套细胞淋巴瘤治疗现状及进展2016

不含HD-Ara-C的一线诱导化疗
Therapy CVP CHOP R-CHOP MCP R-MCP
Multicenter Evaluation of MCL
Annency Criteria fulfilled
ORR, % 60-84 75-88 94-96 63-73 71
EFS, m 10-20 7-21 17-20 13-15 18
P
0.081 0.202 0.374 0. 012 0.885 0. 006 0. 024 0.176 0. 048 0. 012 0. 020 0. 004
20%的MCL高表达MYC和BCL-2， 该群患者对常规治疗反应差，预后不佳
Cai QQ et al oral presentation in Young Investigators Workshop of M.D. Anderson cancer center 2015
Fisher RI. Ann Oncol. 1996;7(suppl 6):S35-S39. Armitage JO. Management of Mantle Cell Lymphoma. Oncology (Willston Park). 1998. Romaguera JE, et al. Cancer. 2003;97:586-591.
95%CI 0.693 - 582.869 0.008 - 2.776 0.018 - 4.538 0.001 - 0.434 0.186 - 4.262 4.084 - 4470.622 2.103 - 45021.314 0.021 - 2.021 0.000 - .972 0.000 - .274 0.021 - .716 0.000 - .082
Marginal zone, nodal Lymphoplasmacytoid SLL <30%
Burkitts DLBC
Blood 1997 Jun 1;89(11):3909-18
MCL (27%)
T-lymphoblastic PTCL
3
MCL 治疗挑战
• MCL 具有侵袭性，病情进展迅速，治疗后复发率高，标准 治疗难以治愈1 • 大部分患者在确诊时已到晚期1 • 不存在金标准治疗方法1 • 较年轻的合适患者会给予强化治疗方案，但对大部分患者 而言，这些方案并不适用1 • 已有治疗方法中极少有明显优越的方法 。
MCL 诊断注意事项
– 对MCL患者应进行全面检查，准确分期，包括 颈胸腹盆CT或PET-CT，骨髓活检或穿刺 – 对于拟诊为I～II期的患者，进行内镜检查除 外胃肠道侵犯。 – 有母细胞变或高 Ki-67 表达或有中枢神经系 统症状者应进行脑脊液检查
惰性MCL的诊断
• 脾大而较少淋巴结肿大 • Ki67较低，一般低于30% • 70-90%IGVH突变，无其他染色体突变 • 少有P53突变 • 不/低表达SOX11 • qRT-PCR检测SOX11、HDGFRP3、DBN1可助分辨 惰性MCL。
Jara Palomero et al. Blood 2014;124:2235-2247
SOX11在MCL的预后价值
iMcl 12例 cMcl 15例
n=48; n=5; 501 ± 107 d
1721 ± 230 d
Br J Haematol, 2008
n=129
3.2 y vs 1.5 y P=0.014
2y-OS, % 45-65 60-76 76 85 mOS:56m
event free interval after chemotherapy in stages III + IV
p
1
0,75 single agent comb. no anthra. comb. with anthra.
0,5
0,25
套细胞淋巴瘤治疗现状及新进展
中山大学肿瘤防治中心 姜文奇
套细胞淋巴瘤（ 概 述 MCL）过去曾命名为中心细胞性淋巴瘤， 由非典型小淋巴细胞组成，广泛围绕正常 生发中心，套区增宽，故称为套细胞淋巴瘤
• 占NHL的3.0% -8.0%； • 中老年人(中位＞60岁)，男∶女= 4∶1； 2-
• 诊断时多为晚期： • 90%结外受累，常累及GI, BM, blood, • Spleen,liver, CNS
0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 years 9 10 11 12 13 14 15 16
含HD-Ara-C的诱导化疗
Study Nordic Therapy MCL-2 (R + Maxi-CHOP + HD Ara-C + Maint R) (R) HDS-ASCT R-HyperCVAD/RMA R-Maxi-CHOPMTX/VP16-AraC/CBV R-CHOP/DHAPTAM → ASCT N 160 Age , Yrs < 66 ORR 5-Yr EFS, 5-Yr OS, (CRR), % % % 96 (54) 63 74
• 兼具惰性和侵袭性淋巴瘤的特点 • 预后差，常规化疗5年生存率＜30%
MCL：Mantel CELL Lymphoma/Most Challenge Lymphoma
最具临床侵袭性、对目前治疗缓解期短、 复发率高、中位生存期较短。
>70%
5-yr Overall Survival
50-70%
T-ALCL MALT FL 30-49%
• FISH > 95% • Cytogenetics 70% • PCR 40%
Small subset cyclin D1-ve overexpress cyclin D2, D3 or E/ translocations with other Ig loci
Wlodarska I, et al. Blood. 2008;111:5683-5690.
惰性MCL：“观察与等待”优于立即治 疗
J Clin Oncol, 2009, 27: e189-190;
J Clin Oncol, 2009, 27: 1209-1213
MCL的预后因素-MIPI
• 由Hoster等于2008年提出，对来自 3 项随机临床试验的 455 例患者进行 多因素分析，识别 4 个独立的生存预后因素。 （年龄、体力评分、LDH、 白细胞计数），将患者分为低危、中危、高危组 分析还表明MCL 中，Ann Arbor 分期、骨髓受累、淋巴结外受累部位的数 量与预后无关。
MCL的一线诱导治疗
MCL的一线诱导治疗
不含HD-Ara-C的一线诱导化疗 含HD-Ara-C的一线诱导化疗 R-HyperCVAD/R-MA CHOP and DHAP plus rituximab→ASCT 新的靶向治疗方案 B- R R-BAC iBrutinb, Vorinostat , and cladribine
1. Dreyling et al. Ann Oncol. 2014. 25(Suppl3): ii83–92.
ML的病理类型分布
抗癌协会淋巴瘤病理专家组统计2008年5月至 2010年4月全国52家医院的资料，n=21127
Non‐Hodgkin lymphoma subtype distribution, geodemographic patterns, and survival in the US: A longitudinal analysis of the National Cancer Data Base from 1998 to 2011 There were 596,476 patients diagnosed with NHL，covers 70% of US cancer cases
P
0.208 0.172 0.768 0. 024 0.220 0. 000 0. 032 0.951 0. 032 0.055 0. 016 0.143
HR 20.094 0.149 0.285 0.023 0.891 135.128 307.707 0.208 0.021 0.003 0.122 0.000
5-year OSHale Waihona Puke Baidu
78% vs 36%
n=12
Blood. 2012
Cancer Res, 2010
其他可预测MCL生存期的基因
iMcl 12例 cMcl 15例
5-yearOS
78% vs 36%
包括 TP53, RAN，MYC，TNFRSF10B，POLE2，SLC29A2等
Blood. 2012
G1/S arrest DNA Apoptosis
repair
7
MCL 诊断
• CD19/20/22+ • Cyclin D1+ • CD5+ • FMC7+, HLA-DR++, • sIg++, λ > k • CD10-, CD23- and Bcl6• 特征性的染色体易位 t(11;14)(q13;q32)
Cancer Res, 2010
我院关于MCL预后指标新发现
T abl e M ul t i vari at e anal ysi s of t h reeyear P F S and O S
PFS Clinical characteristics HR Male (men) Age (≤60) B symptoms (+) Serum LDH level (<245U/L) IPI (high-intermediate risk) MIPI (low risk) Spleen involvement (–) Extranodal involvement(+) Bone marrow involvement(–) Ann Arbor stage (IV) MYC (≤ 8%) Bcl-2 (≤ 80%) 0.258 0.295 1.223 0.053 0.430 56.728 5.994 0.960 0.098 0.164 0.171 0.352 95%CI 0.031 - 2.126 0.051 - 1.702 0.321 - 4.660 0.004 - 0.683 0.112 - 1.657 6.050 - 531.908 1.163 - 30.887 0.259 - 3.551 0.012 - .817 0.026 - 1.040 0.041 - .715 0.087 - 1.425 OS
American Journal of Hematology Volume 90, Issue 9, pages 790-795, 27 JUL 2015
遗传学异常在MCL发生发展中的作用
Semin Cancer Biol.2011 Sep 18.
多种基因异常共同参与MCL发病机制
• 除了t（11,14）， cyclin D1过表达导致细胞周期调节机制异常, 还存在DNA损伤修复及凋亡机制异常 Cell cycle DNA damage response (> 80% MCL have secondary alterations) RB1 M G2 S RB1 P G1 cdk4/ cyclin D1 ATR CHK1-2 ATM p14 INK4/ARF p16 p21 p27 p53 Deletion 11q22-23 Mutations ATM locus Stabilization of p53 Deletion 9q21 MDM2 G1/S arrest Deletion 17q/ mutation p53
•
Hoster, Blood 2008
MCL的预后因素- ki 67
• ki67增值指数升高与预后差密切相关 • NCCN要求初治应查ki67，＜30%预后好
Blood 2008
SOX11-positive MCL tumors have increased tumor angiogenesis network and PDGFA overexpression.
GITIL MDACC
77 97
< 61 Up to 80 (1/3 > 65) ≤ 65 18-69
CRR:86 CRR:84 CRR:89 88(69)
61 48 (FFS) 60 (FFS) 56 (PFS)
74 65 76 64
CALGB