四环素及氯霉素
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
差向异构难易：金霉素＞四环素＞土霉素
Tetracyclines药物
- H2 O
4-差向异构体
- H2 O
脱水Tetracyclines药物
脱水4-差向异构体
"梅花K"胶囊致湖南株洲中毒58人
黄柏胶囊添加了过期 四环素 药中含的四环素降解 产物差向脱水四环素 超过国家允许的安全 范围 服用后，多发性肾小 管功能障碍综合症
盐酸多西环素 的合成
O H3C OH OH N(CH3)2 OH H OH H CONH2 OH O OH O N Cl O CH3OH-NH3 SO3H N(CH3)2 O OH OH H3C OH CONH2 HF,pH1~2 Cl OH O OH O H3C CH2 OH N(CH3)2 OH OH CONH2 O SO3H
OH
构效关系
• 1.环上1-4位及10-12位的取代基不能加以变动，否则抑
菌作用显著降低，或无活性；5-9位的改变则保留或增 加效力。 • 2.氢化骈四苯是抗菌活性必须的骨架。 • 3.C2的酰氨基-CONH2是主要功能基之一。 • 4.C4上的二甲氨基易发生差向异构化，生成的差向异构 体无活性，毒性↑
OH H OH O H OH N OH OH CONH2 O OH H OH O H OH N O OH CONH2 OH OH O OH O 4-Epitetracycline H H OH CONH2 OH O OH OH OH N OH H H OH CONH2 OH HN OH
+
脱水产物及差向异构体的抗菌活性均减弱或消失毒 性为的2~3倍，主要毒性为可引起Fanconi综合征
半合成四环素类抗生素
多西环素Doxycycline
H OH N(CH3 )2 OH H OH O H OH OH CONH2 O
强力霉素 脱氧土霉素
去除6-羟基 增加5-羟基 作用强于四环素，尤对四环素、土 霉素耐药的金葡萄有效。可广泛用 于呼吸、泌尿及生殖系统和胆道感 染，对皮肤软组织感染，对败血症、 痤疮、布氏杆菌病、沙眼、淋病等 也有一定疗效，并可用于青霉素过 敏的患者。
羟基、烯醇羟基及羰基 在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性 螯合物 钙或镁离子 形成 不溶性的钙盐或镁盐 铁离子 形成 红色络合物 铝离子 形成 黄色络合物
OH H OH O H OH N OH OH CONH2 O OH O O Mn+ O Mn+ OH H H N OH OH CONH2
Tetracyclines的钙离子络合物
非抗生素作用的研究
对酶的作用 对细胞因子的作用 对活性自由基的影响 对一氧化系统的影响 对骨组织代谢的影响
抑制 弹性蛋白酶、金 属基质蛋白酶 磷脂酶A2 抑制 T细胞释放的TNF 炎症因子
强化骨的形成与 重吸收过程
OH H OH O H OH N OH OH OH O
-
N OH OH CONH2 O OH H O CONH2 OH O ON OH
-
O
-
N OH H OH CONH2 O H O N OH OH O O CONH2 O
O
OH
OH OH CONH2 O OH
OH O O
d 与金属离子形成不溶性螯合物
土霉素
OH O
Cl
O
CH3
CO2H OH HO3S H2/Pd-C OH
氯代
SO3H
脱水氢化
CH3 OH CH3CH2OH H CO2H HCl OH O N(CH3)2 OH ,HCl,1/2H H OH 2O, CONH2 1/2CH3C H2OH OH O
CH3 OH N(CH3)2 OH OH CONH2 O OH O
络合物呈黄色 沉积在骨骼和牙齿上 对小儿和孕妇应慎用或禁用
小儿服用 孕妇服用 生长抑制 牙齿变黄色 产儿可能发生牙齿变色、骨骼
作用
各种G+和G-菌引起的感染 也有作用 某些立克次体 滤过性病毒 原虫
结构改造
增强其稳定性 解决耐药性
不足之处
细菌对这类抗生素耐药现象比较严重 毒副作用较多，如幼儿骨色素沉积 矿酸盐溶解度不理想，不宜注射 作用时间短
H C H HO H H OH O H OH CH2OH H HO H H OH HO C OH O H OH CH2OH H
b 差向异构化(C-4 二甲氨基)
pH2~6时，C-4二甲胺基发生可逆差向异构化，生成差向异 构体 磷酸根、枸椽酸根、醋酸根离子等阴离子的存在，可加速 异构化反应的进行 差向异构化产物会进一步脱水，生成脱水差向异构化产物
OH O
药
物
H
R1
R2
HO HO HO HO
金霉素 土霉素 四环素 地美环素
R3 CH3
CH3 CH3
HFra Baidu bibliotek
R4
Cl
天然产品
HO
H H
Cl
H H
HO 多西环素 半合成产品H 米诺环素 HO 美它环素
H H
CH3
H
H
N(CH3)2
H
CH2
抗菌作用机理
本类抗菌药物首先跨过菌体外膜， 进入菌体，随后与核蛋白体30S结 合，抑制肽酰tRNA携带有关氨基 酸进入核蛋白体A位，从而抑制细 菌蛋白质合成，抑制细菌的生长。
中成药中擅自添加西药
药品制假售违法犯罪的新动向
达到“速效”目的 夸大疗效，高价销售 非法牟取暴利
“梅花K”中 补肾壮阳药 治疗鼻炎药 风湿跌打药 降血糖药
掺入 四环素 掺入 “伟哥” 掺入 扑尔敏 掺入 双氯酚酸钠 掺入 格列苯脲、格列齐特
C 碱性异构化-内酯结构
在碱性条件下，生成内酯结构的异构体 由于OH-的作用，C-6上的羟基形成氧负离子 向C-11发生分子内亲核进攻，经电子转移， C环破裂
按E2反应的底物特征：伯卤代烷、仲卤代烷等。
E2反应的立体化学
H L
R1 R2
R2
－HL
R2 R1 C C
R1 R2
R1
E2按反式消除
L H R2 R2 R1 R1
－HL
R1 R2 C C
R1 R2
顺式消除
b 差向异构化(C-4 二甲氨基)
差向异构体（epimer）在含有多个手性碳原子的立体异 构体中，只有一个手性碳原子的构型相反，而其它手 性碳原子的构型完全相同的两个异构体。
H3C OH+ 2 H OH
+
H3C OH H O
CH3 + -H2O H O OH
CH3 -H+ OH O
H O OH
双分子消除反应 (E2) 机理
H C C L
B
H C C L
δ
B
δ
C
C
+ HB + L
B－ : 中性或带负电荷，如：OR－，OH－，NH2－， I－，RLi等。 L: X－，OSO2－， RCOO－，NR3+，NO2－， CN－，SR2+等。
临床上用盐酸盐
H OH O OH N(CH3)2 OH H OH OH CONH2 O
2）稳定性
在干燥条件下固体比较稳定 遇日光 变色 在酸性及碱性条件都不够稳定
易发生水解
OH N(CH3 )2 OH H OH O H OH OH CONH2 O
a 酸性消除（C-6 OH和C-5a H）
在酸性条件下，C-6上的羟基和C-5a上氢 发生消除反应,生成无活性橙黄色脱水物 E2反式消除 反式构型，酸性条件下有利于消除
细菌耐药机理
产生耐药质粒，其转移到敏感株内产生 耐药性。在亚抑菌浓度下，可诱导产生 耐药性；在外膜电荷改变的情况下，胞 内药物排出增多，使药物不足以产生作 用。
代表药物
四环素 土霉素 多西霉素
【应用】 H H C OH H N(CH ) 临床应用范围较广， OH 主要用于斑疹伤寒、 CONH OH OH O OH O 羌虫病以及支原体引 起的肺炎。一般认为 土霉素对肠道感染 H H C OH OH N(CH ) OH （包括阿米巴痢疾） CONH 的疗效比四环素好。 OH OH O OH O 由于两药在临床上长 期广泛应用，耐药现 H H C H OH N(CH ) OH 象已十分严重，目前 有被半合成四环素类 CONH OH OH O OH 取代的趋势。 O
3 3 2
7 6 5
2
3
3 2
7
6
5
2
3
3 2
7
6
5
2
四环素
理化性质
OH
N(CH3 )2 OH OH CONH2
酸碱性 稳定性 酸性消除 酸性异构化-二甲氨基 碱性异构化-内酯结构 - 和金属离子的反应
H OH O
H OH
O
1）酸碱性
可溶于酸或碱性溶液
二性化合物 含有酸性的酚羟基和烯醇羟基 碱性的二甲氨基
四环素类抗生素
引言 抗菌作用机理 细菌耐药机理 代表药物
引言
产生 基本结构
R'
7 8 9 10 11 12 1
放线菌 氢化并四苯的衍生物
N(CH3) 2
4 5
CH3 OH R''
6
OH
3 2
D
CH
BH
A OH
CONH2
天然产品 半合成产品
OH
O
OH
O 母核：菲烷
四环素类抗生素的结构
基本结构
R4 R3 R2 R1 N(CH3)2 5 4 3 OH 7 6 8 H OH H 2 10 12 9 11 11a 12a 1 CONH2 OH O OH O R4 R3 R2 R1 D C N(CH3)2 OH B A CONH2 HO OH O
Tetracyclines药物
- H2 O
4-差向异构体
- H2 O
脱水Tetracyclines药物
脱水4-差向异构体
"梅花K"胶囊致湖南株洲中毒58人
黄柏胶囊添加了过期 四环素 药中含的四环素降解 产物差向脱水四环素 超过国家允许的安全 范围 服用后，多发性肾小 管功能障碍综合症
盐酸多西环素 的合成
O H3C OH OH N(CH3)2 OH H OH H CONH2 OH O OH O N Cl O CH3OH-NH3 SO3H N(CH3)2 O OH OH H3C OH CONH2 HF,pH1~2 Cl OH O OH O H3C CH2 OH N(CH3)2 OH OH CONH2 O SO3H
OH
构效关系
• 1.环上1-4位及10-12位的取代基不能加以变动，否则抑
菌作用显著降低，或无活性；5-9位的改变则保留或增 加效力。 • 2.氢化骈四苯是抗菌活性必须的骨架。 • 3.C2的酰氨基-CONH2是主要功能基之一。 • 4.C4上的二甲氨基易发生差向异构化，生成的差向异构 体无活性，毒性↑
OH H OH O H OH N OH OH CONH2 O OH H OH O H OH N O OH CONH2 OH OH O OH O 4-Epitetracycline H H OH CONH2 OH O OH OH OH N OH H H OH CONH2 OH HN OH
+
脱水产物及差向异构体的抗菌活性均减弱或消失毒 性为的2~3倍，主要毒性为可引起Fanconi综合征
半合成四环素类抗生素
多西环素Doxycycline
H OH N(CH3 )2 OH H OH O H OH OH CONH2 O
强力霉素 脱氧土霉素
去除6-羟基 增加5-羟基 作用强于四环素，尤对四环素、土 霉素耐药的金葡萄有效。可广泛用 于呼吸、泌尿及生殖系统和胆道感 染，对皮肤软组织感染，对败血症、 痤疮、布氏杆菌病、沙眼、淋病等 也有一定疗效，并可用于青霉素过 敏的患者。
羟基、烯醇羟基及羰基 在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性 螯合物 钙或镁离子 形成 不溶性的钙盐或镁盐 铁离子 形成 红色络合物 铝离子 形成 黄色络合物
OH H OH O H OH N OH OH CONH2 O OH O O Mn+ O Mn+ OH H H N OH OH CONH2
Tetracyclines的钙离子络合物
非抗生素作用的研究
对酶的作用 对细胞因子的作用 对活性自由基的影响 对一氧化系统的影响 对骨组织代谢的影响
抑制 弹性蛋白酶、金 属基质蛋白酶 磷脂酶A2 抑制 T细胞释放的TNF 炎症因子
强化骨的形成与 重吸收过程
OH H OH O H OH N OH OH OH O
-
N OH OH CONH2 O OH H O CONH2 OH O ON OH
-
O
-
N OH H OH CONH2 O H O N OH OH O O CONH2 O
O
OH
OH OH CONH2 O OH
OH O O
d 与金属离子形成不溶性螯合物
土霉素
OH O
Cl
O
CH3
CO2H OH HO3S H2/Pd-C OH
氯代
SO3H
脱水氢化
CH3 OH CH3CH2OH H CO2H HCl OH O N(CH3)2 OH ,HCl,1/2H H OH 2O, CONH2 1/2CH3C H2OH OH O
CH3 OH N(CH3)2 OH OH CONH2 O OH O
络合物呈黄色 沉积在骨骼和牙齿上 对小儿和孕妇应慎用或禁用
小儿服用 孕妇服用 生长抑制 牙齿变黄色 产儿可能发生牙齿变色、骨骼
作用
各种G+和G-菌引起的感染 也有作用 某些立克次体 滤过性病毒 原虫
结构改造
增强其稳定性 解决耐药性
不足之处
细菌对这类抗生素耐药现象比较严重 毒副作用较多，如幼儿骨色素沉积 矿酸盐溶解度不理想，不宜注射 作用时间短
H C H HO H H OH O H OH CH2OH H HO H H OH HO C OH O H OH CH2OH H
b 差向异构化(C-4 二甲氨基)
pH2~6时，C-4二甲胺基发生可逆差向异构化，生成差向异 构体 磷酸根、枸椽酸根、醋酸根离子等阴离子的存在，可加速 异构化反应的进行 差向异构化产物会进一步脱水，生成脱水差向异构化产物
OH O
药
物
H
R1
R2
HO HO HO HO
金霉素 土霉素 四环素 地美环素
R3 CH3
CH3 CH3
HFra Baidu bibliotek
R4
Cl
天然产品
HO
H H
Cl
H H
HO 多西环素 半合成产品H 米诺环素 HO 美它环素
H H
CH3
H
H
N(CH3)2
H
CH2
抗菌作用机理
本类抗菌药物首先跨过菌体外膜， 进入菌体，随后与核蛋白体30S结 合，抑制肽酰tRNA携带有关氨基 酸进入核蛋白体A位，从而抑制细 菌蛋白质合成，抑制细菌的生长。
中成药中擅自添加西药
药品制假售违法犯罪的新动向
达到“速效”目的 夸大疗效，高价销售 非法牟取暴利
“梅花K”中 补肾壮阳药 治疗鼻炎药 风湿跌打药 降血糖药
掺入 四环素 掺入 “伟哥” 掺入 扑尔敏 掺入 双氯酚酸钠 掺入 格列苯脲、格列齐特
C 碱性异构化-内酯结构
在碱性条件下，生成内酯结构的异构体 由于OH-的作用，C-6上的羟基形成氧负离子 向C-11发生分子内亲核进攻，经电子转移， C环破裂
按E2反应的底物特征：伯卤代烷、仲卤代烷等。
E2反应的立体化学
H L
R1 R2
R2
－HL
R2 R1 C C
R1 R2
R1
E2按反式消除
L H R2 R2 R1 R1
－HL
R1 R2 C C
R1 R2
顺式消除
b 差向异构化(C-4 二甲氨基)
差向异构体（epimer）在含有多个手性碳原子的立体异 构体中，只有一个手性碳原子的构型相反，而其它手 性碳原子的构型完全相同的两个异构体。
H3C OH+ 2 H OH
+
H3C OH H O
CH3 + -H2O H O OH
CH3 -H+ OH O
H O OH
双分子消除反应 (E2) 机理
H C C L
B
H C C L
δ
B
δ
C
C
+ HB + L
B－ : 中性或带负电荷，如：OR－，OH－，NH2－， I－，RLi等。 L: X－，OSO2－， RCOO－，NR3+，NO2－， CN－，SR2+等。
临床上用盐酸盐
H OH O OH N(CH3)2 OH H OH OH CONH2 O
2）稳定性
在干燥条件下固体比较稳定 遇日光 变色 在酸性及碱性条件都不够稳定
易发生水解
OH N(CH3 )2 OH H OH O H OH OH CONH2 O
a 酸性消除（C-6 OH和C-5a H）
在酸性条件下，C-6上的羟基和C-5a上氢 发生消除反应,生成无活性橙黄色脱水物 E2反式消除 反式构型，酸性条件下有利于消除
细菌耐药机理
产生耐药质粒，其转移到敏感株内产生 耐药性。在亚抑菌浓度下，可诱导产生 耐药性；在外膜电荷改变的情况下，胞 内药物排出增多，使药物不足以产生作 用。
代表药物
四环素 土霉素 多西霉素
【应用】 H H C OH H N(CH ) 临床应用范围较广， OH 主要用于斑疹伤寒、 CONH OH OH O OH O 羌虫病以及支原体引 起的肺炎。一般认为 土霉素对肠道感染 H H C OH OH N(CH ) OH （包括阿米巴痢疾） CONH 的疗效比四环素好。 OH OH O OH O 由于两药在临床上长 期广泛应用，耐药现 H H C H OH N(CH ) OH 象已十分严重，目前 有被半合成四环素类 CONH OH OH O OH 取代的趋势。 O
3 3 2
7 6 5
2
3
3 2
7
6
5
2
3
3 2
7
6
5
2
四环素
理化性质
OH
N(CH3 )2 OH OH CONH2
酸碱性 稳定性 酸性消除 酸性异构化-二甲氨基 碱性异构化-内酯结构 - 和金属离子的反应
H OH O
H OH
O
1）酸碱性
可溶于酸或碱性溶液
二性化合物 含有酸性的酚羟基和烯醇羟基 碱性的二甲氨基
四环素类抗生素
引言 抗菌作用机理 细菌耐药机理 代表药物
引言
产生 基本结构
R'
7 8 9 10 11 12 1
放线菌 氢化并四苯的衍生物
N(CH3) 2
4 5
CH3 OH R''
6
OH
3 2
D
CH
BH
A OH
CONH2
天然产品 半合成产品
OH
O
OH
O 母核：菲烷
四环素类抗生素的结构
基本结构
R4 R3 R2 R1 N(CH3)2 5 4 3 OH 7 6 8 H OH H 2 10 12 9 11 11a 12a 1 CONH2 OH O OH O R4 R3 R2 R1 D C N(CH3)2 OH B A CONH2 HO OH O