2型糖尿病治疗新进展

2型糖尿病的发病机制
基因变异
胰岛素受体 (靶细胞)
GLUT2,4 (肝、脂肪、肌肉）
IRSS等 （受体后信号转导）
胰岛素抵 抗 高血糖
β细胞代偿性增
干预
高
NGT IGT β细胞功能衰
环境因素 （高热量饮食、体力活动减少
等）
糖尿病
胰岛素抵抗与分泌缺陷
胰岛素 敏感性
30% 50% 70% 100%
胰岛素 分泌
1型 DM（一级亲属有2型DM）
n=18
1.5 ± 0.8
P
0.004
0.60 ± 0.1
0.002
126.9 ± 9.7 82.8 ± 5.4
<0.001 <0.001
EASD 2000, (065, Turkey)
糖尿病的分类
病因类型和阶段
临床阶段
正常血糖
高血糖
病因类型
正常糖耐量
糖耐量低减和/或 空腹血糖异常 不需
胰岛素
糖尿病
需胰岛素 需要胰岛素
控制血糖
生存
1型糖尿病 自身免疫 特发性
2型糖尿病* 胰岛素抵抗 胰岛素分泌减少
其他特殊类型*
妊娠糖尿病*
*在少数情况下，这类型患者（如Vacor中毒，妊娠时1型糖尿病）可能需要胰岛素存活 WHO糖尿病诊断和分型报告（1999）
诊断标准（WHO1999年诊断标准）
1. 糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平 ≥11.1mmol/L (200mg/dl) 或
2型糖尿病治疗新进展
糖尿病分类
临床分型
1型DM
2型DM
特点
B-细胞被破坏——胰岛素绝对缺乏 自身免疫 特发性 发病快——酮症、酸中毒起病 发病慢——缓慢进展
胰岛素抵抗，胰岛素分泌缺陷
妊娠糖尿病
妊娠期间出现或
第一次被诊断的糖尿病
和
IGT
如何判定糖尿病的类型
西太区2型糖尿病治疗指南，1999年
1型糖尿病 或 2型糖尿病
50% 70% -100%
150% 100%
2型 糖尿病
糖耐量低减
血糖代谢 受损
正常糖代谢
大血管病变
50% 40% 10%
2型糖尿病的发生（经瑞典S. Karger AG和Basel的同意，引自Groop L.C 的文章：非胰岛素依赖型糖尿病的病因。文章出处：Leslie RDG等，于1997年 编著的《糖尿病发病的分子机制》一书的第22章，131~156页。）
60
40
20
0
-12 -10 -8 -6 -4 -2
0
2
4 诊断后6 年数
Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258
2型糖尿病的病理生理
“β细胞的衰竭”
正常
2型糖尿病（空腹血糖mmol/L）
胰岛素：葡萄糖比率
胰岛素缺乏
胞浆内含SH2区段的蛋白质
SH2约含100个氨基酸，其序列与可引发肉瘤(sarcoma)的病 毒癌基因的特定区段呈同源性( homology )，SH即为上述二 词的缩写 SH2以一特定的氨基酸序列与IRS-1上磷酸化酪氨酸相结合 含SH2的蛋白与IRS-1相结合具有以下意义 如其为酶，则被激活，例如PI-3K 如SH2蛋白不是酶，则起一种适配蛋白(Adaptor protein)的 作用，与另一信号蛋白相互作用后可将信号传递下去
胰岛素信号转导 (Signal transduction)
胰岛素生物学效应通过信号转导而实现 分为以下几个层次
胰岛素受体 (IR) 胰岛素受体底物 (IRS) 含SH2区段蛋白质的连接 级联反应 生物学效应
可大致
胰岛素的信号传递途径
PI-3’-激酶途径（磷脂酰肌醇-3’-激酶） MAPK途径（丝裂原活化的蛋白激酶） GPI-PLC 途径（糖基化-磷脂酰肌醇-特异性磷 脂酶C ）
白人
抗体（+） 抗体（-）
肥胖% 2
25
酮体% 84
25
黑人 抗体（+）
39 78
抗体（-） 88 50
(EASD 2000, 108,USA)
糖尿病的异质性
纯 1型 DM
n=39
胰岛素敏感性 2.4 ± 1.7 （%/分） 胰岛素剂量 0.49 ± 0.12 （u/Kg/天） SBp (mmHg) 109.4 ± 12.4 DBp (mmHg) 70.8 ± 8.3
胰岛素受体底物 (IRS) Insulin Receptor Substrates
IRS-1的发现、分离、鉴定为胰岛素作用机制受体后过程 的重大突破
IRS-1被称为 " 船坞蛋白 " (Docking protein)其中有20～22
个酪氨酸磷酸化位点 这些位点可为细胞内含SH2区段蛋白质的结合部位 IRS-1被胰岛素受体酪氨酸激酶激活后，有8个以上的酪氨 酸被磷酸化，这些酪氨酸都处在下面的基序中：YMXM (Y酪氨酸，M甲硫氨酸，X任何氨基酸，) 两个M的存在有 利于Y被胰岛素受体磷酸化
维持正常血糖平衡所必需 正常肝脏胰岛素化的必需步骤 降低肝糖输出，抑制脂肪分解 一相释放消失是糖尿病的早期缺陷，导致餐 后血糖和胰岛素升高
餐后高血糖加重胰岛素分泌缺陷
血浆胰岛素
2型糖尿病患者胰岛素 分泌第一时相消失
2型糖尿病
正常
进餐
时间
餐后高血糖加速细胞功能衰竭
细胞功能(%)
100
UKPDS
80
Yes
1型糖尿病
No
2型糖尿病
发病年龄<30岁 发病急 中到重的症状 明显的体重下降 瘦
酮尿或酮症酸中毒 C-P ( F、2h ) 免疫学指标 [GAD-Ab (+)、ICA (+) IA-2(+)]
糖尿病类型
不同种族糖尿病发病的异质性 美国黑人1型DM，可能存在不同的发病机制
黑人儿童中可能1型DM与2型DM并存
2. 清晨空腹血浆葡萄糖水平 ≥7.0mmol/L(126mg/dl) 或
3. OGTT试验源自文库，2小时血浆葡萄糖水平 ≥11.1mmol/L(200mg/dl) 或
2型糖尿病致病机理之一
胰岛素(效应)抵抗
肌、脂组织摄取利用糖障碍 肝摄取糖减弱，抑制肝输出糖减弱 胰岛素过多对其他组织、代谢的不利影响 存在，为胰岛素抵抗综合征的病因 病因：遗传因素 后天因素：代谢障碍、激素紊乱、药物、 应激等
TNF-a:
由脂肪细胞分泌，与其膜受体(55K)作用 丝氨酸磷酸化IRS-1，反过来抑制INSR、 TK活性，与INS作用相反，诱发IR:
脂肪细胞分化
INS刺激葡萄糖转运
GLUT-4和PPAR表达
PC-1是II级膜糖蛋白，降低INS-R-TK活 性及INS敏感性
胰岛素第一时相分泌的临床意义
（细胞膜上的胰岛素等待释放）