第三十八章 抗菌药物概论

第三十八章抗菌药物概论
一、学习重点
抗菌药物、化学治疗学、化学治疗、抗生素、抗菌谱、抗菌活性、广谱抗菌药抑菌药、杀菌药、最低抑菌浓度、最低杀菌浓度、化疗指数、抗菌后效应、耐药性和抗菌药物的作用机制、应用的基本原则、获得耐药性的生物化学表现。

二、学习提纲
(一)抗菌药物的基本概念
1．抗菌药物(antibacterialdrugs) 抗菌药是指能抑制和杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物。

2．化学治疗学(chemotherapeutics) 是研究药物、病原体和宿主之间相互作用、作用机制和作用规律的学科。

3．抗生素(antibiotics) 抗生素是微生物的代谢产物，分子量较低；低浓度时能抑制或杀灭其他病原微生物。

4．抗菌谱(antibacterialspectrum) 抗菌药物的抗菌范围。

5．抗菌活性(antibacterialactivity) 抗菌药物抑制或杀灭细菌的能力。

6．广谱抗菌药(wideantibacterialdrugs) 对多数细菌甚至包括衣原体、支原体等病原体有效的药物称为广谱抗菌药。

7．抑菌药(bacteriostatic) 仅能抑制细菌生长和繁殖，但不能将之杀灭的药物称为抑菌药。

8．杀菌药(bactericide) 不仅能抑制细菌的生长繁殖，而且能将之杀灭的药物称杀菌药。

9．最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration，MIC) 在体外试验中，药物能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度。

10．最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration，MBC) 在体外试验中，药物能够杀灭培养基内细菌的最低浓度。

11．化疗指数(chemotherapeuticindex) 化疗指数是衡量化疗药物临床应用价值和安全性评价的重要参数，一般用动物实验的LD50／ED50或LD5／ED95的比值表示。

12．抗菌后效应(post—antibioticeffect，PAE) 将细菌暴露于浓度高于MIC 的某种抗菌药后，在除去培养基中的抗菌药，去除抗菌药后的一定时间范围内细菌繁殖不能恢复正常，这种现象称为抗菌后效应。

13．耐药性(resistance) 耐药性分为固有耐药性与获得耐药性两种。

固有耐药性是指基于药物作用机制的一种内在的耐药性。

获得耐药性其耐药基因是后
天获得的，一般是指细菌与药物多次接触后，细菌对药物的敏感性下降甚至消失，造成抗菌药对耐药菌感染的疗效降低或无效。

14．化学治疗(chemotherapy)，应用药物对病原体所致疾病进行预防或治疗称为化学治疗．
(二)抗菌药物的作用机制
抗菌药可特异性地干扰或阻断细菌所特有的某些关键性环节，从而在宿主细胞和细菌之间发挥选择性抗菌作用。

主要有以下几种方式
1．抑制细菌细胞壁合成细菌不同于哺乳动物细胞，外面有一层坚韧而富有弹性的细胞壁，主要由肽聚糖构成，决定细菌的形状，保护细菌不被菌体内的高渗透压破坏。

β—内酰胺类药物能与细菌胞浆膜上的青霉素结合蛋白结合，使转肽酶失活，阻止肽聚糖形成，造成细胞壁缺损。

这类药物还包括磷霉素、杆菌肽、万古霉素和环丝氨酸等，它们分别作用于细胞壁合成的不同阶段，抑制细菌细胞壁的合成。

2．影响胞浆膜通透性细菌的胞浆膜位于细胞壁内侧，紧包着细胞浆，具有物质转运、生物合成、分泌和呼吸功能。

影响胞浆膜生物活性的抗生素包括多烯类抗真菌药(两性霉素B等)和多黏菌素类。

前者可与真菌胞浆膜上的麦固醇选择性结合，形成“微孔”和“通道”。

后者可与胞浆膜中磷脂的磷酸基形成复合物，干扰膜的生物学功能。

3．抑制蛋白质合成细菌与哺乳动物的核糖体不同，细菌核糖体为70S，由30S和50S亚基组成。

某些抗生素对细菌核糖体具有高度选择性，抑制蛋白质合成，产生抑菌或杀菌作用。

其中氯霉素、林可霉素类和大环内酯类抗生素作用于50S亚基，四环素类和氨基糖苷类抗生素作用于30S亚基。

4．影响叶酸及核酸代谢哺乳动物细胞能直接利用周围环境中的叶酸进行代谢，而对磺胺类药物敏感的细菌必须自身合成叶酸。

磺胺类、甲氧苄啶抑制叶酸合成，导致核酸代谢障碍，细菌生长繁殖受到抑制，喹诺酮类药物抑制DNA 回旋酶，而产生杀菌作用。

利福平与敏感菌的DNA依赖性RNA多聚酶的β—亚单位结合，阻碍mRNA合成而杀灭细菌。

(三)细菌的耐药性
细菌的耐药性分为固有耐药性与获得耐药性两种，固有耐药性是指基于药物作用机制的一种内在的耐药性。

获得耐药性是指某种细菌对某种抗菌药不具有固有耐药性，其耐药基因是后天获得的。

获得耐药性的生物化学表现：①降低外膜的通透性；②产生灭活酶；③改变靶位结构；④药物主动外排系统活性增强；⑤改变代谢途径。

(四)抗菌药物应用的基本原则
1．根据致病菌和药物的特点选用抗菌药一旦确定或怀疑细菌性感染后，病原菌的鉴别很重要。

2．抗菌药的预防性应用预防应用抗菌药应严格掌握适应症，仅限于经临床实践证明确实有效的少数情况。

3．抗菌药物的联合应用联合应用的目的在于提高疗效，扩大抗菌范围，降低药物的毒副反应，延缓或减少细菌耐药性的发生。

(1)联合用药的适应证：①对病因未明的严重感染，应根据临床经验推测致病菌，联合用药以扩大抗菌范围；②对于单一抗菌药不能有效控制的严重感染或混合感染，联合用药可明显提高治愈率，缩短疗程；③长期用药易产生耐药的细菌感染；④降低药物的毒性；⑤细菌感染所致的脑膜炎和骨髓炎。

(2)联合用药的可能效果：根据抗菌药的作用性质，一般将之分为4类，第一类为繁殖期杀菌剂(1)，如青霉素类和头孢菌素类等。

第二类为静止期杀菌剂(Ⅱ)，如氨基糖苷类和多黏菌素类等。

第三类为速效抑菌剂(Ⅲ)，如四环素类、大环内酯类和氯霉素等。

第四类为慢效抑菌剂(Ⅳ)，如磺胺类等。

联合应用上述两类抗菌药时，可产生协同(Ⅰ+Ⅱ)、拮抗(Ⅰ+Ⅲ)、相加(Ⅲ+Ⅳ)、无关或相加(工+Ⅳ)。

4．防止抗菌药物的不合理应用①病毒感染一般不使用抗菌药；②病因或发热原因不明，除病情严重或高度怀疑为细菌感染者外，一般不宜使用抗菌药；
③应尽量避免局部用药；④抗菌药物应用剂量应适当，疗程时间应足够；⑤不宜常规性使用广谱抗菌药或新上市的药物。

5．患者的其他因素与抗菌药物应用①肾功能减退应避免使用主要经肾排泄而且对肾脏有损害的药物，如两性霉素B、万古霉素、氨基糖苷类和多黏菌素类等。

②肝功能减退或有慢性肝病的患者宜避免应用或慎用主要在肝内代谢、具有肝肠循环及对肝脏有损害的抗菌药物，如氯霉素、红霉素酯化物、四环素类、磺胺类、利福平等。

③对新生儿、孕妇和哺乳期妇女用药应十分注意。

三、题例
(一)选择题
[A型题]
1．评价化疗药物临床价值的指标是( )
A．化疗指数 B．抗菌谱 C。

最低抑菌浓度 D．最低杀菌浓度 E．抗菌活性
2．化疗指数常用下列哪个比值来衡量? ( )
A．ED95／LD5 B．LD50／ED50 C．LD5／ED95 D．ED50／LD50 E．ED5／LD95
3．化疗指数的临床意义是( )
A．化疗指数愈大，临床应用价值愈小 B．化疗指数愈大，临床应用价值愈高
C．化疗指数愈小，临床应用价值愈高 D．化疗指数大小，与临床应用价值无关 E．以上都不是
4．化疗指数最大的抗菌药物是( )
A．链霉素 B．磺胺药 C．庆大霉素 D．青霉素 E．氯霉素
5．下列哪种药物可阻止N-乙酰胞壁酸五肽的合成? ( )
A．头孢菌素 B．万古霉素 C．杆菌肽 D。

环丝氨酸 E．青霉素6．抑制细菌转肽酶的转肽作用，阻止肽聚糖形成的药物是( )
A．杆菌肽 B．青霉素 C．环丝氨酸 D．磷霉素 E．四环素
7．能阻断细菌萜醇脱磷酸化反应的抗菌药物为( )
A．磷霉素 B．环丝氨酸 C．头孢菌素 D．青霉素 E．杆菌肽
8．影响胞浆膜功能的抗菌药物主要是( )
A。

头孢菌素类 B．多肽类 C．氨基糖苷类 D．四环素类 E．磺胺类9．可抑制叶酸合成的抗菌药物是( )
A．磺胺类 B．喹诺酮类 C．大环内酯类 D．氨基糖苷类 E．四环素类10．特异性地抑制DNA依赖性RNA多聚酶，阻碍mRNA合成的药物是( )
A．头孢氨苄 B．青霉素 C．利福平 D．庆大霉素 E．红霉素11．影响蛋白质合成全过程的药物是( )
A．多黏菌素 B．链霉素 C．万古霉素 D．磺胺类 E．青霉素12．与核蛋白体30S亚基结合，阻止氨基酰tRNA进入30S亚基A位，从而抑制蛋白质合成的抗菌药是( )
A．两性霉素B B．头孢菌素 C．四环素 D．氯霉素 E．红霉素13．与核蛋白体50S亚基结合，使肽链的形成和延伸受阻的抗菌药物是( ) A．链霉素 B．青霉素 C．四环素 D．红霉素 E．庆大霉素
14．连续用药细菌对药物的敏感性降低甚至消失称为( )
A．耐药性 B．成瘾性 C．耐受性 D．依赖性 E．依从性
15．抗生素是( )
A．人工合成的抗菌药 B．来源于植物的抗菌药
C．微生物(细菌、真菌和放线菌)的代谢产物
D．动物来源的抗菌药 E．矿物来源的抗菌药
16．细菌对磺胺类药物产生耐药的机制为( )
A．PABA产生增多 B．产生水解酶 C．耐药性
D．改变靶位结构 E．产生钝化酶
17．细菌对氨基糖苷类抗菌药产生耐药的主要机制是( )
A．产生水解酶 B．产生钝化酶 C．改变靶位结构
D．改变胞质膜的通透性 E．细菌代谢途径的改变
18．β—内酰胺酶主要水解灭活下列哪类抗菌药物? ( )
A．大环内酯类 B．四环素类 C．氨基糖苷类 D．磺胺类 E．青霉素类
19．下列哪类抗菌药物属繁殖期杀菌药? ( )
A．氨基糖苷类 B．四环素类 C．头孢菌素类 D．氯霉素类 E. 磺胺类
20．下列何类药物为静止期杀菌药? ( )
A．头孢菌素类 B．大环内酯类 C．氨基糖苷类 D．四环素类 E．磺胺类
21．属于速效抑菌的药物是( )
A．四环素类 B．-青霉素类 C．磺胺类 D．氨基糖苷类 E．头孢菌类素22．具有慢效抑菌作用的药物为( )
A．四环素类 B．大环内酯类 C．氨基糖苷类 D．磺胺类 E．氯霉素类
23．繁殖期杀菌药与静止期杀菌药合用的结果是( )
A．相加 B. 相减 C. 无关 D. 协同 E . 拮抗
24．繁殖期杀菌药与速效抑菌药合用的结果是( )
A．拮抗 B．无关 C．增强 D．相减 E．相加
25．慢效抑菌药与速效抑菌药合用的结果是( )
A．拮抗 B．无关 C．增强 D．相加 E．相减
26．繁殖期杀菌药与慢效抑菌药合用的结果是( )
A．相加或协同 B．拮抗或减弱 C．无关或相加
D．协同或无关 E．相减或无关
27．早产、新生儿应禁用下列哪种药物? ( )
A．氯霉素 B．四环素 C．链霉素 D．红霉素 E．青霉素
28．下列哪项不是抗菌药物联合用药的目的? ( )
A．降低毒副作用 B．延长作用时间 C．延缓或减少耐药性的产生
D．提高疗效 E．扩大抗菌谱
29．联合用药可获协同作用的组合是 ( )
A．青霉素+氯霉素 B．青霉素+红霉素 C．青霉素+四环素
D．青霉素+庆大霉素 E．青霉素+磺胺药
30．影响细菌细胞壁合成的抗菌药是( )
A．头孢菌素类 B．四环素类 C．大环内酯类 D．氨基糖苷类 E．磺胺类
31．喹诺酮类药物可抑制下列何种酶而产生杀菌作用? ( )
A. RNA多聚酶 B．DNA回旋酶 C．二氢叶酸合成酶
D．二氢叶酸还原酶 E．β—内酰胺酶
32．孕妇应禁用下列哪种药物? ( )
A．四环素 B．青霉素 C．利福平 D．万古霉素 E．头孢氨苄33．肾功能不良患者应禁用哪类抗菌药? ( )
A．青霉素类 B．氨基糖苷类 C．大环内酯类 D．四环素类 E．头孢氨苄类
34．能抑制二氢叶酸还原酶的药物是( )
A．磺胺类 B．青霉素 C．红霉素 D．多黏菌素B E．甲氧苄啶35．可使青霉素类和头孢菌素类抗生素灭活的酶是( )
A．乙酰基转移酶 B．腺苷转移酶 C．磷酸转移酶
D．二氢叶酸合成酶 E．β—内酰胺酶
36. 预防应用抗菌药物应注意( )
A．严格掌握适应证 B．多种药物联合使用 C．需做药敏试验
D．常规性使用抗菌药物预防 E．发病原因不明者可使用抗菌药物预防37. 能与真菌胞浆膜上麦角固醇选择性结合的药物是( )
A．青霉素类 B．大环内酯类 C．磺胺类 D．多烯类 E．氨基苷类38. 多黏菌素类药物能与细菌胞浆膜中的哪种物质结合? ( )
A．固醇类物质 B．糖 C．蛋白质 D．磷脂 E．酶
39. 慢性肝炎、肝硬化患者应禁用下列何药? ( )
A．青霉素 B．链霉素 C．林可霉素 D．庆大霉素 E．头孢氨苄40. 耐药性一般可分为几种? ( )
A．1种 B．2种 C．3种 D．4种 E．5种
[B型题]
A．抗菌药物抑制或杀灭细菌的能力
B．动物半数致死量(LD50)与半数有效量(EDso)的比值
C. 反复应用某种药物，机体对药物的敏感性降低
D．反复应用某种药物，细菌对药物的敏感性下降甚至消失
E．抗菌药物的抗菌范围
41. 抗菌活性( )
42. 抗菌谱( )
43. 化疗指数( )
44. 耐药性( )
A．抑制细菌核酸的合成 B．抑制细菌蛋白质的合成 C．抑制细菌叶酸代谢
D．抑制细菌细胞壁的合成 E．影响细菌胞浆膜的通透性
45. 链霉素的作用机制是( )
46. 多黏菌素的作用机制是( )
47. 头孢氨苄的主要作用机制( )
48. 利福平的主要作用机制( )
A．产生钝化酶 B．改变细菌胞浆膜的通透性 C．产生水解酶
D．细菌体内抗菌药原始靶位结构的改变 E．增加对药物具有拮抗作用的产物PABA
49. 金黄色葡萄球菌对青霉素的耐药机制是( )
50. 细菌对多黏菌素耐药的机制是( )
51. 细菌对利福平产生耐药的机制是( )
52. 细菌对链霉素耐药的机制是( )
A．抑制二氢叶酸合成酶 B．抑制依赖于DNA的RNA多聚酶的活性
C．抑制DNA回旋酶，使DNA复制受阻
D．与核蛋白50S亚基结合，阻止肽链的延长，蛋白质合成受阻。

E．与核蛋白体30S亚基结合，抑制蛋白质合成。

53．喹喏酮类的抗菌机制( )
54．磺胺类药物的抗菌机制( )
55．林可霉素类的抗菌机制( )
[C型题]
A．LD50／ED50 B．LD5／ED95 C．两者均有 D．两者均无
56. 化疗指数用何来表示( )
57. 安全范围是指( )
58. 抗菌活性是指( )
A．四环素类 B．大环内酯类 C．两者均有 D．两者均无
59．能与核蛋白体30S亚基结合，从而抑制蛋白质合成的药物是( )
60．影响细菌蛋白质合成的药物是( )
61. 影响细菌代谢途径的药物是( )
A．肾功能不良者应避免或慎用 B．肝功能减退患者应避免或慎用
C．两者均有 D．两者均无
62. 氯霉素( )
63. 氨基糖苷类( )
64. 青霉素类( )
A．氨基糖苷类 B．四环素类 C．两者均有 D．两者均无
65. 孕妇应禁用的药物( )
66. 儿童应避免使用的药物是( )
[X型题]
67. 化疗药物应包括( )
A．抗恶性肿瘤药 B．抗微生物药 C．抗寄生虫药 D．抗病毒药 E．抗真菌药
68．能抑制细菌细胞壁合成的抗菌药物有( )
A．青霉素 B．头孢氨苄 C．杆菌肽 D．四环素 E．万古霉素69．获得耐药性的生物化学表现为( )
A. 降低外膜的通透性 B．产生灭活酶 C．改变靶位的结构
D．药物主动外排系统活性增强 E．细菌代谢途径的改变
70．抗菌药物联合应用的适应证( )
A．病原菌未明的严重感染 B．单一抗菌药物不能控制的严重感染或混合感染
C．细菌感染所致的脑膜炎和骨髓炎 D．长期用药易产生耐药的细菌感染E．降低药物毒性
71．可与核蛋白体50S亚基结合，使肽链酶形成和延伸受阻，而抑制蛋白质合成的药物有( )
A．磺胺药 B．红霉素 C．氯霉素 D．四环素 E．林可霉素
72．影响胞浆膜通透性的药物有( )
A．多黏菌素类 B．制霉菌素 C．庆大霉素 D．利福平 E．两性霉素B 73．肾功能不良的病人应避免使用下列哪些药物? ( )
A．青霉素 B．两性霉素B C。

万古霉素 D．氨基糖苷类 E．四环素74. 慢性肝炎、肝硬化患者应尽量避免使用哪些药物? ( )
A．氯霉素 B．红霉素 C．氨基糖苷类 D．利福平 E．四环素类75．抗菌药物联合用药的目的是( )
A．发挥药物间协同作用 B．增加药物的吸收 C．降低毒性反应D．扩大抗菌范围 E．延迟、减少耐药性的发生
76．属于三类速效抑菌的药物有( )
A．青霉素类 B，四环素类 C．氯霉素类 D。

大环内酯类 E．氨基苷
类
77．耐药基因的转移方式包括 ( )
A．结合 B．连接 C．转导 D．转化 E．联合
(二)名词解释
1．抗菌药物(antibacterial drugs)
2．抑菌药(bacteriostatic)
3．杀菌药(bactericide)
4．抗菌谱(antibacterialspectrum)
5．抗菌活性(antibacterialactivity)
6．最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration，MIC)
7．最低杀菌浓度(minimal bactericidalconcentration，MBC)
8．化疗指数(chemotherapeuticindex)
9．耐药性(resistance)
10．化学治疗(chemotherapy)
11．广谱抗菌药(wide antibacterial drugs)
12. 抗生素(antibiotics)
13. 抗菌后效应(post-antibiotic effect，PAE)
(三)问答题和论述题
1．简述抗菌药物的作用机制。

2．细菌产生耐药性的方式有几种?
3．在何种情况下，联合用药较单一用药更为有效?
四、参考答案
(一)选择题
1． A 2．B 3．B 4．D 5．D 6。

B 7．E 8．B 9．A．10．C
11．B12．C 13．D 14．A 15．C 16．A17．B 18．E 19．C 20．C 21．A 22．D 23．D 24．A 25．D 26．C27．A 28．B 29．D 30。

A 31．B32．A 33．B 34．E 35．E 36．A 37．D 38．D 39．C 40．B 41. A 42。

E 43． B 44．D 45．B 46． E47．D 48．A 49．C 50．B 51．D 52．A 53．C 54．A 55．D 56．C 57．B 58．D 59．A 60．C 6]．D62．B 63．A 64．D 65．C 66．B67．ABCDE 68．ABCE 69．ABCDE 70．ABCDE 71．BCE 72．ABE 73．BCD 74．ABDE 75．ACDE 76．BCD 77．ACD
(二)名词解释
1．抗菌药是指能抑制和杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物。

2．仅能抑制细菌生长和繁殖，但不能将之杀灭的药物称为抑菌药。

3．不仅能抑制细菌的生长繁殖，而且能将之杀灭的药物称杀菌药。

4．抗菌药物的抗菌范围。

5．抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。

6．在体外试验中，药物能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度。

7．在体外试验中，药物能够杀灭培养基内细菌的最低浓度。

8．化疗指数是衡量化疗药物临床应用价值和安全性评价的重要参数，一般用动物实验的LD50／ED50或LD5／ED95的比值表示。

9．耐药性分为固有耐药性与获得耐药性两种。

固有耐药性是指基于药物作用机制的一种内在的耐药性。

获得耐药性其耐药基因是后天获得的，一般是指细菌与药物多次接触后，细菌对药物的敏感性下降甚至消失，造成抗菌药对耐药菌感染的疗效降低或无效。

10．应用药物对病原体所致疾病进行预防或治疗称为化学治疗。

11．对多数细菌甚至包括衣原体、支原体等病原体有效的药物称为广谱抗菌药。

12．抗生素是微生物的代谢产物，分子量较低，低浓度时能抑制或杀灭其他病原微生物。

13．将细菌暴露于浓度高于MIC的某种抗菌药后，在除去培养基中的抗菌药，去除抗菌药后的一定时间范围内细菌繁殖不能恢复正常，这种现象称为抗菌后效应。

(三)问答题和论述题
1.答：抗菌药物的作用机制：抗菌药可特异性地干扰或阻断细菌所特有的某
些关键性环节，从而在宿主细胞和细菌之间发挥选择性抗菌作用。

主要有以下几种方式：①抑制细菌细胞壁合成：这类药物包括青霉素类、头孢菌素类、磷霉素、杆菌肽、万古霉素和环丝氨酸等，它们分别作用于细胞壁合成的不同阶段，抑制细菌细胞壁的合成。

②影响胞浆膜的通透性：这类药物包括多烯类的抗真菌药(两性霉素B等)和多黏菌素类。

两
者均能使胞浆膜的通透性增加，菌体内重要成分外漏，导致细菌死亡。

③抑制蛋白质合成：氯霉素、林可霉素类、大环内酯类、四环素类和氨
基糖苷类抗生素，作用于细菌核糖体的30S和50S亚基，抑制蛋白质合
成，产生抑菌或杀菌作用。

④影响叶酸及核酸代谢：磺胺类、甲氧苄啶抑制四氢叶酸合成，导致核酸代谢障碍，细菌生长繁殖受到抑制。

喹诺酮类药物抑制DNA回旋酶。

阻碍DNA的复制而产生杀菌作用。

利福平与敏
感菌的DNA依赖性RNA多聚酶的β亚单位结合，抑制RNA合成的起始阶
段，阻碍mRNA合成而杀灭细菌。

2.答：细菌产生耐药性分为固有耐药性与获得耐药性两种。

固有耐药性是指基
于药物作用机制的一种内在的耐药性。

获得耐药性其耐药基因是后天获得的，是细菌与药物多次接触后，细菌对药物的敏感性下降甚至消失。

细菌产生耐药性的方式大致有以下几种：①降低细菌外膜的通透性；②产生灭活抗菌药物的酶；③改变靶位的结构；④药物主动外排系统活性增强；⑤改变代谢途径。

3.答：抗菌药物联合用药的目的在于：发挥药物的协同抗菌作用以提高疗效，
扩大抗菌范围，降低药物毒副反应，延缓或减少细菌耐药性的发生。

在下列情况，联合用药较单一用药效果更好。

对病因未明的严重感染；单一抗菌药物不能有效控制的严重感染或混合感染；长期用药易产生耐药的细菌感染；细菌感染所致的脑膜炎和骨髓炎；毒性比较大的抗菌药
物，为减轻毒性反应也应联合。

第三十九章β-内酰胺类抗生素
一、学习重点
β-内酰胺类抗生素分类、抗菌作用机制、耐药机制。

青霉素的耒源、化学结构、体内过程、抗菌作用、临床应用、不良反应及防治。

耐酶青霉素类、广谱青霉素类、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类、抗革兰阴性杆菌青霉素类、头孢菌素类、其他β—内酰胺类抗生素、β—内酰胺酶抑制药及其复方制剂的作用特点及临床应用。

二、学习提纲
(一)分类、抗菌作用机制、及耐药性
1．β—内酰胺类抗生素分类
(1)青霉素类按抗菌谱和耐药性分为5类：
A．窄谱青霉素类以注射用青霉素G和口服青霉素V为代表。

B．耐酶青霉素类以注射用甲氧西林和口服、注射用氯唑西林为代表。

C．广谱青霉素类以注射、口服用氨苄西林和口服用阿莫西林为代表。

D．抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类以注射用羧苄青霉素、哌拉西林为代表。

E．革兰阴性杆菌青霉素类以注射用美西林和口服用匹美西林为代表。

(2)头孢菌素类按抗菌谱、耐药性和肾毒性分四代
A．第一代头孢菌素类以注射、口服用头孢拉定和口服用头孢氨苄为代表。

B．第二代头孢菌素类以注射用头孢呋辛和口服用头孢克洛为代表。

C．第三代头孢菌素类以注射用头孢哌酮头孢噻肟和口服用头孢克肟为代
表。

D．第四代头孢菌素类以注射用头孢匹罗为代表。

(3)其他β—内酰胺类抗生素类碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类单环β—内酰胺类。

(4)β—内酰胺酶抑制药包括棒酸和舒巴坦类。

(5)β—内酰胺类抗生素的复方制剂。

2．抗菌作用机制
通过抑制细菌细胞壁黏肽合成酶的活性而阻碍细胞壁黏肽的合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解。

由于哺乳动物无细胞壁，不受β—内酰胺类抗生素的影响，故对机体的毒性小。

细菌细胞壁黏肽合成酶即是位于细菌胞浆膜上的特殊蛋白，称青霉素结合蛋白(PBPs)，此是β—内酰胺类抗生素的作用靶点。

各种细菌细胞膜上的PBPs数目、分子量不同，而对β—内酰胺类抗生素的敏感性也不同。

·
3．耐药机制
(1)产生水解酶细菌能产生β—内酰胺酶(青霉素酶、头孢菌素酶等)使β—内酰胺环裂开而失去活性。

(2)酶与药物牢固结合广谱青霉素和第二、三代头孢菌素可与β—内酰胺酶迅速牢固的结合使药物滞留于细胞膜外间隙中而不能到达靶点(PBPs)发生抗菌作用，此种耐药性又称“牵制机制”。

(3)PBPs的改变耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)具多重耐药性就是由于PBPs改变的关系。

(4)胞壁和外膜通透性改变使药物的透人减少而耐药。

(5)增加药物外排。

(6)自溶酶缺少。

(二)青霉素类抗生素
本类抗生素的基本结构是由母核6一氨基青霉烷酸(6一APA)和侧链组成，母核中的β—内酰胺环对抗菌活性起重要作用。

青霉素类(penicillins)
窄谱青霉素类
青霉素G
(来源及化学)青霉素的侧链为苄基，故又名苄青霉素，是青霉素G的简称。

临床上常用其钠盐和钾盐。

其晶粉在室温中稳定，易溶于水。

但青霉素的水溶液在室温中易分解失效，且生成致过敏性物质青霉烯酸，故临床应用时需现用现配。

青霉素的剂量以国际单位U表示，1U的钠盐和钾盐分别相当于0．6pg和
0．625pg，即lmg钠盐和钾盐分别相当于1667U
和1595U。

[体内过程]青霉素不耐酸，口服后易破坏，肌肉注射后吸收快而完全。

青霉素广泛分布于体液和组织，却不易进入脑脊液和活细胞内；但急性脑膜炎时可透过血脑屏障。

青霉素在体内不被代谢，主要由肾排泄，也由胆汁、痰和乳汁排泄。

其半衰期约o．5～1小时。

为延长青霉素G的作用时间，可采用溶解度小的普鲁卡因青霉素或苄星青霉素，但仅用于轻症病人或预防感染。

本晶也可与丙磺舒合用，后者能与青霉素G竞争肾小管分泌，从而提高青霉素G的血药浓度，延长其作用时间。

[抗菌作用]
抗菌谱
1．G+球菌青霉素G对大多数G+球菌如溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、不产生β—内酰胺酶的金葡菌及多数表葡球菌等作用强．但对肠球菌的作用较差。

2．G+杆菌如白喉杆菌、炭疽杆菌及G+厌氧杆菌如产气荚膜杆菌、破伤风杆菌等均对青霉素G敏感。

3．G-菌脑膜炎球菌和淋球菌对青霉素G亦敏感，前者罕见耐药，但对后者敏感的已日益减少。

4．梅毒、钩端螺旋体对青霉素G高度敏感。

(临床应用)主要用作敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋体感染的首选治疗药，如溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、猩红热等；草绿色链球菌引起的心内膜炎；肺炎球菌所致的大叶肺炎等；脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎；还可作为放线菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热等及预防感染性心内膜炎发生的首选药；亦可与抗毒素合用治疗破伤风、白喉病人。

[不良反应]
1．变态反应有过敏性休克、药疹、溶血性贫血及粒细胞减少等。

为防止变态反应的发生，应详细询问过敏史并进行青霉素G皮肤过敏试验；用药期间应做好急救准备，如肾上腺素注射液、氢化可的松等药物及注射器材。

2．赫氏反应青霉素G在治疗梅毒或钩端螺旋体病时，可有症状加剧现象，一般发生于开始治疗后的6～8h，于12～24h消失，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、胁痛、心跳加快等，同时可有病变加重现象，可危及生命。

3．肌注局部可发生周围神经炎鞘内注射和全身大剂量应用可引起青霉素脑部疼痛。

青霉素V(penicillinV)。