托伐普坦(Tolvaptan)药物治疗进展

Day 1
Day 7 or Discharge
14
8
16
24
32
40
48
56
Inpatient
After Discharge (wk)
心衰中“医源性”心肾综合症
患病率和死亡率增加
利尿剂治疗
神经激素激活
利尿剂抵抗
血流减少 肾功能受损 肾脏灌注降低
27
不激活神经激素
(托伐普坦与呋塞米)
服用前和服用后６小时差别
普坦已被许多研究证实可减少容量负荷、
稳定血流动力学、改善低钠血症，且不 影响肾功能。其应用已获国内外心衰指 南的推荐。
托伐普坦和呋塞咪的作用部位不同
托伐普坦
•集合管 •血管面
呋塞米
•髓袢升枝粗段 •管腔面
托伐普坦提高血管渗透压改善水肿
• • • •
激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统 激活交感神经系统 肾血流和肾小球滤过率下降 电解质紊乱
联合结局试验设计
随机化
<48 小时
长期随访评估
（2年或直至临床终点事件）
因心衰 恶化住院
口服托伐普坦 30 mg QD (n=2072)
安慰剂 QD (n=2061)
双重主要终点:
• 所有原因死亡率改善/非劣效性 • 心血管死亡或心衰住院改善
Gheorghiade, et al. J Card Fail. 2005;11:260-269.
Tolvaptan
Proportion Remaining in Study
Subjects with Baseline Sodium < 130 mmo/L (ITT Population)
Placebo
p<0.05 Hazard Ratio: 0.603 95% CI Limits: 0.372, 0.979
托伐普坦 呋塞米 (mg/kg) (mg/kg)
n=6, Mean + SEM, * p<0.05, ** p<0.01 vs. control, ## p<0.01 vs. Furosemide 1 mg/kg
托伐普坦较呋塞米 对肾脏血流动力学影响
10
*
*
托伐普坦
呋塞米
% 与安慰剂相比变化%
5 0 -5
的一个组成部分。
血管加压素(Arginine vasopression，AVP）/抗利尿激素 （antidiuretic vasopressin，ADH）
• ９个氨基酸的肽类激素
• 在下丘脑合成 • 从垂体后叶被分泌到血液中 • 有文献报道外周组织如心脏也可分 泌AVP
血浆渗透压升高
压力感受器 血管加压素 II
+
__ 血浆渗透压降低
AVP
V1来自百度文库受体
垂体前叶 垂体前叶
压力感受器 钠尿肽
V1a 受体 血管、心肌、血小 板、肝细胞和子宫
V2受体 肾脏集合管
AVP 分泌调节
↑ 渗透压 (+1%) ↑血浆中Na+ 离子浓度 渗透压-感受器 下丘脑 垂体后叶 AVP 释放 口渴 水摄入
↓血容量 (- 8~10%) ↓血压 （-10~15%）
9
8
4
2
2
2
TLV 2034 1784
1424 1095
844
580
398
235
95
23
14
12
10
7
5
3
1
0
3
6
9
12
15
18
21
24
0
3
6
9
12
15
18
21
24
Months in Study
Months in Study
Overall CV Mortality/Morbidity (ITT) HR 1.04; 95%CI (.95-1.14)
托伐普坦（Tolvaptan）
目录
01 AVP在心衰中的病理生理 02 托伐普坦作用机制
03 心衰领域中的临床研究
04 结语
体液潴留导致心衰患者反复住院
心力衰竭时，心排血量减低、相对有效循环血容量不足不但激活了交
感神经激素系统、RAAS系统，也导致AVP释放明显增加，引起了反 复的容量负荷过重，因此，去除体液潴留是心衰治疗策略中十分重要
-10
-15
*
**
GFR (mL/min) 肾小球滤过率 ERPF (mL/min) 有效肾血浆流量 RBF (mL/min) 肾血流
Costello-Boerrigter et al, AJP 2005
* p<0.05与安慰剂比; **p<0.001 与安慰剂比
托伐普坦降低急性失代偿性心衰 危险人群肾损伤的风险
托伐普坦心衰领域主要临床试验
• ECLIPSE- 单剂量血流动力学 • ACTIVE– 急性心衰, 60天 • EVEREST – 急性心衰, 2+ 年 • 对神经激素和肾功能的影响一些试验 • METEOR – 慢性心衰, 52周
ECLIPSE
尿量
尿渗透压
• 单次口服托伐普坦后可导致尿量增加和尿渗透压降低 • 尿量增加呈剂量相关性
试验 A
n=2048
安慰剂 QD 长期结局试验 口服托伐普坦 30 mg QD n=2085
随机化
试验 B
安慰剂QD 住院期间每日访视直至 第7日或出院日
主要终点：入院第7日或出院日基于目测所得总体临床状况和体重综合评分
Gheorghiade, et al. J Card Fail. 2005;11:260-269.
1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
Hazard Ratio: 1.065 95% CI Limits: 0.973,1.165)
PLC 2007 1748 1415 1090 824 569 394 228 92 PLC 54 TLV 38
19
13
将水通道蛋白(APQ2)插入在顶端膜 阻止水的重 上 吸收（排水） 启动水通道蛋白（APQ2 ）合成 VWF 和第8 因子释放 血管放松 血管收缩
AVP和心衰的病理生理
V1a
血管收缩
后负荷
AVP
V1a
左心室重构 前负荷
疾病进展
V2
H2O 潴留
低钠血症
托伐普坦（Tolvaptan）是一种口服的选 择性V2受体抑制剂，利水不利钠。托伐
对肾功能没有影响
8 6
住院时
门诊随访
尿素氮 BUN (mg/dL)
4
2 0 -2
1980 1987 1940 1951 1828 1820 1687 1674 1433 1434 1220 1247 1001 1014 851 853 713 706 558 TLV 559 PLC
-4
0.6
Day 1
• 入选标准
• 心衰住院 <48小时 • LVEF ≤40% • 容量超负荷; 下列症状 有2个以上:
• 颈静脉怒张 • 压陷水肿(>1+) • 呼吸困难
• 剔除标准
• 近期或计划进行血管重 建或器械植入 • 住院期间ST段抬高心肌 梗死 • 卧位收缩压<90 mm Hg • 生化指标:
• 血清肌酐>3.5 mg/dL • K+ > 5.5 mEq/L • 血红蛋白< 9 g/dL
压力-感受器 心房和大血管
肾脏集合管
自由水重吸收 自由水增加
AVP升高幅度与心衰严重程度相关
40
血管加压素水平 (pmol/L)
30
P<0.001 ** 26.9
P<0.05 * 13.4 4.9
NYHA Class I
20
10
5.5
1.7
0 年龄匹配 对照组
(n=10)
NYHA Class II
Gheorghiade M, et al. JAMA. 2007;297(12):1332-1343; Konstam MA, et al. JAMA. 2007;297(12):1319-1331.
短期：托伐普坦明显改善心衰症状
n=1835
n=1600
P=0.02 P<0.001 n=1595
Gheorghiade M,Short-term Clinical Effects of Tolvaptan, an Oral Vasopressin Antagonist, in Patients Hospitalized for Heart Failure. JAMA.2007 Mar 28
充血*
Adapted from Gheorghiade M et al. JAMA. 2004; 291: 1963 and data on file .
*基线时有水肿、呼吸困难和颈静脉怒张
迄今入组人数最多的临床试验
短期临床状态试验设计
7 日或 出院日 中心被分配入试验 A或B 从2003年10月7日到2006年 2月3日期间 4133 pts 入组 口服托伐普坦 30 mg QD
Yuya Matsue Journal of Cardiology 61 (2013) 169–174
失代偿心衰即刻短期使用托伐普坦 防止急性肾损伤改善中期预后
实验设计
0.9
0.8 Proportion Alive 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
Peto-Peto Wilcoxon Test: P=0.68 2072 1812 1446 1112 859 589 404 239 2061 1781 1440 1109 840 580 400 233
AVP 受体分型和分布
受体 类型 位置 作用 拮抗剂 作用
V1a
血管平滑肌细胞 血小板 肝细胞 子宫肌层 垂体前叶
肾脏集合管的 基底细胞膜上
血管收缩 心肌肥大 血小板聚集 肝糖分解 子宫收缩 ACTH（促肾上腺皮质激素）
血管放松
血糖增高 行为控制
V1b (V3)
焦虑 Cushing 病
V2 血管内皮细胞 血管平滑肌细胞
58 TLV 55 PLC
24
0
3
6
9
12
15
18
21
24
Months In Study
Months In Study
Konstam et al. JAMA 2007
长期低钠亚组：可改善预后
Subjects with Baseline Sodium ≥ 130 mmo/L (ITT Population)
NYHA Class III
NYHA Class IV
(n=10)
(n=19)
(n=23)
(n=20)
Data from 72 subjects with CHF admitted to Omiya Medical Center in Japan. Nakamura T et al. Int J Card. 2006;106(2):191-195.
15
ΔAVP
(pg/ml)
(pg/ml)
10 5 0 15 ** **
250 200 150 100 50 0 0.3
Δ 醛固酮
**
(ng/ml/hr)
10
5 0 0
**
**
(ng/ml)
Δ
血浆肾素活性
Δ肾上腺素
0.2 0.1
**
0.3 1
3 10
0.3 1
3
0
0
0.3 1
3 10
0.3 1
3
托伐普坦 呋塞米 (mg/kg) (mg/kg)
Day 7 or Discharge
14
8
16
24
32
40
48
56
托伐普坦 安慰剂
0.4
血清肌酐 (mg/dL)
0.2 0.0 -0.2 -0.4
1912 1925 1864 1886 1755 1620 1761 1614 1381 1382 1168 1203 955 978 813 821 675 677 525 TLV 537 PLC
长期总体结局
所有病因死亡率
1.0
心血管死亡率或心衰住院率
HR 0.98; 95%CI (.87-1.11) Meets criteria for non-inferiority Proportion Without Event 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 TLV 30 mg PLACEBO HR 1.04; 95%CI (.95-1.14)
TLV 30 mg PLACEBO 97 95 TLV PLC
0.1 0.0
Peto-Peto Wilcoxon Test: P=0.55
2072 1562 1146 834 607 396 271 149 2061 1532 1137 819 597 385 255 143
0 3 6 9 12 15 18 21
ECLIPSE
ECLIPSE
单次服用托伐普坦后显著降低 肺毛细血管楔压和右心房压
• 托伐普坦显著降低PCWP和RAP, 但无量效关系 • 降低幅度较血管扩张剂温和，所以没有低血压的副反应
ACTIVE IN CHF
低钠血症、充血症状和尿素氮升高患者60天 死亡率有改善
安慰剂
20
P <.05 P <.05
托伐普坦
p=0.18
18.7
20
P <.05
17.8
13.2
% 10
8.7 5.4
9.1 5.5
0
N=
80
239
16 53 (20%) (22%)
30 110 (37%) (46%)
41 163 (51%) (68%)
总体死亡率
低钠血症
(Na+ <136 mEq/L)
BUN 尿素氮
(> 29 mg/dL)