固有免疫—09172013

- 具有细胞毒性（NK样）和免疫调节（TC样）作用。
γδT 细胞（ γδT cell）：
- T细胞中的小亚群， TCR由γ与δ 链组成。 - 主要分布于粘膜（小肠人10-18%，小鼠50%) 和皮肤组织。 - 直接识别靶抗原，不是MHC复合物。
- 杀伤作用（抗感染，抗肿瘤），免疫调节（分泌细 胞因子）。
抗原特异性
3 参与细胞 4 参与分子 5 克隆扩增分化 无需 /很少，即刻效应
6 7
作用时相 维持时间 及记 忆 性
快 ,先发生 ,即刻至 4天内 ,病早期 临时性，作用时间短， 无免疫记忆性
单核巨噬细胞系统 （Mononuclear phagocyte system）
单核细胞（Monocyte）外周血中 巨噬细胞（Macrophage）组织中
固有免疫
( Innate Immunity )
Natural Immunity
Non-specific Immunity
Cinderella goes to the ball
Cinderella goes to the ball
Nature 410,1018-1020,2001 Phyllida Brown
PMN-; MACNumber of Microorganisms
Normal immunity Lacking adaptive immunity Lacking innate immunity
PMN+；MAC+；T/B-。
Normal immunity
During Infection
概述
概念：
病原体
Signal 0:
PAMPs DAMPs
Immunological Reviews 2012,249: 159
Signal 1:
Signal 2:
Antigen Co stimulatory molecules
病原相关分子模式信号转导机制
PPR
MyD88，myeloid differentiation primary response protein IRAK，IL-1 receptor associated kinase TRAF6，TNF receptor associated factor 6 IKK，I kB kinase MAP3K，mitogen-activated protein kinase
机体在种系发生和进化过程中逐渐形成的一 种天然固有的 抵御体外病原体侵袭，清除体内抗原性异物的一系列免疫 防御能力。
特点：可遗传 Genetic way
无特异性 Non-specific（Antigen-independent） No immunologic memory 无免疫记忆性
发生迅速
Immediate
固有免疫应答的作用时相
瞬时固有免疫应答阶段
0～4h
屏障、现存的效应分子如抗菌肽，溶菌酶，补体、急 性期蛋白、细胞因子，菌少则愈。 早期固有免疫应答阶段
4 ～96h
吞噬细胞活化，吞噬功能加强，分泌细胞因子 激活NK，B1、 T、NKT等。 适应性免疫应答诱导阶段 96h 以后
M、DC激活（提呈抗原、表达协同刺激分子）、 迁入外周免疫器官，诱导适应性免疫。
- 主要存在于粘膜组织中。 - 嗜酸性粒细胞中嗜酸性颗粒含多种酶类（过氧化物酶，酸性磷酸酶， 组胺酶等）。 - 释放炎性介质，调节速发型超敏反应。 - 吞噬，杀伤作用，主要参与抗寄生虫感染。
嗜碱性粒细胞（Basophil）
- 最少量的白细胞，主要存在于外周血中。 - 含嗜碱性颗粒。 - 释放活性介质及细胞因子，介导超敏反应（支气管哮喘）及调节 Th2细胞免疫。
组 成
固有免疫系统 innate immunity system
免疫屏障
皮肤粘膜：物理，化学，微生物。 淋巴及脾脏滤过 局部屏障: 血脑屏障，血胎屏障等。 补体（Complement) 溶菌酶 (lysozyme) 抗菌肽 (Antimicrobial peptides) 单核/巨噬细胞(Monocyte /Macrophage) 中性粒细胞（Neutrophil）
磷壁酸 LTA LPS
脂蛋白 肽聚糖 （PGN）
细胞膜
肽聚糖（PGN）
细胞膜
G+菌细胞膜
G- 菌细胞膜
（Damage associated molecular pattern, DAMP)
损伤相关分子模式 （内源性信号）
• DAMP是机体自身细胞所释放的内源性分子。
• 受损或坏死组织释放：氧自由基，胞外基质降解物， 神经介质。 • 激活的免疫细胞释放活性物质：HMGB1; HSP，HDGF 等。
单核巨噬细胞的发育
多能干细胞 粒单核前体细胞 原单核细胞 单核细胞
骨髓
外周血
｛
组织
肺泡巨噬细胞 Alveolar macrophages 组织细胞 Histiocytes 枯否细胞 Kupffer cells 破骨细胞 Osteoclasts 肾小球系膜细胞 Mesangial cells 小胶质细胞 Microglial cells
单核巨噬细胞的形态
形态特点：
单核细胞：体积大10-20μ m， 圆，椭圆形，核偏位，核染色质细，色浅。 胞质多，弱嗜碱。含嗜天青颗粒，内有吞噬泡。
肥大细胞（Mast cell）
广泛分布于皮肤及内脏粘膜下的微血管周围，具有多种功能。 分泌多种细胞因子，参与免疫调节（TB细胞，APC细胞活化）。 表达MHC分子，B7分子，具有APC功能。 表达大量的IgE Fc 受体，释放过敏介质。 弱吞噬功能。
固有免疫细胞的识别：
模式识别理论： Janeway，1989; USA，
The innate immune response has long been the Cinderella.
After decades of neglect research into “innate” immunity has moved to centre stage.
固有免疫是一切免疫防御能力的基础
固有免疫应答
概念：
指固有免疫分子和固有免疫细胞在遇到病原体或其它异物时， 被即刻激活并发挥生物学效应，将病原体和异物清除的过程。
病原体
识别
应答
生物学效应 清除
固有免疫细胞
病原相关分子模式
(Pathogen associated molecular pattern, PAMP) PAMP为病原体表面共有的保守分子结构,是固有免疫细胞（PRR） 识别“非己”的分子基础。 • 病原体生存和致病所必需的如：细菌脂多糖（LPS），肽聚糖 （PGN），磷壁酸（ LTA）等。 • 正常宿主细胞表面不存在。
固 有 免 疫 系 统
Anatomical barriers
Biblioteka Baidu
免疫分子
吞噬细胞（Phagocyte）
免疫细胞
树突状细胞（Dendritic Cell, DC） 自然杀伤细胞（Natural killer cell, NK） NKT细胞;γδT细胞; B1 细胞。 嗜酸性，嗜碱性粒细胞；肥大细胞.
固有免疫效应分子及其作用 溶菌酶（lysozyme）：
固有免疫应答的应答特点
1. 通过PRR识别PAMP/DAMP 2. 无克隆性扩增 3. 效应迅速 4. 无免疫耐受和免疫记忆
固有免疫应答与适应性免疫应答的关系
一、启动适应性免疫应答 为T细胞活化提供第一信号（MHC-I/II）和第二信号B71/B7-2)。 产生细胞因子(ILs)。
二、影响适应性免疫应答的类型 M诱导Th1分化，产生细胞免疫(IFN-r)。 NKT、肥大细胞诱导Th2，产生体液免疫(IL-4,6,13)。
PAMP/DAMP
肽聚糖 Toll样受体（TLR） 磷壁酸 脂蛋白
膜型
甘露糖受体（M R） 清道夫受体（S R）
酵母多糖 甘露糖残基
LPS
双链RNA 非甲基化CpG
PRR
甘露糖醇结合凝集素(MBL)
HSP 氧自由基 胞外基质降解物 神经介质
分泌型
C-反应蛋白(CRP)
脂多糖结合蛋白(LBP)
固有免疫细胞
模式识别受体 ( Pattern recognition receptor, PRR)

非特异性，同一类固有免疫细胞所共有的受体。 识别病原体或宿主凋亡细胞表面共有的特定分子结 构（PAMP/DAMP）。 PRR分二种:
膜性PRR : 促吞噬(MR,SR,CR)，信号转导(TLR)

分泌性PRR: 是PRR的游离形式，发挥调理作用 （MBL；CRP，LBP等）
Charles A. Janeway, Jr. 1943-2003
J. Immunol. 2003;171;6314-6315
识别 固有免疫细胞
病原体
模式识别受体(Pattern recognition receptor，PRR),
病原相关分子模式 (Pathogen associated molecular pattern, PAMP)
Dr. Polly Matzinger USA, 1994 Annu Rev Immunol. 1994;12:991-1045
Polly Matzinger
Ghost Laboratory, Laboratory of Cellular & Molecular Immunology, National Institute of Allergy & Infectious Diseases/NIH, Building 4 Room 211, Bethesda, MD 20894, USA pcm@helix.nih.gov
1 2
来 源
先天性 ,种属遗传而来 ,人人皆有 模式识别受体，胚系基因直接编码， 较少多样性。直接识别病原体共有的 分子结构，可识别 "非已 "，但非特异 性，抗原识别谱广 粘膜和上皮细胞 ,PMN,M/Mφ , NK, NK1.1+T细胞 ,γ δ T细胞 ,B1细胞 补体、 CK、抗菌蛋白、酶类
小分子水解酶类，人溶菌酶14.6 KDa。 存在于组织及体液中；也存在于某些植物，微生物及动物中。 作用于G+菌细胞壁（肽聚糖）; 作用于真菌细胞壁。 非特异性抗菌，抗病毒作用。 无毒，无副作用。
固有免疫效应分子及其作用
抗菌肽(antimicrobial pepetides):
- 一类富含精氨酸，耐受蛋白酶的小分子多肽。 - 广泛存在于人，植物，动物及微生物中，400余种。 - 广谱杀菌作用，对G-/G+细菌,真菌和某些包膜病毒及肿 瘤细胞有直接杀伤作用。 - 防御素(defensin)：29-35 aa；阳离子肽；杀细菌谱广， 见效迅速。
三，参与适应性免疫应答的效应 补体参与ADCC。 IFN-r，TNF-a 参与杀伤作用等。
固有免疫应答和适应性免疫应答的比较
固有免疫 (非特异性免疫 ) 适应性免疫 (特异性免疫 ) 获得性 ,抗原剌激产生 ,个体差异大 特异性识别受体，胚系基因发生重 排，高度多样性。识别特异的抗原 表位， MHC限制性和高度特异性， 一对一 α β T细胞、 B2细胞、抗原提呈细 胞 (APC) 特异性抗体 需扩增分化为效应细胞 慢 ,后发生 ,4-5天后 ,病后期 /预防 作用时间长，有记忆性 (Bm/Tm,再 次反应迅速、强烈 )
固有免疫细胞 固有免疫细胞形态 （光镜下）
固有免疫细胞形态 （扫描电镜下）
巨噬细胞
单核细胞
NK细胞
肥大细胞
中性粒细胞（Neutrophil）：
- 小吞噬细胞，来源于骨髓，是血液中最多的白细胞 （50-70%）。
-
反应快，首先到达炎症部位的效应细胞。
- 胞浆中大量的分布均匀的中性颗粒—溶酶体，含丰富的 酶类（过氧化物酶，溶菌酶，碱性磷酸酶，酸性水解酶 等）。 - 强吞噬能力，胞浆中的酶完成其杀伤作用。
NKT细胞（Natural killer T cell , NKT）：
- 同时显示NK细胞和T细胞某些特征的一类免疫细胞。
- 来源于骨髓，在胸腺中发育， 分布于骨髓、肝、 脾和胸腺。 - 膜分子为 NK1.1（NK），TCR，CD3复合体（TC）， TCR缺乏多样性（一个α 链，β 链也缺乏多样性）。 通过TCR识别脂类和糖脂类抗原，不受MHC限制。
B1细胞（B1 cell）：
- 发育较早，主要在胚胎中发育。 - 主要分布于胸腔、腹腔和肠壁的固有层。 - 表面标志：CD45（B220）lo，IgMhi，CD23-，
CD43+，IgDlo。
- BCR缺乏多样性。
- 主要分泌天然抗体IgM， 起抗早期感染和维持自稳 的作用。
嗜酸性粒细胞（Eosinophil）