外周神经系统药物

N
N a O
NaOH
N
(CH3)2NCOCl
NO O
N BrCH3
32
理化性质
▪ 鉴别反应
• 加NaOH溶液，加热水解生成间二甲氨基酚钠盐，加入重
氮苯磺酸试液，偶合成偶氮化合物显红色
NaOH
N a O
N
NaO
N
C lN N S O 3 N a
NaOH
N N
SO3Na
33
吸收与代谢
▪ 溴新斯的明口服后在肠内有一部分被破坏
CH3 H
COO H
O -O C Glu
O
Ser
N NH
His
广义碱催化乙 酰化酶的水解 27
溴新斯的明
▪ 溴新斯的明 (neostigmine bromide) ▪ 溴化N，N，N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵 ▪ 3-[[(Dimethylamino) carbonyl]oxy]-N, N, N-
trimethyl-benzenaminium bromide
CH3 NO H3C
O
N+(CH3)3 Br -
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结构特点
氨甲酸酯
芳环部分
季铵碱部分
NO
N+ . X-
O X = -Br, -CH3SO4
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发现
季铵基降低中枢作 用，增强胆碱酯酶 选择性
二甲氨基甲酸 酯不易水解
芳香铵代替 三环结构
6
乙酰胆碱的水解
乙酰胆碱酯酶
乙酸
7
胆碱能神经系统药物分类
▪ 拟胆碱药
• 胆碱受体激动剂 • 乙酰胆碱酯酶抑制剂
▪ 抗胆碱药
8
胆碱受体分类
毒蕈碱
烟碱
▪ 毒蕈碱(muscarine)敏感 M受体
• 副交感神经节后纤维支配的效应器细胞膜上
▪ 烟碱(nicotine)敏感 N受体
• 神经节细胞和骨骼肌细胞膜上
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同类药物
卡巴胆碱 毒蕈碱
毛果芸香碱
醋克立定
23
M受体激动剂研究热点
▪ 治疗阿尔茨海默症 (alzheimer’s disease, AD)
▪ 认知障碍疾病 ▪ 选择性中枢拟胆碱药物较
有希望
占诺梅林 xanomeline
24
乙酰胆碱酯酶抑制剂
25
乙酰胆碱酯酶抑制剂
▪ 乙酰胆碱酯酶抑制剂，又称抗胆碱酯酶药 ▪ 不与胆碱能受体直接作用，属间接拟胆碱药 ▪ 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂在临床上用于
• 重症肌无力 • 手术后腹气胀 • 尿潴留
9
M样和N样作用
▪ 拟胆碱药与M受体产生M样作用
• 手术后腹气胀 • 尿潴留 • 降低眼内压，治疗青光眼 • 缓解肌无力 • 治疗阿尔茨海默症及其他老年痴呆症
▪ 作用于N受体产生N样作用
• 实验室工具药
10
胆碱受体激动剂
11
氯贝胆碱
▪ 氯贝胆碱 (bethanechol chloride) ▪ (±)-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵 ▪ （±）-2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-
N+
O
NH2 Cl-
O
20
氯贝胆碱的制备
▪ 氯代异丙醇和光气反应，再经酰胺化和氨解
COCl2 Cl
O
Cl NH3 Cl
O
EtOH
O
NH2
O
N(CH3)3
N+
O
NH2
O
21
氯贝胆碱的作用
▪ M胆碱受体激动剂 ▪ 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性高 ▪ 对心血管系统的作用无影响 ▪ 临床上用于
• 手术后腹气胀 • 潴留尿 • 胃肠道或膀胱功能异常
• 治疗重症肌无力和青光眼 • 新上市的 老年性痴呆症
26
乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
N+
N+
O CH3
O
C O OH
-O C Glu
Ser
N NH
His
ACh-AChE 可逆复合物
OH CH3
wk.baidu.com
O
CO
-O C Glu
O
Ser
N NH
His
乙酰化酶
OH
Ser
N
O -O C Glu
NH
His
游离酶
• 改变主链长度，活性随主链长度增加而迅速下降 • 甲基取代在α位，N样作用大于M样作用 • 甲基取代在β位，M样作用与ACh相当
17
乙酰氧基
▪ 活性下降
• 丙酰、丁酰取代，活性下降
▪ 抗胆碱作用
• 乙酰氧基上的氢被芳环取代
▪ 增加稳定性
• 氨甲酰基取代乙酰氧基
18
ACh构效关系
19
▪ 氯贝胆碱，最成功的一例
• 交感神经节前纤维 • 副交感神经节前节后纤维 • 运动神经纤维
4
乙酰胆碱的生物合成
▪ ACh在突触前神经细胞内合成
5
胆碱受体的作用
▪ 神经冲动使ACh释放、 与突出后膜上的胆碱受 体结合，产生作用
▪ ACh之后被乙酰胆碱酯 酶水解失活。
• 胆碱和乙酸
▪ 胆碱被主动再摄取，储 存在突触前神经末梢
• 季铵基 • 亚乙基桥 (乙撑基) • 乙酰氧基
O N+
O
15
季铵基
▪ 季铵基是ACh活性必需结构
• P、As、S、Se取代N原子，活性均低于Ach • 用C取代N原子，无活性 • 季铵基上的取代基以甲基最好
O N+
O
16
亚乙基桥
▪ 五原子规则
• 季铵N原子与乙酰基末端H之间，不超过5个原子 的距离(H-C-C-O-C-C-N)才能获得最佳拟胆碱活 性
• 口服剂量远大于注射剂量
▪ 代谢产物是酯水解产物
• 溴化3-羟基-苯基三甲铵 • 口服后尿内无原型药物排出
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作用机制
▪ 乙酰胆碱酯酶可逆性抑制剂 ▪ 也是乙酰胆碱酯酶的底物
• 催化反应的第二步，释放出原酶和氨基甲酸的速度比乙 酰胆碱慢 (几分钟 vs 几十毫秒)
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作用
▪ 新斯的明临床上用于
毒扁豆碱 physostigmine
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毒扁豆碱
▪ 毒扁豆碱 (physostigmine) ▪ 从西非洲出产的一种毒扁豆中提取得到 ▪ 临床上第一个抗胆碱酯酶的药物，治疗青光
眼 ▪ 选择性低，毒性大，已少用
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溴新斯的明的合成
▪ 间氨基苯酚为原料，经甲基化，酯化，季铵化即得 到本品
H O
N H 2(CH3)2SO4 H O
外周神经系统药物
Peripheral nervous system drugs
1
本章内容
▪ 拟胆碱药 ▪ 抗胆碱药 ▪ 拟肾上腺素药 ▪ 抗肾上腺素药 ▪ H1受体拮抗剂 ▪ 局部麻醉药
2
第一节 拟胆碱药物
Cholinergic drugs
3
乙酰胆碱
▪ 乙酰胆碱 (acetylcholine, ACh) ▪ 化学递质
propanaminium chloride
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发现
▪ 先导化合物 Ach ▪ 结构改造
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乙酰胆碱不能用于临床
▪ 乙酰胆碱具有十分重要的生理作用 ▪ 在胃部极易被酸水解 ▪ 在血液中也易被化学水解或胆碱酯酶水解 ▪ 选择性不高 ▪ 无临床应用价值
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对乙酰胆碱进行结构改造
▪ ACh结构分为三部分