《兽医药理学》论文-麻醉性镇痛药研究进展

麻醉性镇痛药研究进展
摘要：在动物疾病诊疗过程中，良好的镇痛效果是保证外科手术顺利进行的必要条件，可以避免和减少动物手术中死亡，同时也是多种手术术后护理的主要内容。

近些年来，鉴于人们对动物保健的重视，以及动物麻醉药物和方法的快速发展，麻醉性镇痛药在国内外动物医学领域中的应用逐渐增多，但在使用过程中由于动物种属差异及兽医师水平不同，有时会遇到诸如药物选择不当、药物过量、药物过敏等一系列问题。

因此，对麻醉性镇痛药物的作用部位和作用机理、在临床领域与动物医学领域的应用情况及其耐受性和成瘾性等方面进行综述，以便这类药物更好地应用于动物的疼痛治疗和复合麻醉中。

关键词：麻醉性镇痛药；兽医领域；应用
一、麻醉性镇痛药概述
麻醉性镇痛药又称为阿片类镇痛药，它是治疗疼痛的主要药物。

常用药有吗啡、芬太尼等。

该类药物与中枢神经系统内的阿片受体结合而产生镇痛作用。

μ，κ及δ阿片受体是与镇痛有关的阿片受体，其中μ受体又分为μ 1 和μ 2 两个亚型。

按药物与阿片受体的关系将麻醉性镇痛药及其拮抗药分为三类：
1 、阿片受体激动药
主要激动μ受体，如吗啡、芬太尼、可待因、哌替啶等。

吗啡是经典的阿片受体激动药，临床上有口服、针剂以及即释、控释等多种剂型。

芬太尼透皮贴剂 ( 多瑞吉 ) 也已广泛用于临床，主要适用于治疗中、重度慢性疼痛。

该剂能持续释放芬太尼进入血循环达 72 小时。

首次使用时，经 6 ～ 12 小时，芬太尼的血浆浓度即可产生镇痛效应，经 12 ～ 14 小时芬太尼达稳定状态，可维持 72 小时，每 72 小时更换一次，当取下停用时，血浆芬太尼浓度逐渐下降，经 17 小时 (13 ～ 22 小时 ) 下降约 50 ％。

2 、阿片受体激动一拮杭药
又称部分激动药，主要激动κ和σ受体，对μ受体有不同程度的拮抗作用，如喷他佐辛等。

3 、阿片受体拮抗药
主要拮抗μ受体，对κ和δ受体也有一定的拮抗作用，如纳洛酮等。

吗啡是麻醉性镇痛药的典型代表，阿片的天然生物碱，1803年首次从阿片中分离出来。

当时吗啡被认为是缓解急性疼痛的最佳药物，也是使用时间最长的麻醉性镇痛药。

1939年合成的哌替啶，是第一个人工合成的阿片类镇痛药。

1942年合成烯丙吗啡，首次发现有颉颃吗啡及哌替啶的作用。

近些年来，许多新的麻醉性镇痛药及其颉颃药相继问世，如双氢埃托啡、纳丁啡、芬太尼、苏芬太尼、阿芬太尼和瑞芬太尼等，为临床麻醉提供了一系列可供选用的药物。

二、麻醉性镇痛药的作用部位与作用机理
关于麻醉性镇痛药的镇痛的作用部位及作用机理的研究一直是该类药物的研究热点。

国内外药理学者为此进行了大量的研究。

20世纪70年代初期，许多学者证实了脑内阿片受体的存在，而且各种镇痛药与阿片受体的亲合力与它们的镇痛效力之间呈现高度相关性。

阿片受体在脑内分布广泛而不均匀，受体密度较高的部位如脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质都是和疼痛刺激的传入、痛觉的整合及感受有关的神经结构；而受体密度最高的边缘系统以及蓝斑核，则多是与情绪及神经活动有关的脑区，阿片受体的存在揭示脑内可能存在相应的内源性阿片样活性物质。

1975年Hughes和Kosterlitz发现了脑啡肽，并自脑内分离出甲硫氨酸脑啡肽(MEnkephalin)和亮氨酸脑啡肽(LEnkephalin)，它们在脑内的分布与阿片受体的分布一致，并能与阿片受体呈立体特异性结合而产生吗啡样作用，这种作用可被吗啡颉颃药纳络酮所颉颃。

继发现脑啡肽之后，Godlstein于1979年又自垂体中分离出较大的肽类，称内啡肽(Endorphins)，如α内啡肽(αEndorphins)、β内啡肽(βEndorphins)及强啡肽(Dynorphins)。

迄今为止已发现近20种作用与阿片生物碱相似的肽类，统称为内阿片肽(或阿片样肽)[3]。

内阿片肽可能是神经递质或神经调质(即调节神经递质释放的物质)或神经激素，在机体内起着痛觉感受的调控或内源性镇痛系统以及调节心血管及胃肠功能的作用。

试验研究揭示疼痛性刺激使感觉神经末梢兴奋并释放兴奋性递质(可能为P物质)，递质与接受神经元上的受体结合，将痛觉冲动传入脑内。

感觉神经元末梢上存在阿片受体，含内啡肽的神经元释放内啡肽，后者与阿片受体结合，减少感觉神经末梢释放P物质，从而防止痛觉冲动传入脑内。

至于麻醉性镇痛药的作用机制则可能是通过与不同脑区的阿片受体结合，模拟内阿片肽而发挥作用的。

如与丘脑、脑室及导水管周围灰质及脊髓胶质区的阿片受体结合而引起镇痛作用；与边缘系统的阿片受体结合而消除由疼痛引起的情绪变化；与蓝斑核中的阿片受体结合，则可能与引起欣快症有关；与脑孤束核的阿片受体结合，则与它对咳嗽反射、胃液分泌以及血压的影响有关[45]。

麻醉性镇痛药也可通过作用于中枢神经系统以外的阿片受体产生抗伤害效应。

动物试验证明，外源性和内源性阿片样物质均可对中枢神经系统以外的阿片受体产生特异性抗伤害效应。

最可能的机制是位于初级传入神经的阿片受体被阿片样物质占领后，伤害性传入末梢的应激性减弱或动作电位传导被抑制；另一种可能机制是初级传入神经中枢端或外周端释放兴奋性递质(如P物质)的作用受抑制。

这些受体原来是没有活性的，在炎性组织的特殊条件下发生构型改变而成为有活性。

炎症部位较低的pH通过增加阿片受体与神经元膜上G蛋白质结合而增强阿片样物质的激动效应。

同时，炎症破坏神经束膜的屏障作用，使阿片样物质更易接近神经元的阿片受体。

其内源性配基可能在浸润炎性组织的免疫细胞内(T淋巴细胞和B 淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞)形成和贮存。

白介素1β等一些细胞因子刺激免疫细胞释放阿片肽，激活感觉神经的阿片受体，从而产生抗伤害效应。

麻醉性镇痛药的外周作用为处理疼痛提供一个新的途径。

如果能利用这类药的外周作用机制产生镇痛，就可能避免其中枢作用产生的不良反应(呼吸抑制、恶心呕吐和成瘾等)。

对人体曾采用神经干附近注射吗啡、静脉注射吗啡、周围神经末梢附近应用小剂量吗啡等研究方法，但结果不一致，有些学者研究证明有镇痛效应，也有一些学者则证明无镇痛效应。

目前较为肯定的是，膝关节镜手术后关节腔内注射吗啡1 mg～5 mg可产生有效的镇痛，维持时间达48 h，其效果与注射布比卡因相当或更优。

但吗啡必须用不含防腐剂的特殊制剂，以免防腐剂对滑膜有损伤作用。

因此，有人改用不含防腐剂的芬太尼50 μg(溶于20 mL溶剂)，取得相似的效果[6]。

三、麻醉性镇痛药在动物医学领域的应用
随着动物麻醉特别是复合麻醉的发展，麻醉性镇痛药在动物医学领域研究和应用越来越广泛。

麻醉性镇痛药用于动物麻醉和制动保定，可单一应用，亦可与其他麻醉药品复合应用。

但为了增强麻醉效果，减少毒副作用，将麻醉性镇痛药复合应用已经成为当今动物麻醉的主流。

四、麻醉性镇痛药的耐受性和成瘾性
所有的阿片受体激动药(吗啡、哌替啶、芬太尼等)短期内反复应用均可产生耐受性，需要逐渐增加剂量方可产生原来的效应。

这是因为阿片受体平时处于基础水平的内源性阿片样肽作用之下，当连续或大量给予阿片受体激动药之后，阿片受体受到“超载”通过负反馈机制使内源性阿片样肽的释放减少，甚至停止，阿片受体为了补偿内源性阿片样肽减少，就需要更多的阿片样受体激动药才能维持原来的镇痛效应，这就产生了耐受性。

同时，由于内源性阿片样肽减少，对药物产生了依赖性[15]。

如果突然停药，内源性阿片样肽来不及释放补充，就出现戒断症状，表现为烦躁不安、肌肉震颤、呕吐、腹痛、散瞳、流涎、出汗等。

阿片受体激动颉颃药一般不产生耐受性和依赖性。

由于对动物反复应用麻醉性镇痛药物的情况比较少见，所以有关麻醉性镇痛药造成动物的成瘾性和耐受性未见报道[16]。

五、展望
目前用于动物麻醉性镇痛的药物种类繁多，又不断有新药推出，如布托啡诺、丁丙诺啡、高乌甲素和氯诺昔康等，这给动物复合麻醉提供了更多可选药物。

随着宠物医疗、野生动物保护、动物福利的发展，高效、安全、对生理功能干扰小、无耐受性和成瘾性的麻醉性镇痛药物是兽医麻醉师迫切需要的，将麻醉性镇痛药物合理地应用于动物复合麻醉中是今后的研究热点。

目前新的植物药主要来源于生物碱、萜烯和黄酮类化合物，也有从Phyllanthus urinaria提出的没食子酸乙酯,可以通过激活K+通道和通过G蛋白偶联的百日咳毒素敏感的机理而实现脊髓和脊髓以上的镇痛作用，在小鼠身上具有剂量依赖性。

而epibatidine是一种从赤道蛙皮肤中提取的生物碱，能选择性兴奋N型乙酰胆碱受体。

参考文献：
【1】.刘俊杰，赵俊主编，现代麻醉学，第一版，人民卫生出版社，1991
【2】.谢荣主编，麻醉学，第三版，科学出版社，1994
【3】.郑斯聚等，麻醉药理学，中国医药科技出版社，1990。