衰老与血管钙化

摘要 血管钙化是指体内钙磷在血管壁的异常沉积，是一个主动的、高度可调节的、类似于骨形成 的生物学过程。血管钙化是引起心血管疾病发病率、病死率升高的重要原因，也是危害中老年人身 体健康的广泛存在的病理现象。近年研究表明，衰老与血管钙化存在密切关系，衰老可以通过诱导 血管平滑肌细胞成骨样转化、内皮细胞释放囊泡、细胞外基质重塑、ＤＮＡ损伤、炎症反应、磷代谢失 衡以及抗衰老因子如 Ｋｌｏｔｈｏ和 Ｓｉｒｔｕｉｎ１的表达减少而促进血管钙化。 关键词 血管钙化；衰老；血管平滑肌细胞 中图分类号 Ｒ３６３
生理科学进展 ２０１９年第 ５０卷第 ２期
衰 老 与 血 管 钙Leabharlann Baidu化
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·综 述·
陈 瑶１，３ 鱼艳荣１，３ 齐永芬１，２，３，△
（１北京大学基础医学院生物活性小分子研究室，北京 １００１９１； ２北京大学医学部分子心血管学教育部重点实验室，北京 １００１９１；
３北京大学基础医学院病原生物学系，北京 １００１９１）
还伴随着 ＤＮＡ损伤，这些因素均可加重血管钙化。 为更好地了解衰老与血管钙化之间的关系，本文主 要就衰老与血管钙化的作用机制作一简要综述。
一、衰老概述 衰老（ａｇｉｎｇ），在生物学上指影响生物体的时间 依赖性的功能减退，表现出复杂的形态结构与生理 功能的改 变［１］。 衰 老 在 不 同 的 个 体 上 体 现 为 选 择 性地或随机地使部分细胞逐渐丧失生理功能，这导 致了个体 年 龄 存 在 差 异［２］。 现 代 分 子 学 和 细 胞 学 研 究发现，衰老的标志有９种：基因组不稳定性；端
国家自然科学基金（８１６７０４３４和 ９１３３９２０３）资助课题 △ 通讯作者 ｙｏｎｇｆｅｎｑｉ＠１６３．ｃｏｍ
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粒耗损；表观遗传学改变；蛋白稳态的破坏；营养感 应失调；线粒体功能障碍；细胞衰老；干细胞耗尽；细 胞间通讯 改 变［１］。 衰 老 参 与 了 多 种 疾 病 的 发 生 发 展，包括心脑血管疾病、神经退行性疾病、糖尿病以 及癌症等。动物研究表明，衰老虽然不可逆，却是一 个可以调节的过程。因此，在衰老过程中施加干预 可以延缓衰老并改善人类健康状况。
血管钙 化 （ｖａｓｃｕｌａｒｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ）是 钙 磷 以 羟 基 磷灰石的形式在血管壁发生异位沉积的病理现象， 类似于骨的形成过程，在动脉粥样硬化、高血压、糖 尿病、慢性肾病和衰老中普遍存在。近年研究发现， 血管钙化的发病率是随年龄的增长而增加的，生物 的衰老过程参与了血管钙化的发生发展。衰老引起 血管结构功能变化，导致血管管腔增大、管壁增厚、 血管硬度增加、血管内皮功能损坏、脉压增大等，诱 发或加重高血压、脑卒中、动脉粥样硬化和血管钙化 等疾病（Ｌａｋａｔｔａ等．２００３）。 当 衰 老 发 生 时，细 胞 外 基质结构改 变，矿 质 代 谢 失 衡，抗 衰 老 因 子 表 达 减 少，炎症因子表达增加，血管中细胞发生表型转化， 血管内皮损伤、内皮细胞释放囊泡，另外，衰老过程
ＡｇｉｎｇａｎｄＶａｓｃｕｌａｒＣａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＣＨＥＮＹａｏ１，３，ＹＵＹａｎＲｏｎｇ１，３，ＱＩＹｏｎｇＦｅｎ１，２，３，△ （１Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆ ＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＢｉｏａｃｔｉｖｅＭｏｌｅｃｕｌｅ，ＳｃｈｏｏｌｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００１９１，Ｃｈｉｎａ； ２ＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＭｏｌｅｃｕｌａｒＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＭｉｎｉｓｔｒｙｏｆＥｄｕｃａｔｉｏｎ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＨｅａｌｔｈＳｃｉ ｅｎｃｅＣｅｎｔｅｒ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００１９１，Ｃｈｉｎａ；３ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰａｔｈｏｇｅｎＢｉｏｌｏｇｙ，ＳｃｈｏｏｌｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐｅ ｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００１９１，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｖａｓｃｕｌａｒｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ（ＶＣ）ｉｓａｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｃａｌｃｉｕｍｐｈｏｓｐｈａｔｅｃｒｙｓｔａｌｄｅｐｏ ｓｉｎｇｉｎｔｈｅｖｅｓｓｅｌｗａｌｌ．ＶＣｉｓｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄａｓａｎａｃｔｉｖｅａｎｄｈｉｇｈｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｄｐｒｏｃｅｓｓｔｈａｔｉｓｓｉｍｉｌａｒｔｏｓｋｅｌ ｅｔａｌｂｏｎｅｆｏｒｍａｔｉｏｎ．ＶＣｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｈｉｇｈｍｏｒｂｉｄｉｔｙａｎｄｍｏｒｔａｌｉｔｙｏｆｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｓ，ａｎｄｉｓａｌｓｏ ａｗｉｄｅｓｐｒｅａｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎｔｈａｔｅｎｄａｎｇｅｒｓｔｈｅｈｅａｌｔｈｏｆｔｈｅｅｌｄｅｒｌｙ．Ｒｅｃｅｎｔｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅ ｓｈｏｗｎｔｈａｔｔｈｅｒｅｉｓａｃｌｏｓｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎａｇｉｎｇａｎｄＶＣ．ＶＣｃａｎｂｅｉｎｄｕｃｅｄｂｙａｇｉｎｇａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｖａｓｃｕｌａｒｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｓ，ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｖｅｓｉｃｌｅｓｒｅｌｅａｓｅｄｂｙｅｎｄｏｔｈｅ ｌｉａｌｃｅｌｌｓ，ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇｏｆｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘ，ＤＮＡｄａｍａｇｅ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅ，ｉｍｂａｌａｎｃｅｏｆｐｈｏｓ ｐｈｏｒｕｓｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄｔｈｅｒｅｄｕｃｔｉｏｎｏｆａｎｔｉａｇｉｎｇｆａｃｔｏｒｓｕｃｈａｓＫｌｏｔｈｏａｎｄＳｉｒｔｕｉｎ１． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ ｖａｓｃｕｌａｒｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ；ａｇｉｎｇ；ｖａｓｃｕｌａｒｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌ
二、血管钙化的一般特征 血管钙化是指钙磷在血管壁的异位沉积，主要 以磷灰石的形式存在。血管不同层面的钙磷沉积有 着不同的病理学表现，血管内膜钙化发生在动脉粥 样硬化损伤区域，而中膜钙化主要发生于衰老、糖尿 病和终末期肾病中。既往认为血管钙化是一个被动 的过程，越来越多的证据表明血管钙化类似于骨的 形成，是一个可高度调控的过程。血管钙化发生机 制复杂，氧化应激反应、炎症反应、细胞凋亡、基质囊 泡产生、血管损伤、钙磷水平过高、钙化抑制因子减 少、成骨 ／软骨诱导因子刺激及血管平滑肌细胞表型 转变等因素都可促使细胞外基质发生矿物质沉积， 导致血管 钙 化［３］。 血 管 钙 化 导 致 血 管 壁 僵 硬 性 增 加、顺应性降低，进而引起心肌缺血、左心室肥大和 心力衰竭，促进血栓形成、斑块破裂，是心脑血管疾 病高发病率和高死亡率的重要因素。衰老是血管钙 化的重要诱因之一，多种衰老相关因素参与了血管 钙化的发生发展。 三、衰老和血管钙化 中老年人常伴有血管钙化的发生。有研究对三 百多例平均年龄 ７０岁的中国人进行调查发现一半 以上的人存在不同程度的胸主动脉钙化［４］。Ｉｒｉｂａｒ ｒｅｎ等（２０００）在一项研究中，对一个年龄段在 ３０岁 到 ８９岁 的 人 群 调 查 发 现 主 动 脉 弓 钙 化 存 在 于 １．９％的男性和 ２．６％的女性，并与年龄独立相关。 Ｔｏｕｗ等［５］检查了 ７６８名 ７０岁以上的女性，发现其 中 １９％存在严重的腹主动脉钙化。另一项对 ５０８ 例绝经后妇女 ８．５年的随访研究发现有 ５％的妇女 分别存在冠状动脉、主动脉瓣、二尖瓣、胸主动脉的 钙化［６］。患有 早 衰 症 的 人 也 会 出 现 血 管 钙 化 的 症 状［７］。终末期 肾 病 的 患 者 其 年 龄 与 腹 主 动 脉 钙 化 程度呈正 相 关［８］。 对 患 有 慢 性 肾 病 的 人 分 析 其 血 管钙化和年龄的关系，发现患者年龄每增加一岁，患 冠状动脉血管钙化的风险就增加 ６．７％［９］。 四、衰老血管钙化的机制 （一）衰老 促 进 血 管 细 胞 向 成 骨 样 细 胞 表 型 转 化 血管钙 化 时 主 要 是 中 膜 血 管 平 滑 肌 细 胞 （ｖａｓ