拉米夫定联合阿德福韦酯治疗乙型肝炎后活动性肝硬化的临床应用

拉米夫定联合阿德福韦酯治疗乙型肝炎后活动性肝硬化的临床应用

目的观察乙型肝炎后活动性肝硬化患者应用拉米夫定(LAM)联合阿德福韦酯(ADV)治疗后，临床症状、肝功能、血清肝纤维化指标定量、B超项目的变化。方法选择乙肝肝硬化患者42例，在保肝利尿、补充白蛋白和血浆等综合治疗的基础上，加用拉米夫定100 mg/d和阿德福韦酯10 mg/d抗病毒治疗,观察时间6个月。结果可有效改善乙型肝炎后活动性肝硬化患者的临床症状，各项生化指标明显改善。Child-Pugh评分得到明显提高，A级病例数由治疗前18例提高到22

例，HBV DNA转阴率达到833%。结论拉米夫定联合阿德福韦酯通过有效的抗病毒作用，能改善肝功能，提高患者的生活质量。

标签：拉米夫定;阿德福韦酯；乙型肝炎;活动性肝硬化

乙型肝炎后活动性肝硬化是一种较严重的肝脏疾病，易产生并发症，其并发症可严重影响患者生活质量，对患者造成很大的经济压力。因此，目前对该病的治疗重点是尽量延缓疾病的进展过程。抗病毒药物干扰素并不适宜用于乙肝活动性肝硬化的治疗，而拉米夫定与阿德福韦酯联合可有效抗病毒，抑制HBV的复制，使血液及肝脏组织中的病毒载量减少，从而明显减轻肝脏的炎症、坏死，阻止肝纤维化，控制该病病情的发展，以提高患者的生活质量，延长患者寿命。笔者所在医院自2009年1月以来，对42例乙肝后活动性肝硬化患者采用拉米夫定与阿德福韦酯联合治疗，获得了满意的疗效，现报告如下。

1资料与方法

11一般资料选择笔者所在医院2009～2010年门诊及住院的乙肝肝硬化患

者42例，HBeAg阳性14例，HBeAg阴性28例，所有病例的诊断都符合2000年西安全国传染病与寄生病学分会、肝病学分会联合修订的乙肝肝硬化诊断标准，排除酒精性肝炎、药物性肝炎、其他病毒感染、自身免疫性肝病，根据Child-Pugh分级：A级18例，B级19例，C级5例。有不同程度的肝功能损害，ALT超过正常值上限2倍。

12治疗方法在保肝利尿、补充白蛋白和血浆等综合治疗的基础上，加用拉米夫定100 mg/d和阿德福韦酯10 mg/d抗病毒治疗，疗程6个月。

13观察指标血尿常规、ALT、AST、TBIL、ALB、肝纤维化指标（HA）

定量分析、AFP、HBV DNA定量（PCR法）、B超，治疗前测定1次，治疗后3个月内每月测定1次，观察6个月。

14统计学处理所有数据以均数±标准差（x±s）表示，治疗前后均数的比

较采用t检验，P＜005为差异有统计学意义。

2结果

治疗6个月后，乙肝活动性肝硬化患者的临床症状基本缓解，肝功能指标（见

表1）和生活质量得到明显改善，42例患者中4例HBeAg转阴，占286%，35例HBV DNA转阴，占833%。13例患者肝硬化腹水消退，3例原发性腹膜

炎有明显好转，Child-Pugh评分得到明显提高，A级22例，B级17例，C级3例。A级病例数提高。拉米夫定联合阿德福韦酯可明显改善患者生化指标，降低病毒载量，改善肝功能，可作为抗病毒用药指征。

表122例治疗前后生化指标

3讨论

患乙型肝炎后，由于病毒的持续大量复制以及肝脏炎症的持续存在，容易导致活动性肝硬化的发生，发生活动性肝硬化后又易出现失代偿，若单独采取保守治疗措施，患者的半年生存率仅不到50%［1］。所以，对乙肝后活动性肝硬化患者的治疗重点应是积极抗病毒治疗，以抑制乙肝病毒的复制。抗病毒药物干扰素并不适宜用于乙肝后活动性肝硬化的治疗。拉米夫定具有抗乙型病毒性肝炎作用，可有效抑制HBV DNA的复制，降低HBV DNA的浓度，使肝脏炎症减轻，促进肝功能恢复，改善肝组织，延缓或阻止肝纤维化的发展。其作用机制是通过竞争性地抑制HBV DNA聚合酶及参与新的HBV DNA链合成过程以终止新链合成。阿德福韦酯的结构类似于自然底物脱氧腺苷三磷酸，且具有磷酸键，因此可有效作用于细胞内的HBV DNA与已形成的共价闭环超螺旋结构DNA(cccDNA)及病毒抗原的形成，为一种新型的核甘类抗乙肝病毒药，抗HBV作用更强，且不容易出现耐药，有利于长期用药。

拉米夫定与阿德福韦酯联合应用可明显抑制HBV的复制，使血液和肝脏组织中的病毒载量减少，从而明显减轻肝脏的炎症、坏死，阻止肝纤维化，控制该病病情发展，以提高患者的生活质量，延长患者寿命［2］。抗病毒治疗后，肝脏炎症减轻，从而使患者的临床症状得到基本缓解，肝功能指标也得以明显改善，Child-Pugh分级得到明显改善。A组病例数比治疗前提高了4例，提高到22例，血清白蛋白明显提高，腹水消退，明显改善了患者的生活质量，延长了生存期。要注意的是，在患者治疗期间，应严密观察其病情变化，密切观察患者自觉症状，及时进行保肝对症治疗。

阿德福韦(adefovir，PMEA)为口服核苷类药，于2002年在美国上市，主要用于慢性乙型肝炎的治疗。其抗病毒机制是口服后迅速在体内代谢成PMEA，然后通过细胞激酶的作用，磷酸化成为活性代谢产物二磷酸盐-PMEApp，竞争dATP，从而抑制HBV逆转录酶，或整合到病毒DNA链终止其复制，因此阿德

福韦抑制HBV DNA复制的作用较强［3］，自上市后已成为抗HBV的一线药物。给予阿德福韦酯单剂量口服后，可在体内快速转化成阿德福韦，从而发挥抗病毒的作用。HBeAg阴性的慢性乙型肝炎是因前C区变异以及核心启动子变异的HBV所致，HBeAg复制或不表达［4］，该病为一种严重的潜在性的进展性肝病，常导致肝硬化和肝细胞癌的发生，且该病在世界范围内的发病率有逐步增高趋势。因此，在对慢性乙型肝炎的治疗中，重点难点是对HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者的治疗。笔者本次临床观察针对的主要是这些患者，以探讨其病毒动力学变化和治疗效果两者间的相互关系。观察表明，获得病毒学应答的患者在治疗48周内呈现逐步增加的趋势，也就是说，在一定周期（48周）内，患者治疗时间越长，就越有可能获得病毒学应答。但从长远看，最终发生完全应答的患者却呈现出逐步下降的趋势。一般来说，患者最有可能在治疗12～24周内发生病毒学应答，说明使用阿德福韦能在24周内得到理想的病毒学应答［5］。这说明HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者越早获得病毒学应答，其越有可能获得最终的完全应答。此次研究中发现，在治疗前8周获得病毒学应答的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，治疗48周时全部都获得了完全应答，且有望得到持续性病毒学应答。

参考文献

［1］陈晓英,刘晓平,戴二黑,等.拉米夫定治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的临床观察［J］.实用肝脏病杂志,2005,8（1）:25

［2］赵松林,宋振江,张小娟,等.阿德福韦酯联合拉米夫定对YMDD变异的失代偿期乙型肝炎肝硬化临床观察［J］.临床肝胆病杂志，2008,24（6）:450

［3］Marcellin P,Chang TT,Lim SG.et al Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B［J］.N Engl J Med,2003,348(9):808

［4］Schaefer S.Hepatitis B virus:significance of genotypes［J］.Viral Hepat,2005,12（2）:111

［5］Reijnders JG,Leemans WF,Hansen BE,et al.On-treatment monitoring of adegovir therapy in chronic hepatitis B:virologic response can be assessed at 24

weeks［J］.Viral Hepat,2009,16(2):113