从不同靶点看慢阻肺急性加重药物治疗的策略

LTRA
哮喘非急性发作期1
哮喘急性发作1
无LTRA
无LTRA
1. GINA 2016 2. GOLD 2016
慢阻肺稳定期2
慢阻肺急性加重2
无LTRA
其他抗炎靶点的探索
抗人ICAM-1抗体 Benralizumab
Infliximab
抗炎靶点：ICAM-1
在已经识别的超过100种鼻 病毒血清型中，约90%都 把ICAM-1作为其受体与之 结合2。
哮酸性粒细胞
ICAM-1
肥大细胞
嗜碱粒细胞
活体THQ淋巴细胞
肥大细胞 肥大细胞分泌的IL-5
糖皮质激素诱导脂皮 浆细胞 质蛋白，通过抑制磷
脂酶A2抑制前列腺 素和白三烯的合成3。
磷酸细胞阳离子 蛋白（ECP）
前列环素 （PGI2）
前列环素D2 前列环素E2 前列环素F2
血栓素A2
磷脂 磷脂酶A2
花生四烯酸
ICS的作用靶点 抗原呈递细胞
LTRA作用靶点 活体THL淋巴细胞
Benralizumab 的靶点
Infliximab 的靶点
CD4*T细胞 CD4+T细胞分泌的IL-5
14C11（抗人ICAM-1 抗体）的靶点
哮酸性粒细胞
磷酸细胞阳离子 蛋白（ECP）
磷脂 磷脂酶A2
花生四烯酸
ICAM-1
肥大细胞
异丙托溴铵3， 莫特罗1。
2000年之后， 左旋沙丁胺醇， 噻托溴铵1
支气管舒张剂发展史
单抗类药物
1.Mario Cazzola,et al. Pharmacology and Therapeutics of Bronchodilators. Pharmacol Rev.2012; 64:450–504. 2.苏长海 等.吸入法治疗哮喘发展史.中国药师.2008;11(8):985-987 3.申昆玲, 等. 临床儿科杂志, 2014, 32(6): 504-511. 4.赵志全. 孟鲁司特钠的分散片剂型. CN 1287792C 5. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华医学会《中华儿科杂志编辑委员会. 儿童支气管哮喘防治常规(试行) [J]. 2004, 42(2): 100-106. 6.中华医学会儿科学分会呼吸学组. 《中华儿科杂志》编辑委员会. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南[J].中华儿科杂志.
慢性阻塞性肺疾病急性加重机制： 慢性炎症基础上发生的急性炎症加重
1 Barnes PJ et al. Eur Respir J. 2005 Jun;25(6):1084-106. 2 GOLD 2016
慢阻肺抗炎及抗诱发因素 药物靶点的分布1-4
细菌，病毒，污染空气
抗炎药物靶点
巨噬细胞分泌的TNF-α
细胞因子
组氨酸
脂氨素A、B
12-十二羟烷四烯酵酸 （12-HETE)
碱性蛋白（MBP)
前列腺素
白三烯
半胱氨酰白三烯受体 （Cys.LT1)
糖皮质激素靶点 LTRA的靶点
1. Barnes PJ. Nat Rev Immunol, 2008, 8 (3): 183 – 192 2. Hay DWP. Chest, 1997, 111: 355 – 455. 3. Peters-Golden M et al. J Allergy Clin Immunol. 2003 Jan;111(1 Suppl):S37-42
嗜碱粒细胞
活体THQ淋巴细胞
浆细胞
肥大细胞 肥大细胞分泌的IL-5
细胞因子
组氨酸
碱性蛋白（MBP)
β 受体 激动剂靶点
GTP
鸟苷酸 环化酶
cGMP
细胞内Ca+排出 细胞外
前列环素 （PGI2）
前列环素D2 前列环素E2 前列环素F2
血栓素A2
四烯酸 水解白三烯A4
脂氨素A、B
水解白三烯B4
水解白三烯C4 水解白三烯D4 水解白三烯E4
一项研究，探讨白三烯 受体拮抗剂治疗支气管 哮喘、慢阻肺(COPD) 患者的疗效。慢阻肺和 哮喘患者各20例，服 用同样剂量安可来，首 要终点为治疗前后以血 中白三烯C4、嗜伊红 细胞、肺功能PEF数值 变化，判断疗效1。
一项META分析， 纳入8项RCT研究， 主要终点为评估口 服孟鲁司特钠治疗 慢性阻塞性肺疾病 急性加重期 （AECOPD）疗效 及安全性2。
仅拮抗 ICAM-1
仅拮抗肿瘤 坏死因子
仅拮抗嗜酸粒细 胞，ICS靶点覆
盖其靶点
1 夏文强 等.糖皮质激素受体与变应性呼吸道疾病.国际耳鼻喉头颈外科杂志.2011;35(3)170-172 2 韦欢 等.白三烯及其受体在哮喘发病中的作用机制及意义.医药前沿.2012;6:341 3 Traub S et al. PLoS Pathog. 2013;9(8):e1003520 4 Rennard SI et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007 May 1;175(9):926-34. 5 Brightling CE et al. Lancet Respir Med. 2014 Nov;2(11):891-901
Benralizumab 为 IL-5 受体的单克隆抗体，能够 耗竭血和痰中的 Eos。
IL-5通过其受体影响Eos 的分化、增殖、生存、激 活等。
抑制IL-5受体可： 减少气道Eos，可减少 慢阻肺急性加重风险
但仅有10-20%的慢阻肺患者具出现痰嗜酸性粒细胞（Eos）增高
雾化吸入布地奈德和口服泼尼松龙在改善慢 阻肺急性加重患者FEV1上相似
总之，雾化吸入布地奈德和口服泼尼松龙改善慢阻肺急性加重患者的气道梗阻。BUD较波尼松龙的全身活性低， 表现为泼尼松龙具有较高的高血糖发生率。研究显示，对于无酸中毒的慢阻肺急性加重患者，雾化吸入BUD为 口服PRED的可行性替代选择。
从不同靶点看慢阻肺急性加重药物 治疗的策略
Atlas: 437861,022有效期：2017/6/12
仅供医疗专业人士参考
慢阻肺急性加重的病理基础： 不断加重的气道炎症及严重支气管痉挛
慢性阻塞性肺疾病急性加重机制： 慢性炎症基础上发生的急性炎症 加重1
慢性阻塞性肺疾病气道炎症越严 重，病理生理改变越明显，导致 症状加重，使患者寻求医疗帮助， 通常被诊断为慢性阻塞性肺疾病 急性加重2
12-十二羟烷四烯酵酸 （12-HETE)
半胱氨酰白三烯受体 （Cys.LT1)
支气管平滑肌
1. Barnes PJ. Nat Rev Immunol, 2008, 8 (3): 183 – 192 2. Hay DWP. Chest, 1997, 111: 355 – 455. 3. Peters-Golden M et al. J Allergy Clin Immunol. 2003 Jan;111(1 Suppl):S37-42 4. G.E. PBkes,et al. Ipratropium Bromide: A Review of its Pharmacological Properties and Therapeutic Efficacy in Asthma and Chronic Bronchitis. Drugs. 1980;20: 237-266 .
2008,46(10):745-753. 7.GINA 2016
慢阻肺急性加重抗炎药物
CS
SABA
抗炎
解痉
靶点
靶点
LTRA
单抗
SAMA
茶碱
慢阻肺急性加重具有多种诱发因素， 多种炎症因子的参与1,2
细菌、病毒、空气污染等诱发因素
慢阻肺 病理是 以中性 粒细胞、 巨噬细 胞、及 CD8+ 细胞为 特征的 炎症。
一项随机双盲、安慰剂对照的前瞻性研究，共纳入56例非酸中毒COPD急性加重的患者，随机给予口服泼尼松30mg/d， 1次/天（n=29）或安慰剂治疗（n=27），6周后收集和分析急性加重和治疗效果的数据。
1.Davies L,et al. Oral corticosteroids in patients admitted to hospital with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a prospective randomised controlled trial. Lancet. 1999;354(9177):456-60.
体外研究：抗人ICAM-1抗体可抑制 慢阻肺急性加重的炎症反应
抗人ICAM-1抗体在体外抑制多种炎症影子
一项体外研究，旨在评估在体外抗人ICAM-1抗体对于鼻病毒复制和所导致的炎症。
1. Traub S et al. PLoS Pathog. 2013;9(8):e1003520.
抗炎靶点：IL-5受体
1.Wedzicha JA. Lancet 2007；370：786-796 2.Antonio Anzueto. Proc Am Thorac Soc 2007；4：554–564
慢阻肺急性加重需要 抗炎及解除支气管痉挛
抗各种诱 发因素所 致炎症
解除 支气管痉挛
慢阻肺急性 加重治疗
抗炎药物及支气管舒张剂发展史
口服糖皮质激素治疗AECOPD 可改善患者肺Байду номын сангаас能,缩短住院时间
口服低剂量泼尼松可改善肺功能
皮质激素治疗组 安慰剂组
口服低剂量泼尼松可缩短住院时间
皮质激素治疗组 安慰剂组
较基线变化的FEV1（%） 留院患者（%）
监测时间点
住院时长（天数）
AECOPD应用糖皮质激素1： 改善肺功能、低氧血症、减少早期复发，缩短住院时间
使用支扩剂后的FEV1（L）
泼尼松龙
布地奈德
安慰剂
使用支扩剂后FEV1至72小时随时间改变
一项多中心，随机双盲，安慰剂对照研究，纳入199例慢阻肺急性加重患者，随机分为布地奈德组（2mg 雾化吸入，N=71），波尼松龙组（30mg口服，N=62），及安慰剂组（N=66），首要终点为雾化吸入 布地奈德较口服波尼松龙的安慰剂在慢阻肺急性加重中的疗效和安全性1。
抗炎药物发展史
1950年， 可的松2。
20世纪70年 代初期，糖 皮质激素气 雾剂2。
2000年左右， 孟鲁司特4。
2003年起， 吸入疗法5.6。
2015年GINA： SABA+高剂 量ICS7。
1900年， 肾上腺素
1
1937年， 可可碱， 氨茶碱1。
20世纪50年代， β2受体激动剂3。
1970年左右，沙 1980年后， 丁胺醇，特布他林，沙美特罗，福
ICAM-1有重要的宿主防御 功能
抑制ICAM-1可：
1 抑制鼻病毒诱发的急性加重
2 抑制ICAM-1可抑制其与自然 宿主配体之间的相互作用2。
但仅有30.2-53.3%的慢阻肺急性加重患者能够检测出HRV（鼻病毒）1。
ICAM-1：细胞间黏附分子-1
1 汪志方 等.人鼻病毒与慢性阻塞性肺疾病急性加重的相关性研究进展.中华结核和呼吸杂志.2016;39(2):140-142 2 Traub S et al. PLoS Pathog. 2013;9(8):e1003520.
1. Maltais F et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Mar 1;165(5):698-703.
糖皮质激素的靶点广泛，通过抑制 磷脂酶A2抑制白三烯的合成
细菌，病毒，污染空气
巨噬细胞分泌的TNF-α
抗原呈递细胞 活体THL淋巴细胞
CD4*T细胞 CD4+T细胞分泌的IL-5
1. 孟进.支气管哮喘、慢阻肺患者应用白三烯受体拮抗剂的疗效观察.天津医药.2001;29(8):460-461 2 李威 等.口服孟鲁司特钠治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期 疗效及安全性的Meta 分析.中华临床医师杂志电子版2015;9(9):1664-1667
LTRA仅作为GINA备选推荐用于哮喘非急性 发作期的治疗，但并未获GOLD推荐
相对而言，糖皮质激素抗炎靶点 分布广泛
药物 种类
糖皮质激素1
LTRA2
14C113
抗TNF-α 4
抗嗜酸粒细胞 抗体5
代表 药物
布地奈德 丙酸氟替卡松 二丙酸倍氯米松
孟鲁司特 扎鲁司特
抗人 ICAM-1
抗体
infliximab
Benralizumab
特点
靶点种类广泛
仅白细胞， 靶点集包 含在ICS靶 点集内
LTRA用于慢阻肺的抗炎疗效仍有争议
指标 FEV1 FEV1/Pre FEV1/FVC PO2 PCO2
慢阻肺患者中，均P＞0.05
评估：较安慰剂，LTRA改善 0.39L 8.54% 15.53%
6.92 mmHg -1.94 mmHg
P值 P＜0.05 P＜0.05 P＞0.05 P＜0.05 P＞0.05