第十一章吩噻嗪类药物的分析

显色反应
药物名称
盐酸氯丙嗪 盐酸异丙嗪 奋乃静 盐酸氟奋乃静 盐酸三氟拉嗪 盐酸硫利达嗪 显樱桃红色,放置
硫
酸
硝
酸
过氧化氢
—
显红色, 渐变淡黄色 生成红色沉淀,加热即溶解,
后颜色渐变深
— 显淡红色, 温热 后变成红褐色 — 显蓝色
溶液由红色转变为橙黄色
— — 生成微带红色的白色沉淀; 放 置后, 红色变深, 加热后变黄色 显深红色;放置后 红色渐褪去 — —
2位上取代基（R′）不同，会引起吸收峰发生位移。结 构中2价硫，易氧化，产物砜及亚砜有四个吸收峰。
5.红外吸收光谱特性:由于取代基R和R’的不同，具有 不同的红外光谱，已被药典用于不同品种鉴别。
第二节 鉴别试验 一、化学法 （一）与生物碱沉淀试剂反应
吩噻嗪类药物10位的含氮取代基有碱性，可与生物碱 沉淀试剂反应
H3C
N CH2 N S N CH3 CH3 Cl
N-[3-(2-10H-吩噻嗪-10-基)丙基]-N,N',N'-三甲基-1,3-丙二胺(Ⅳ)
贮藏不当产生的氧化物
H3C N CH3
CH2 N S O 3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)-N,N-二甲基-1-丙胺S-氧化物(Ⅴ) Cl
O H 3C N CH3
乙醚提取 盐酸萃取
氨水碱化
3.提取后双波长分光光度法： 用于校正样品中氧化产物对测定影响 （1）原理 在待测组分（a）的最大吸收波长（测定波长， 1）处测定待测组分和干扰组分（b）吸收度的总 和；另选一适当波长（参比波长，2）测定吸收度， 并使干扰组分在测定波长和参比波长处的吸收度相 b b 等，即 ，而待测组分在这两个波长处吸收 A A 2 1 度的差值足够大。
S HCl N (CH2)3N Cl CH3 CH3
S HCl N CH2CHN CH3 CH3 CH3
氯丙嗪
异丙嗪
N OH N CH2
奋乃静
N S
Cl
奋乃静
盐酸氟奋乃静
CH3 N
N
N CH2
CH3
N
N S CF3
SCH3
S
盐酸三氟拉嗪
盐酸硫利达嗪
二、主要性质： 1.弱碱性:
脂肪烃氨基、呱嗪及呱啶等 衍生物所含氮原子碱性较强， 可用于鉴别和含量测定
4. 二阶导数分光光度法 盐酸氯丙嗪注射液 抗氧剂维生素C的二阶导数光谱近似为接近基线
的一条直线，不干扰盐酸氯丙嗪的测定。
因此盐酸氯丙嗪可从其二阶导数光谱量取峰
266nm～谷254nm距离，标准曲线法定量。
5.钯离子比色法
原理：吩噻嗪类药物可与一些金属离子（如Pd2+）在适 当pH值的溶液中形成有色的络合物，借以进行比色测定。
（三）与钯离子络合显色
利用分子结构中未被氧化的硫与金属钯离子络合形
成有色络合物，如与癸氟奋乃静形成红色络合物。
S N R S P dCl2 pH2 R' P d2+ 2ClS
该反应被ChP（2010）用于吩噻嗪类药物及其制剂 的鉴别。不受氧化产物亚砜和砜的干扰
（四）含卤素取代基的反应
1.焰色反应
NH
Cl
H N 分离异构体 C6H5Cl,Cl
H3C N CH3
Cl
缩合
S
ClCH2CH2N(CH3)2,NaOH
H3C CH3
CH2 N S Cl 成盐 HCl,C2H5OH
N
CH2 HCl N S Cl
其他烷基化吩噻嗪类化合物
H3C N H CH2 N S 3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)-N-甲基-1-丙胺(Ⅲ) Cl
2.显色反应 吩噻嗪类药物2位的含氟取代基，可经
有机破坏后，分解后的氟化物，在酸性条件下，与
茜草锆试液反应呈色。
（五）氯化物的鉴别反应
1.硝酸银的沉淀反应
2.氧化还原反应
二、光谱法
1、特征的紫外吸收：
药物 盐酸氯丙嗪 溶剂 盐酸 (9→1000) λ max 浓度 (μg/ml) (nm) 5 254 306 盐酸异丙嗪 奋乃静 癸氟奋乃静 盐酸氟奋乃静 盐酸三氟拉嗪 盐酸硫利达嗪 盐酸 (0.1mol/L) 无水乙醇 乙醇 盐酸 (9→1000) 盐酸 (1→20) 乙醇 6 7 10 10 10 8 249 258 260 255 256 264与315 A 0.46 － － 0.65 － － － － 915 － 883~93 7 － － 553~59 3 630 －
乙醇-水溶液中的氢氧化钠滴定法
吩噻嗪类药物的盐酸盐的水溶液显酸性，在乙醇 -水溶液中，可采用氢氧化钠滴定液测定其含量。
ChP盐酸异丙嗪含量测定采用此法
二、紫外分光光度法
1.直接分光光度法： 盐酸异丙嗪片的测定 操作：取10片，除去糖衣后，精称，研细→称取粉 末适量→加水、盐酸溶解→过滤，取滤液于249nm处 测定。 已知：盐酸异丙嗪E=910，即可计算 优点：不需标准品
例：盐酸氯丙嗪注射液的含量测定（USP32-NF27) ①萃取：除去抗氧剂的干扰
盐酸氯丙嗪注射液 浓氨碱化 氯丙嗪 氧化产物 乙醚提取 乙醚层 盐酸萃取 盐酸氯丙嗪 氧化产物盐酸盐
②双波长分光光度法测定：排除氧化产物的干扰
测定波长 参比波长 对照法定量 (A254-A277)样 ×C标× 12.5 /V (A254-A277)标 254nm 277nm
（1）钯离子试剂：
PdCl2和十二烷基硫酸酯钯盐。
用PdCl2时，形成的有色络合物水中溶解度小 , 样 品量大时,产生沉淀。 十二烷基硫酸酯钯盐,其络合物溶解度大 ,吸收强 度增大（约2倍）。
三、高效液相色谱法： （一）反相高效液相色谱法
固定相：十八烷基键合硅胶
1、盐酸氯丙嗪注射液的含量测定，选择在 299nm波长处测定，其原因是 （C ）
A、299nm处是它的最大吸收波长 B、为了排除其氧化产物的影响 C、为了排除抗氧剂的干扰 D、在299nm处，它的吸收值最稳定
E、在299nm处测定误差最小
2. 提取后分光光度法
盐酸氯丙嗪注射液
盐酸氯丙嗪 氯丙嗪 乙醚层 盐酸氯丙嗪 max 254 1nm测定A， 以 E1% 1cm 为 915 计算。
具有弱碱性，极弱
R N S R'
2.氧化呈色： 硫氮杂蒽环上硫原子为2价，易氧化呈色。母核易被氧化 成等不同的产物，随取代基的不同，呈现不同的颜色。
R N S
R N S O
易被硫酸、硝酸、过氧化氢、三 氯化铁氧化，可用于鉴别和含量 测定，过程与产物比较复杂
R'
R N S R'
R'
O
O
3.与金属离子配合呈色：硫氮杂蒽环上硫原子有两对 孤对电子，易与金属离子络合呈色。其氧化产物砜和 亚砜无此反应。
S N R
S PdCl 2 pH2 R' Pd 2+ 2Cl S
4.紫外和红外吸收：含S、N的三环共轭的大体系。S、 N与苯环形成p-共轭。紫外吸收主要由母核三环的π 系统所产生，一般具三个峰值。204～209nm（205nm附 近）、250～265nm（254nm附近）和300～325nm （300nm附近）。最强峰多在 250～265nm。
缺点：仪器精密度要求高
测定中注意问题：避光、防止氧化。
盐酸异丙嗪注射剂的测定
波长的选择 盐 酸 异 丙 嗪 ： 片 剂 测 定 波 长 为 2 4 9 nm （ E1% 为910 ）；注射液为了消除抗氧剂维生 1cm 素 C（max 243nm）对测定的干扰，测定波长改 1% E 为299nm（ 1cm 为108）。 同理，盐酸氯丙嗪片剂测定波长为254nm （ E1% 为915）；注射液测定波长改为306nm 1cm （ E1% 为115）。 1cm
LOGO
第四节 含量测定
酸碱滴定法


非水溶液滴定法
乙醇-水溶液中的氢氧化钠滴定法
紫外分光光度法
高效液相色谱法
一、酸碱滴定法
非水溶液滴定法
吩噻嗪类原料药物含量测定大多利用其侧链脂 肪胺碱性，国内外药典多采用非水滴定法测定本类药 物及其盐酸盐原料药的含量。
氯丙嗪的碱性较弱，醋酐解离生成 醋酐合乙酰氧离子比醋酸合质子的 酸性强，更利于增加氯丙嗪的碱性 【 ChP盐酸氯丙嗪含量测定】 取本品约0.2g．精 密称定．加冰醋酸10ml与醋酐30ml溶解后，照电位 滴定法，用高氯酸 (0.1mol/L)滴定液滴定，并将滴 定结果用空白试验校正。 每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L) 相当于35.53mg盐酸 氯丙嗪。
—
—
例：盐酸氯丙嗪 ChP（2010） [鉴别] （1）取本品 10mg，加水 1ml溶解后，加硝酸5 滴，即显红色，渐变成行色。
例：盐酸氯丙嗪（糖衣）片 ChP（2010） [鉴别] （1）取本品，除去糖衣，研细，称取细粉适量， 加水1ml,振摇使盐酸氯丙嗪溶解，滤过；滤液照盐酸氯 丙嗪项下的鉴别试验，显相同反应。
第三节有关物质的检查 盐酸氯丙嗪及其制剂的有关物质检查

合成工艺
COOH NH2 重氮化 COOH N2Cl Cu2Cl2 COOH Cl
NaNO2,HCl
H2N Cl Cu,缩合 Cl COOH NH Cl 脱羧 Fe
COOH
H N S 环合 S,I2 3-氯二苯胺 (Ⅰ) H N S 2-氯-10H-吩噻嗪 (Ⅱ) Cl Cl
双波长分光光度法
波长选择：测定波长测，参比波长参
⊿A样
⊿A样=A测’ - A 参’ ⊿A标= A测 - A参
⊿A标
测
参 C样=
⊿A样
⊿A标
C标
（3）必要条件 ① 干扰组分在两个波长处吸收度相等
② 待测组分在两个波长处吸收度相差足够大
（4）应用 氯丙嗪的最大吸收波长为254nm,其氧化产物在 此波长也有吸收,同时在277nm处氧化产物也有吸收, 且其吸收度与在254nm处吸收度相等,而氯丙嗪在此 波长处无吸收。A=A254-A277
CH2 N S 3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)-N,N-二甲基-1-丙胺N-氧化物(Ⅵ) Cl

有关物质的检查方法: (ChP2010)
HPLC法 主成分自身对照法 供试品：0.4 mg/ｍl 对照品：供试品稀释至2μg/ｍl 色谱柱：辛烷基硅烷键和硅胶 流动相：乙腈-0.5%三氟乙酸（50：50） 检测波长：254nm 离子对试剂，增加氯 丙嗪的保留 判定：供试品溶液如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于主峰 面积（0.5%），各杂质峰面积和不得大于对照溶液主峰面积 的2倍（1.0%）。 同时检查多个有关物质 注：避光操作；溶液临用新配。
第十一章 吩噻嗪类药物的分析
第一节 基本结构与主要性质
一、基本结构
1. 硫氮杂蒽母核
6 7 8 9 5 S 10N 4
3 2
1
R'
R
吩噻嗪类药物 为苯并噻嗪的 衍生物，分子 结构中均含有 硫氮杂蒽母核， 基本结构如下：
R：具有2～3碳链的二甲或二乙胺基，或含氮杂 环如哌嗪和哌啶的衍生物 R’：-H，-Cl，-CF3，-COCH3
（二）氧化显色反应：
氧化剂氧化显色：H2SO4、溴水、FeCl3、H2O2
母核 呈色(樱红 红色)
氧化剂
吩噻嗪环为一良好电子给予体。相继失去电子 形成几个不同的氧化阶，而形成自由基型产物（自
由基、半醌自由基）和非离子型氧化产物（亚砜、 砜、3-羟基吩噻嗪、吩噻酮等）故可被多种氧化剂
氧化而呈色。
S N R
S P dCl2 pH2 R' P d2+ 2ClS
吩噻嗪类药物 Pd
2
红色络合物
pH2 0.1
max ～500nm
在 max 处测定 A，对照法定量
反应在 pH2±0.1 的缓冲液中进行 优点：钯离子比色法可选择性地用于未被氧化的吩噻 嗪类药物的测定
讨论：
（2）定量依据 样品在二波长下吸收度差值（A）：
A A1 A2 ( A1 A1 ) ( A2 A2 )
a b a b
a b a
a b
A1 A2 ( 1 2 )Ca l
a
A1 A2 A Ca
b b
即，吸收度差值（A）仅与待测组分的浓度有关， 而与干扰组分无关，干扰组分的干扰被消除。
注意：
滴定剂的稳定性 非水溶液滴定法所用的溶剂为醋
酸，具有挥发性，膨胀系数较大，故高氯酸滴定液
的浓度受温度的影响。若滴定样品与标定HClO4溶液
时的温度不一致，温差超过10℃时,应重新标定；温
差未超过10℃时，应将高氯酸滴定液的浓度用下列 公式加以校正：
N测=N标 / [1+0.0011（t测-t标）]