化学药物复方制剂的杂质研究思路

正文内容

问题产生的背景：

目前复方制剂在药品注册申请中已占有相当比例。复方制剂含有两种或两种以上药物，涉及的杂质来源及种类等复杂多样，致使其杂质研究较单方制剂要复杂得多，该部分的审评也是该类药物审评的重点和难点，同时也是经常需以补充资料的形式完善药物质量研究的问题之一。

对于复方制剂的杂质研究，已公布的杂质研究技术指导原则中未予具体涉及。为了对复方制剂杂质研究做出恰当的评价，提高相关品种的审评质量，引导研发水平的进一步提高，药审中心在调研分析国内外相关研究工作现状、复方制剂杂质研究特点等的基础上，初步对化学药物复方制剂杂质研究的基本思路进行了梳理，并作为共性问题上网与药品研发及申报单位进行交流，以进一步收集信息，完善对复方制剂杂质研究方面的认识。

拟讨论的重点问题：

1、已发布的杂质研究技术指导原则在药品实际研发工作中的应用情况。

2、附件中关于复方制剂杂质研究的基本思路的科学性及可行性。

3、对复方制剂杂质研究基本思路的进一步修订完善建议。

4、复方制剂杂质研究相对于原料药及单方制剂，重点是进行杂质来源归属研究，并在此基础上制定检查方法及相关限度。目前实际工作中在杂质来源归属研究方面存在的主要困难和解决措施。

附件：化学药物复方制剂杂质研究的思路（讨论稿）

一、前言

目前复方制剂在药品注册申请中已占有相当比例。复方制剂含有两种或两种以上药物，涉及的杂质来源及种类等复杂多样，致使其杂质研究亦较单方制剂要复杂得多，该部分的审评也是该类药物审评的重点和难点，同时也是经常需以补充资料的形式完善药物质量研究的问题之一。

为了对复方制剂杂质研究做出恰当的评价，提高相关品种的审评质量，引导研发水平的进一步提高，药审中心在调研分析国内外相关研究工作现状、复方制剂杂质研究特点等的基础上，提出以下化学药物复方制剂杂质研究的基本思路，供进一步讨论。

复方制剂的杂质研究是以原料药及单方制剂的杂质研究工作为基础的，原料药和单方制剂杂质研究工作的相关要求也适用于复方制剂。SFDA已公布了《化学药物杂质研究技术指导原则》，该指导原则中的一般研究原则和要求同样也适用于复方制剂。因此，本文对杂质研究的一般要求和原则不再做详细讨论，有关问题可参阅相关指导原则。

二、复方制剂杂质研究的特点

复方制剂的杂质研究除应符合药物制剂杂质研究的一般性要求之外，还有以下特点：

1、复方制剂由两种或两种以上药物组成，其杂质包括各原料药中带入的杂质，各药物在制剂制备和储存条件下的降解产物，以及各药物之间以及药物与辅料可能的相互作用产生的降解产物。因此，复方制剂的杂质数目多，且其来源具有多样性。

2、由于复方制剂杂质数目多及来源多样性，使得杂质的分离检出、杂质的定性及定量研究工作更加困难。

3、复方制剂杂质的检查方法应兼顾不同来源的杂质，同时应重点监控稳定性较差药物的降解产物及有毒或有害杂质，因此检查方法的建立及限度的确定工作均较单方制剂要复杂得多。

复方制剂杂质研究的目的与单方制剂一样，是为了有效地控制制剂中杂质的含量，特别是控制有毒有害杂质的量不超过可接受的限度，并为制剂处方工艺选择、贮藏条件的确定提供有用信息。

复方制剂进行杂质研究，首先应当采用适当的方法，分析确定各杂质的来源，对杂质进行定性研究和归属。因为杂质限度的确定必须以明确的归属为基础。对于有毒或有害杂质，明确归属的重要性是不言而喻的。即便对于一般的微量未知杂质，由于来源于不同主药其可接受的限量可能不同，一般也应当确定其来源，除非杂质的量小于制剂中含量最小药物可接受的未知杂质限量。

复方制剂杂质研究采用的检测方法应能够有效分离各杂质，方法的灵敏度除应符合一般要求外，还要关注对制剂中含量较小的药物产生的杂质的检出能力。

（一）复方制剂杂质来源归属研究

如上所述，复方制剂杂质的来源归属是杂质研究首先要解决的问题，也是不同于单方制剂杂质研究的主要方面。复方制剂杂质来源归属研究一般可从以下几个方面进行：

1、通过对原料药理化性质、化学结构特点、稳定性特点的分析，预测制剂中可能存在的杂质。

由原料药制备过程引入的杂质（如残留的反应原料、中间体、副反应产物等）是制剂中杂质的来源之一。这部分杂质由于在原料药质量标准中已有相应的控制方法，故不是制剂杂质研究的重点关注对象。复方制剂中存在的由原料药引入的杂质，若在贮藏期间未见增加（即并不同时是降解产物），在制剂质量标准中可不进行控制。

制剂中需重点关注的杂质是降解产物。通过对组成复方制剂各原料药化学结构、理化性质、稳定性等的分析，可初步预测复方制剂中可能存在的降解产物。例如存在酯键、酰胺键的药物易于水解，通过结构分析基本可以确定因原料药水解而产生的杂质。如含有对乙酰氨基酚的抗感冒复方制剂，应考虑有对氨基酚存在的可能。另外，原料药及单方制剂的稳定性试验结果对于复方制剂中杂质的预测也具有重要参考意义。原料药及单方制剂贮藏过程中容易出现的降解产物在复方制剂中一般也会存在。再如对原料药在高湿、高温、光照条件下稳定性及降解情况的了解，有助于确定不同制剂工艺（如有无湿法制粒、高温干燥/灭菌过程，是否避光等）可能产生的杂质；通过对各主成分化学结构的分析，可了解主药之间是否存在相互作用而产生杂质的可能性。

2、在对杂质分析预测的基础上，采用适当的试验方法，对复方制剂中杂质做进一步的归属研究。

试验研究首先应当建立杂质分离方法。由于复方制剂杂质数目多及来源多样性，采用TLC 法难以达到分离检出要求，故常用HPLC法进行杂质的检查。为了有效分离检出杂质，必要时应采用梯度洗脱方法，或采用不同的色谱条件对杂质进行分离检查。

在研究建立了可行的HPLC方法，对复方制剂中各主药、杂质、辅料能够有效分离检出之后，可采用以下方法对杂质进行归属研究：

（1）分别测定各原料药的HPLC图谱、原料药按处方比例混合物的HPLC图谱、辅料的HPLC图谱、原辅料混合物的HPLC图谱、以及制剂的HPLC图谱，对上述图谱进行对比研究，以确定制剂色谱图中辅料峰、由各原料药引入的杂质峰。另外，可通过比较各原料药的HPLC图谱与原料药混合物的HPLC图谱初步确定原料药之间是否有相互针用；通过比较原料药混合物的HPLC图谱、辅料的HPLC图谱以及原辅料混合物的HPLC图谱，可初步确定原辅料之间是否有相互作用；通过比较原辅料混合物的HPLC图谱与制剂的HPLC图谱，可初步确定制剂过程是否引起主药的降解和杂质的增加。如主成分若含有活泼的氨基、羧基、醛基，可能在生产过程中发生缩合反应，产生主成分之间的缩聚产物。