第七节 药物流行病学

（二）有关机构收集的资料 （三）药厂及药商拥有的资料 （四）医院的资料
2.2专题资料
常规资料具有容易获得、样本量大、种类很多、 信息丰富等优点，但具有真实性和完整性较差、 内容不够深入和相互分割的特点，因此进行药 物流行病学研究时常需开展专题研究。 专题资料的收集方式与一般流行病学研究一样， 有家访、信访、实验室检查等。

病例的来源
医院、门诊的病案、出院记录中获得病例 疾病监测资料或普查抽查的人群资料中获得
病例对照研究（3）—对照

对照选择是研究成败的关键；对照指不患有所 研究的疾病，而且其它条件尽可能与病例组相 同的人群 ADR 研究中对照不应当有可能使用某种怀疑的 药物的疾病。如研究水杨酸制剂和Reye综合症 的关系，应当排除那些因类风湿性关节炎或其 它风湿性疾病而入院的儿童
3．疾病资料 疾病资料可以通过卫生机构获得，发表文 献也是获取途径之一。 疾病资料在药物流行病学中的重要性主要 表现在以下几方面：（1）可以为进一步的药 物流行病学研究提供线索；（2）是评价药效 的重要指标；（3）在判断药物与不良反应因 果关系中起重要作用，如“反应停事件”。 （4）收集与药物有关的疾病资料本身就是药 物流行病学研究的重要内容，如药物不良反应 自发报告制度，等等。
死亡 2.2 万人 伤残 1.1 万人
海豹样畸形
反应停
白内障
二硝基酚
阴道腺癌
乙烯雌酚
耳聋
过氨基甙类抗生素
上世纪国外曾发生16起重大药害事件，累计死 亡2万余人，伤残万余人。 美国近期meta分析表明，住院患者中6.7%发生 严重ADR，0.32%为致死性ADR，由此推算全美 国每年有220万住院病人发生严重ADR，10.6万 人因此死亡，居住院病人死因的4～6位。 我国约有5000万～8000万残疾人，1/3为听力 残疾，其致聋原因60％～80％与使用过氨基甙 类抗生素有关。
举例 图1，可见反应停从上市，销售量达到高峰，直到从市 场上撤除，两年中的销售曲线与短肢畸形发病及其消 长情况相一致，并且二者刚好相隔一个孕期，因此提 示反应停可能是导致短肢畸形的原因

生态学上某疾病与药物暴露的分布一致，可能是 该药物与疾病之间确有联系，但也可能在个体 水平二者毫无联系。 例如，美国在70年代早期，随着口服避孕药的使 用增加，同期育龄妇女中冠心病的死亡率下降， 生态学分析提示口服避孕药与致死性冠心病之 间有负的联系。但大量以个体资料为基础的分 析性研究否定了这个结论。由此可见，生态学 研究只是为病因分析提供线索，因果关系的确 定必须采用分析性研究和实验性研究方法。
表2 反应停与短肢畸形的病例对照研究
服用反应停 病例组母亲 对照组母亲
有 无
12（a） 38（c） 50（a+c）
2（b） 88（d） 90（b+d）
OR=13.9
病例组中暴露的比值 OR：比值比， OR 对照组中暴露的比值
表3 口服避孕药（OC）与心肌梗塞（MI）
关系的病例对照研究结果
病例(MI) 服OC 未服OC 合计 39 114 153
补充上市前研究中未获得的信息
确定ADR发生率或是有效效益的频率 了解药物对特殊的人群组的作用
研究并发疾病和合并用药的影响
比较并评价新药是否更优于其它常用药物
获得上市前研究不可能得到的新信息
发现罕见的或迟发的不良反应或是有益效应，并用 流行病学的方法和推理加以验证 了解人群中药物利用的情况 了解过量用药的效果
对照 24 154 178
合计 63 268 331
OR=2.20
病例对照研究（2）--病例

病例的定义
对患病部位、病理类型、诊断标准等有统一、明确的 规定 对病人的外部特征，如年龄、性别、职业、居住地等 有明确限定

病例的选择
现患病例对ADR研究可能更适用 随着ADR监测系统的完善，新发病例作为研究对象才 能实现

3.2.1 队列研究
原理
追踪观察服药组与未服药组某种疾病 (即 不良反应)的发生情况，以判断药物与不 良反应之间的关联 举例 氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂不良反应 与合理性用药的前瞻性观察
3.1.3 ADR监测

上市后药物监测的目的是广泛收集大人群中非 预期的不良反应及其发生率和严重程度，以补 充上市前资料的不足，提高用药的安全性。这 就要求临床医生和药师对任何一个新的诊断， 非预期的病情恶化或既往疾病的改善，都应弄 清药物使用是否与之有关，对治疗前并不存在 的任何突发的和主诉症状，也应加以详细记录 和分析，对可疑或肯定的ADR及时上报。

3.药物流行病学的研究方法
药物流行病学可以根据研究目的使用流行 病学的各种研究方法，如常用的描述性研究、 分析性研究和实验性研究。尤其在上市后监测 和重大药害事件的调查中，可以灵活运用多种 流行病学研究方法确定药物与不良结局的关系。 评价时应当遵循药物不良反应因果关系评价的 准则，同时要充分注意药物流行病学研究的特 殊性。




药物流行病学是应用流行病学的理论、 方法与知识，研究人群中药物的利用及 其效应的学科。
1.3药物流行病学的研究内容
近年来药物流行病学的主要研究内容包括： 药物流行病学方法学研究，做到快速、准确地 发现用药人群的不良反应，保证用药人群的安 全； 在众多药品中挑选和推荐经过科学评价的药品， 保障合理用药； 使药品上市后监测方法规范化和实用化； 研制实用药物不良反应因果关系判断程序图或 逻辑流程图；


不断发生的药害事件，促进了人们对药物上市 后的安全、有效性的关注。1968年WHO制订了 一项由10个国家参加的国际药品不良反应监测 试验计划，并于1970年正式成立WHO药物不良 反应监测中心。由于研究的视角从临床拓展到 广大的用药人群，应用流行病学知识、方法和 推理研究人群中药物的应用及效果，即药物流 行病学这门应用科学于二十世纪八十年代应运 而生。
氨基比林 硫代硫酸金钠 二硝基酚 醇) 非那西丁 二磺二乙基锡 三苯乙醇
ຫໍສະໝຸດ Baidu
磺 胺 酌 ( 二 甘 抗菌消炎 止痛退热 治疗疥、粉刺 治高血脂症 治妊娠反应 减肥 止喘 治肠炎 保胎 ( 先兆流产 ) 抗心律失常
欧 美 、 反应停 氨苯恶唑啉 异丙肾气雾剂 氯碘喹啉 己烯雌酚 心得宁
累计 (1890 16 种 -1980)
20 世纪国外发生的重大药害事件 用途 消毒、抗炎 头癣 ( 脱发用 ) 退热、止痛 治类风湿、哮喘 减肥 铊中毒 粒细胞缺乏 肝、肾、骨髓损害 白内障 二甘醇致肝、肾损害 肾损害、溶血 神经毒性、脑炎、失明 白内障、阳萎、脱发 海豹样畸胎 肺动脉高压 严重心率失常、心衰 脊髓变性、失明 阴道腺癌 ( 女 ) 角膜、心包、腹膜损害 毒性表现 受害人数 死亡儿童 >585 人 银质沉着症 >l00 人 半数死亡 (>1 万人 ) 死亡 >2082 人 约 1/3 用药者 近万人失明，死亡 9 人 358 人中毒， 107 人死亡 肾病>2000 人，死 500 人 中毒 270 人，死 110 人 >1000 人，占 1% >1 万人，死 5 千 70% 用药者 死亡 3500 人 中毒 >7856 人，死 5% >300 人 >2257 人 通便、 驱虫、 牙粉 汞中毒
3.1描述性研究
描述性研究是药物流行病学研究的起点，它通过描述 与药物有关的事件在人群、时间和地区的频率分布特 征、变动趋势，通过对比提供药物相关事件发生和变 动原因的线索，为进一步的分析性研究打下基础。
分类
病例报告 生态学研究 ADR监测 横断面研究
3.1.1病例报告
药物上市后引起罕见的不良反应初次报道多来自医生 的病例报告
2．死亡资料 利用死亡率的变化与药物的使用或销售变 化进行研究是药物流行病学研究常用的方法， 它往往可以发现进行下一步药物流行病学研究 的重要线索。 例如：Inman和 Adelstein发现1961年到 1966年0－14岁儿童哮喘死亡率的明显增高与 一种气雾剂销量增加平行，这就提示了该气雾 剂可能是哮喘死亡率增加原因，于是可以进一 步研究和采取措施。
1.2药物流行病学的定义

应用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群中 的效应(疗效和不良反应)及其利用的科学。(Porta & Hartzema，1987) 研究广大人群的药物利用、药物效应分布及其决定因 素，以促进用药的科学。(Last 1988) 研究大数量人群药物利用及效应的科学。(Strom BL, 1989) 应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用 及其效应的一门应用科学。（中国，1995）
第七章 药物流行病学
Pharmacoepidemiology
1.药物流行病学概述
1.1药物流行病学的产生
诊断、治疗、预 防等
益处
药物
害处
药物不良反应、 不合理用药所致 的毒副反应
表1 年代 1890-1950 1900-1949 1930-1960 1922-1970 19401935-1937 1937 1953 1954 1956 1956-1961 1967 1960 1963-1972 1933-1972 1968-1979 地区 欧美亚 欧美 各国 各国 各国 欧美 美国 欧美加 法国 美国 日本 欧洲 英美澳 日本 美国 美国 药物 甘汞 蛋白银 醋酸铊
对药物在预防和治疗工作中的花费和效益进行评价
2.药物流行病学的资料来源及收集

药物流行病学资料包括常规资料和专题 资料 基本原则：要求资料真实、完整、具有 代表性和可比性

2.1常规资料
（一）生命统计资料 1．人口资料 人口资料可以通过人口普查、抽查及户籍 管理获得，它在药物流行病学研究中常用于 （1）计算相对数，如某地区人口中用某类药 的百分比等；（2）在比较地区间药物流行病 学结果时用于标准化；（3）或选用的因素， 例如研究人口资料中年龄用于研究影响药物使 用、性别等对某类药物使用的影响。
分类 病例对照研究 队列研究
3.2.1 病例对照研究
病例对照研究(1) 原理
研究 ADR 时，将研究对象按 ADR 的有无分成病 例和对照两组，调查既往可疑药物服用情况， 以判断药物暴露与不良反应有无关联以及关联 程度大小
范例
孕妇服用反应停与婴儿短肢畸形 早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症 口服避孕药与心肌梗塞 母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌
研究处方者的决策因素，改善其处方行为，提 高处方质量； 通过广大用药人群，对常见病、多发病的用药 进行重点研究，推动合理用药； 以社会人群为基础对抗菌药合理应用与控制病 原体耐药性的研究与成果，进行系统、深入、 有效的推动与实践。

1.4药物流行病学的用途
提高上市前临床试验的质量
主要用于上市后研究
常用方法

自愿报告制度（spontaneous reporting system; SRS） 义务性监测（mandatory or compulsory monitoring） 重点医院监测（intensive hospital monitoring） 重点药物监测（intensive medicines monitoring） 速报制度（expedited reporting）
3.1.4横断面研究
研究在特定时间与特定范围人群中的药物与相关 事件的关系 研究人群暴露于药物后发生不良反应的分布状 态，如老年人群镇静催眠类药物滥用情况调查 药物利用研究中的应用：了解某人群药物使用 的特点，研究医生处方习惯的药物利用回顾研究 等
3.2 分析性研究
事先设计了相应的对照组，通过比较研 究组与对照组之间在各种分布的差异，可 以筛选与检验病因假设。
特点

病例报告没有对照组，不能进行因果关系的确定 一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医生和病人的 过度报告，导致偏性结论 对药物与ADR或DID（药源性疾病）的联系，在个体水 平很难探测→病例报告的作用较小
3.1.2生态学研究（长期趋向分析）

原理 描述某种疾病和具有某些特征者（例如服用某种药物 者）在不同人群、时间和地区中所占的比例，并从这 两类群体数据分析某种疾病是否与服用某种药物有关， 为进一步确定不良反应的原因提供研究线索