药物合成反应(第三版_闻韧)第七章 还原反应

5.硼氢化反应
C C + BH3 C C H BH2 C C
H BH2
δ
δ
(饱和烃)
3 C C + B(OH)3
C H
C
3
H3O B
H H C H C OH （醇）
H2O2 / NaOH H2O
Organic Reactions for Drug Synthesis
注:
(1)
BH3 n-BuCH=CH2 a n-BuCH2CH2BH2 n-BuCH=CH2 b
Organic Reactions for Drug Synthesis
COCH2CH2COOH
Hg-Zn HCl
CH2CH2CH2COOH
羧基不被还原
CH3COCOOEt
Hg-Zn HCl
H3CHC OH
COOEt
CH3COCH2COOEt
Hg-Zn HCl
CH3CH2CH2COOEt
α-酮酸酯只能被还原为-HO; β-酮酸酯能很好的被还原为亚甲基。
a)有机胺或含氮芳杂环的氢化，通常选用HAC 为溶剂-防催化剂中毒 Ni:中性或弱碱性介质
Pd,Pt中性或弱酸性介质
Organic Reactions for Drug Synthesis
b)介质的酸碱度，不仅影响反应的速度和选择性， 而且影响产物的立体构型
H H2, Pd/C O 1atm, 25℃ O H H + O H H
②钯(Pd)为催化剂
钯黑 PdCl2+H2 Pd↓+HCl Pd(黑色粉末)
PdCl2+HCHO+NaOH
Pd↓+HCOONa+NaCl+H2O
载体钯：加入载体（活性炭、CaCO3、BaSO4、 硅藻土、Al2O3)，增大比表面，增大活性。 载体：为增大催化剂的表面在催化剂制备中加 入的多孔物质。 钯C（Pd/C)
OCH3 Li, NH3, EtOH Et2O H
+
OCH3 +
OCH3
O
20%
80%
苯环上供电子基取代(-OCH3, -N(CH3)2), -R等 主要生成1-取代基-2,5-二氢化苯类
COONa Li, NH3, EtOH H H H COONa
苯环上吸电子基取代(-COONa等)，主要生成1取代基-1,4-二氢化苯类
2. 均相催化反应：(Ph3P)3RhCl, TTC(氯化(三苯瞵)合 铑)、(Ph3P)3RuCl 苯 EtOH 丙酮
末端双键易氢化 单取代＞双取代＞三取代＞四取代
OH
H2/TTC
OH
PhH RT
易氢化末端双键 90%
S CH2CH=CH2
H2 TTC
S CH2CH2CH3 S使 催 化 剂 中 毒
Organic Reactions for Drug Synthesis
二. 芳烃的还原反应
R R
1 催化氢化 (高压高温条件下）
H2/Ni
300Kg/cm2 140℃
H2/Ni
100Kg/cm2 200℃
COOH H2,Rh/C 5Kg/cm2 NH2
COOH
NH2
OH H3C Pd-C/H2 H3C
第七章 还原反应
Reduction Reaction
Organic Reactions for Drug Synthesis
在化学反应中，使有机物 分子中碳原子总的氧化态降低
的反应称为还原反应。 增加氢或减少氧。
Organic Reactions for Drug Synthesis
概 述
催化氢化 多相催化氢化（d轨道 Co,Rh,Pd,Pt…) H2↑ 均相催化氢化（将催化剂变为络合物）两相 H2↑/液相 TTC 转移氢化（采用有机氢源H2NNH2· H2O 分类 化学还原 有机还原剂 生物还原反应
Organic Reactions for Drug Synthesis
H3COCHC
C H
Hg-Zn HCl
H3CH2CH2CH2C
PhC
C
COCH3
Hg-Zn HCl
PhHC
C H
CH2CH3
CO2C2H5 Hg-Zn HCl
CO2C2H5
α,β-不饱和醛酮同时被还原，孤 立双键不受影响。
Organic Reactions for Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
第三节 醛、酮的还原反应
一 还原成烃的反应
1 Clemmensen还原（酸性条件下反应)
O C
Zn-Hg/Zn HCl
CH2
Zn-Hg 活性＞Zn
HgCl2+HCl+Zn
Zn-Hg
醛酮还原：最适合芳香-脂肪混酮的还原；
芳环上连有羟基、甲氧基对反应有利
(n-BuCH2CH2)2BH
n-BuCH=CH2 c
(n-BuCH2CH2)3B
反应速度:a>b>c
Organic Reactions for Drug Synthesis
(2)
X CH CH2 2 BH3 X CH2 CH2 B + X CH CH3 B
X=-OCH3
91%
9%
当X为供电子基时，更有利单硼化物生成
Organic Reactions for Drug Synthesis
活化中心：cat表面晶格上有很高活性的 特定部位，如：原子、离子。有若干原子 有规则排列而成的一个小区域。作用物分
子结构与活性中心结构间有一定的几何对
应关系，才能发生化学吸附，表现出催化 活性。
Organic Reactions for Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
多相氢化因素:
a 催化剂： 活性高 稳定性 不易中毒,再生 10%～15%被催化物质质量 用量 Ni Pd/C 1%～5%被催化物质质量 Pt 0.5%～1%被催化物质质量
毒剂：由于引入少量杂质使催化剂的活性不可逆地大大降 低，甚至完全丧失，此现象称催化剂中毒，使催化剂中毒 的物质称毒剂。 抑制剂：引入少量物质使催化剂活性在某一方面受到抑制， 但经过适当的处理之后可以恢复，则称为阻化，使催化剂 阻化的物质称为抑制剂。
4.用肼或二亚胺（偶氨）还原
C HN NH + C C H N C H N C C H H + N N
Ph
C
C
Ph
NH2 NH2 Cu2 + 空气
Ph CH2CH2 Ph
(80%)
CH2
CH
(CH2)8 COOH
NH2 NH2 K3Fe(CN)6
CH3
(CH2)9
COOH
(69%)
(C=C取代基增多，氢化明显下降)
TTC本 身 就 是 络 合 物 不 会 使 催 化 剂 中 毒
Organic Reactions for Drug Synthesis
Ph3P
PPh3 Rh PPh3 e f
反应历程：
R R b H Ph3P Rh Cl Ph3P R c
Cl
Ph3P Rh Cl
ž
PPh3 a H2 H
ž
R
Ph3P Rh Cl Ph3P H Ph3P Rh Cl R H R R d R
多相催化氢化反应历程 (1) H2在cat表面活性中心发生化学吸附; (2) C=C+cat
σ -络合物;
半氢化状态中间物;
烷烃。
(3) 活化的H
(4) H2进行顺式加成
Organic Reactions for Drug Synthesis
•①镍为催化剂:
•raney镍，载体镍，还原镍等 特点：价廉易得，还原范围广 raney镍(活性镍)：多孔海绵状骨架 结构的金属微粒(比表面积大)
Organic Reactions for Drug Synthesis
对甲苯磺酰肼
C7H7SO2NHNH2 CH2 CH CH2 S S CH2 CH CH2 △ C3H7SSC3H7 (93%)
(用其他方法还原多导致二硫键断裂)
Organic Reactions for Drug Synthesis
乙醇 乙醇+10% HCl
Organic Reactions for Drug Synthesis
53% 93%
47% 7%
O O
Pd/CaCO3, H2 1atm, 45℃ AcO AcO
H
立体化学特征： 顺式加成，并且是从位阻较小的一面去进行加成。
Organic Reactions for Drug Synthesis
O OH CH C C CH CH
） HN NH
无机还原剂 KBH4 NaBH4
O
HC NH2
意义： NO2
NH2
C
Organic Reactions for Drug Synthesis
不同官能团加氢难易顺序表(易→难)
Organic Reactions for Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
Lindlar(林德拉）催化剂 Pd/BaSO4/喹啉
Organic Reactions for Drug Synthesis
炔
Lindlar
烯
③铂（Pt）为催化剂
1. 铂黑 Na2PtCl6 + 2HCl + 6NaOH H2PtCl6 + NaBH4 2. 载体铂 Pt/C 3. PtO2 Adams 催化剂 (NH4)2PtCl6 + 4NaNO3 PtO2 + 4NaCl + 2NH4Cl + 4NO2 + O2 Pt Pt + 2HCOONa + 6NaCl + 4H2O
Organic Reactions for Drug Synthesis
第二节不饱和烃的还原 一 炔、烯烃的还原
1. 多相催化氢化法 （催化剂 Ni , Pd , Pt ）
非均相催化氢化的五个连续步骤 a:作用物分子向催化剂界面扩散; b:作用物分子向催化剂表面吸附(物理和化学);
c:作用物分子向催化剂表面发生化学反应;
O
CH3
CH3
Organic Reactions for Drug Synthesis
2. Birch反应（伯奇还原）
芳香化合物用碱金属（钠、钾或锂）在液氨与醇 （乙醇、异丙醇或仲丁醇）的混合液中还原，苯环 可被还原成非共轭的1，4-环己二烯化合物。
Birch
Li
K
Na（ 液 NH3）
Organic Reactions for Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
5%
(3)
3n-C8H17 CH CH2
利用上述性质可制备醇或酮
BH3 25 C
0
H2O2 / NaOH H2O
3n-C8H17 CH2 CH2 OH
(95%)
CH3 B3H6 / Et2O 250C
CH3 BH
2
CH3 CrO3 / H3O / EtOH 2 O (78%)
d:产物分子在催化剂表面解析;
e:产物分子由催化剂界面向介质扩展。
Organic Reactions for Drug Synthesis
一般决速步骤主要为吸附和解吸两步：
物理吸附和化学吸附:
物理吸附(范德华吸附):作用物分子在cat表面浓 集，为物理作用力，无选择性多分子吸附。 化学吸附：化学键引起，形成新的化学键，生成 活化吸附中间物，降低活化能，使氢化进行。
Organic Reactions for Drug Synthesis
b 氢压
收率
H2/Pt 1kg/cm2
C C CH2 CH2
C
C
H2/Pt 2kg/cm2
Organic Reactions for Drug Synthesis
c. 溶剂及介质的酸碱度
EtOH H2O
O O
AcOH 效果最好
Organic Reactions for Drug Synthesis
当烯烃碳原子上取代基数目相等时，取
代基的位阻对反应结果影响较大。
i-Pr C C H Me H BH3 i-Pr CH2 CH CH3 + i-Pr B CH CH2 CH3 B
Me Me CH CH2
2 BH
57%
43%
95%
Organic Reactions for Drug Synthesis
Biblioteka Baidu
制备
Ni-Al + 6NaOHNi+2Na3AlO3+3H2
不同条件制得不同型号W1-W8
活性顺序：W6>W7>W3
W4>W5>W2>W1>W8
活性检验：干燥Raney Ni空气中自燃 保存：乙醇覆盖，低温保存
Organic Reactions for Drug Synthesis
H
ž
Organic Reactions for Drug Synthesis
Ph3P
3.
转移氢化
O OCO CH3 + Pd-C / EtOH △ 5h O CH3 O OCO CH3 (65%)
O
CH3
受氢体
供氢体
常用的催化转移氢化供氢体：环己烯、环 己二烯、四氢化萘、乙醇、异丙醇。
Organic Reactions for Drug Synthesis
2 .黄鸣龙还原（碱性条件下还原）