量依赖性。
❖ 4．其他不良反应
过敏反应，脱发，皮肤瘙痒，白内障，男 性性欲丧失、勃起障碍等。
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三、他汀类药物的比较与评价
❖ 1．药代动力学、剂量和用法 （1）药代动力学 所有的他汀类药物口服均能迅速吸收， 4h内血药浓度可达峰值，但吸收程度大不 相同，30%～80%。
普伐他汀和环孢素因为P-糖蛋白的转运竞 争机制而发生相互作用。
氟伐他汀由于代谢途径的特殊性而较为安 全。
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（2）药物相互作用
他汀类药物代谢主要由CYP酶系统催化， 因此可能影响到CYP酶活性的药物，包括酶 的共同底物、诱导剂和抑制剂，均会和他汀 类药物在代谢过程中发生相互作用。
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上表列出的CYP3A4底物或抑制剂，均可能会上调他汀 类药物的浓度，增加他汀类药物导致肌病或横纹肌溶解的危 险性。
他汀类药物和血管紧张素受体阻断剂、ACEI及 利尿剂等其他降压药合用的安全性：经过不同规模 的临床研究，尚未有严重药物相互作用的报道。
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❖ 2．糖尿病患者
氟伐他汀和格列笨脲、格列美脲及甲磺丁脲合用均会发 生相互作用，因为他们三者的代谢均与CYP2C9密切相关。
噻唑烷二酮（TZD）类胰岛素增敏剂大多为CYP3A4的 活性诱导剂，和他汀类药物合用会降低他汀类药物的疗效。
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❖ （2）剂量和用法
现有他汀类药物只能口服，每日服1～2 次，如服用1次，最好在晚间睡前服用，因为 体内胆固醇的合成高峰在夜间。
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❖ 2．代谢方式及药物相互作用
（1）代谢方式
多数他汀类药物通过肝脏细胞色素P450同功酶（CYP）进行代谢。洛伐他汀、 辛伐他汀和阿托伐他汀是通过CYP3A4系统 进行代谢，氟伐他汀主要通过CYP2C9系统 进行代谢，普伐他汀不经过CYP进行代谢， 而是在肝细胞浆内经硫酸酯化代谢。
抗凝药物氯比格雷和阿托伐他汀合用会影响阿托伐他汀 的疗效。抗凝药物华发林和2001年以前上市的所有他汀类药 物（包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀及阿托 伐他汀）合用时，都有横纹肌溶解的病例报道。
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❖ 3．器官移植患者
洛伐他汀、辛伐他汀及阿托伐他汀都因为 能和环孢素竞争CYP3A4酶系统，而会引起 横纹肌溶解。
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二、他汀类药物的不良反应
❖ 1．一般不良反应 消化系统表现：恶心、腹泻、腹痛、消化不良、ALT或
AST升高。 神经系统表现：失眠、头痛、视觉障碍、眩晕、外周神
经病变等。 ❖ 2．肌肉毒性
临床表现：肌痛、肌无力、严重者引起横纹肌溶解。 他汀类药物单独应用时的耐受性良好，在已有报道的严 重肌肉不良反应中，有相当比例与他汀类药物和其它药物的 联合应用相关。一般来说，他汀类药物单药治疗引起肌病的 发生率很低，大约是千分之一，而且与剂量相关。 临床报道，补充辅酶Q10可以改善肌病症状。