碳青霉烯类抗生素
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• Unapproved/experimental
– Lenapenem – Tomopenem
Benapenum(百纳培南 )
• 我国的1.1类新药 • 前期研究提示 Benapenem 有强大的体内外
抗菌活性及良好的安全性 • 半衰期长，可一天一次给药 • 抗菌作用与 Meropenem相当，但剂量及给
法罗培南
目前国内临床常用的法罗培南属 青霉烯类，其与碳青霉烯类区别 在于C4（C1)位为硫，抗绿脓杆 菌活性明显降低
碳青霉烯类抗生素的构效关系
• 6位羟乙基侧链的反式构象使 该类化合物具有超广谱的、极 强的抗菌活性，以及对β-内酰 胺酶高度的稳定性，对头孢菌 素耐药菌仍可发挥优良抗菌作 用
• C2位氨基与抗包括绿脓杆菌在 内的革兰氏阴性杆菌活性有关 ，也与其中枢神经系统毒性、 肾毒性及化学稳定性有关
• 抗非发酵菌较弱碳青霉烯（1组）：厄他培南、帕尼培南
– 口服碳青霉烯：泰吡培南酯 – 按对DPH-I 稳定性及C2位侧链修饰结构分为：
• 第一代：亚胺培南、帕尼培南 • 第二代：美罗培南、比阿培南 • 新型：厄他培南、 多尼培南
碳青霉烯分类
tomopenem, 未上市
碳青霉烯类(carbapenem)与青霉烯(penem)
碳青霉烯类抗生素历史
• Approved for clinical use
– Meropenem (FDA approval 1996) – Ertapenem (FDA approval 2001, since approved for multiple
indications) – Doripenem (FDA Approval 2007) – Panipenem/betamipron (Japanese approval 1993) – Biapenem (Japanese approval 2001) – Tebipenem（ Japanese approval 2009)
美罗培南
比阿培南
临床常用的碳青霉烯药动学参数
临床常用的碳青霉烯抗菌谱
• 抗菌谱包括 Gram-positive bacteria 及Gram negatives 和 anaerobic species
• 对MRSA、 屎肠球菌 及 嗜麦芽窄食单胞菌 无效 • 厄他培南、帕尼培南无抗 Pseudomonas 及 Acinetobacter
碳青霉烯类抗生素的 个性特点
wdxwk.baidu.com
碳青霉烯类抗生素历史
• 1976 年默克公司的科学家在卡特利链霉菌发酵液中发现天 然的碳青霉烯类抗生素-硫霉素（thienamycin）
• 硫霉素化学极不稳定，在溶液浓度较高及固态下极易分解 失活
• 1979年获得纯度90%硫霉素样品并确定其分子结构，成功 判定其属β- 内酰胺类抗生素
药次数较Meropenem少 • 化学稳定性较 ertapenem稳定，常温储存即
可 • 目前处于 I 期临床研究（2015年） 。
State Food and Drug Administration Grants Approval for Clinical Studies to Sihuan Pharmaceutical's Innovative Drug -- Benapenem
• 1993年，第二个碳青霉烯类抗生素帕尼培南上市 • 帕尼培南虽然对DPH-I稳定性增加，但易在肾皮质蓄积导
致肾毒性，需与促排剂倍他米隆合用 • 1994年，第一个对DPH-I稳定，可单独使用的碳青霉烯类
抗生素美罗培南上市 • 研究发现，在碳青霉烯的1β位上导入甲基，可使其对DPH-
I稳定性提高，从此，新开发的碳青霉烯均可单独
临床常用的碳青霉烯化学结构差异
• 美罗培南、厄他培南：
– 1β位甲基化 – 美罗培南：2位为吡咯烷醚，其中的仲胺为碱性基团 – 厄他培南：间位羧基苯胺取代美罗培南的二甲氨基，减少碱性
• 亚胺培南、帕尼培南：
– 1β位无甲基化 – 2位侧链都含眯基，帕尼培南为环眯基，末端均含有亚胺基团。
多尼培南
厄他培南
• 对 奇异变形杆菌 及 沙雷氏菌 ，doripenem 的抗菌活性 不及 meropenem 及 ertapenem 但优于 imipenem
• 对于A. baumannii ，imipenem 较 meropenem稍强，但 对于产OXA-58碳青霉烯酶的 A. baumannii ， doripenem 抗菌活性较 imipenem 及 meropenem强
imipenem 最差 • PBP5: imipenem最强 • PBP6: meropenem最强 • Imipenem 较其他品种更易穿过细菌细胞壁，更快与 PBP结
合 • 所有品种均不能与MRSA的 PBP2a很好结合 ，与 屎肠球菌
PBP5结合性也较差
临床常用的碳青霉烯抗革兰氏阴性菌区别
• 一般说来，对于革兰氏阴性菌，doripenem 与 meropenem 的MICs 较ertapenem 及 imipenem 低4-8倍
• 1980年，将硫霉素氨基用亚胺甲基取代后，第一个可用于 临床的硫霉素眯衍生物—N-亚氨甲基硫霉素（亚胺培南） 问世，与硫霉素相比， N-亚氨甲基硫霉素化学稳定性及抗 菌活性有明显提升
• 1985年，亚胺培南正式上市，从此开启了碳青霉烯类抗生 素用于临床的时代
碳青霉烯类抗生素历史
• 亚胺培南虽然较硫霉素化学稳定，但仍易被肾脱氢肽酶I（ DPH-I）灭活，需要与DPH-I抑制剂西司他汀合用
碳青霉烯分类
• 尚未有公认，文献上常见分类有
– 按1β位上是否导入甲基分为：
• 1β位甲基化碳青霉烯：美罗培南、厄他培南等 • 1β位无甲基碳青霉烯 ：亚胺培南、帕尼培南
– 按抗非发酵菌活性大小分为：
• 抗非发酵菌碳青霉烯(2组）：多尼培南、亚胺培南、美罗培南、比阿 培南（有争议，有文献将其划归1组，多数认为有中等活性）
baumannii 活性 • 对粪肠球菌 Ertapenem无效，其他品种不确定
临床常用的碳青霉烯与PBP结合力
• imipenem 与PBP 1a and 1b亲和力比其他品种强2-4倍 • 对PBP2， 均有良好亲和力，但以doripenem较佳 • meropenem 与PBP3 亲和力最高，其次为 doripenem，
– Lenapenem – Tomopenem
Benapenum(百纳培南 )
• 我国的1.1类新药 • 前期研究提示 Benapenem 有强大的体内外
抗菌活性及良好的安全性 • 半衰期长，可一天一次给药 • 抗菌作用与 Meropenem相当，但剂量及给
法罗培南
目前国内临床常用的法罗培南属 青霉烯类，其与碳青霉烯类区别 在于C4（C1)位为硫，抗绿脓杆 菌活性明显降低
碳青霉烯类抗生素的构效关系
• 6位羟乙基侧链的反式构象使 该类化合物具有超广谱的、极 强的抗菌活性，以及对β-内酰 胺酶高度的稳定性，对头孢菌 素耐药菌仍可发挥优良抗菌作 用
• C2位氨基与抗包括绿脓杆菌在 内的革兰氏阴性杆菌活性有关 ，也与其中枢神经系统毒性、 肾毒性及化学稳定性有关
• 抗非发酵菌较弱碳青霉烯（1组）：厄他培南、帕尼培南
– 口服碳青霉烯：泰吡培南酯 – 按对DPH-I 稳定性及C2位侧链修饰结构分为：
• 第一代：亚胺培南、帕尼培南 • 第二代：美罗培南、比阿培南 • 新型：厄他培南、 多尼培南
碳青霉烯分类
tomopenem, 未上市
碳青霉烯类(carbapenem)与青霉烯(penem)
碳青霉烯类抗生素历史
• Approved for clinical use
– Meropenem (FDA approval 1996) – Ertapenem (FDA approval 2001, since approved for multiple
indications) – Doripenem (FDA Approval 2007) – Panipenem/betamipron (Japanese approval 1993) – Biapenem (Japanese approval 2001) – Tebipenem（ Japanese approval 2009)
美罗培南
比阿培南
临床常用的碳青霉烯药动学参数
临床常用的碳青霉烯抗菌谱
• 抗菌谱包括 Gram-positive bacteria 及Gram negatives 和 anaerobic species
• 对MRSA、 屎肠球菌 及 嗜麦芽窄食单胞菌 无效 • 厄他培南、帕尼培南无抗 Pseudomonas 及 Acinetobacter
碳青霉烯类抗生素的 个性特点
wdxwk.baidu.com
碳青霉烯类抗生素历史
• 1976 年默克公司的科学家在卡特利链霉菌发酵液中发现天 然的碳青霉烯类抗生素-硫霉素（thienamycin）
• 硫霉素化学极不稳定，在溶液浓度较高及固态下极易分解 失活
• 1979年获得纯度90%硫霉素样品并确定其分子结构，成功 判定其属β- 内酰胺类抗生素
药次数较Meropenem少 • 化学稳定性较 ertapenem稳定，常温储存即
可 • 目前处于 I 期临床研究（2015年） 。
State Food and Drug Administration Grants Approval for Clinical Studies to Sihuan Pharmaceutical's Innovative Drug -- Benapenem
• 1993年，第二个碳青霉烯类抗生素帕尼培南上市 • 帕尼培南虽然对DPH-I稳定性增加，但易在肾皮质蓄积导
致肾毒性，需与促排剂倍他米隆合用 • 1994年，第一个对DPH-I稳定，可单独使用的碳青霉烯类
抗生素美罗培南上市 • 研究发现，在碳青霉烯的1β位上导入甲基，可使其对DPH-
I稳定性提高，从此，新开发的碳青霉烯均可单独
临床常用的碳青霉烯化学结构差异
• 美罗培南、厄他培南：
– 1β位甲基化 – 美罗培南：2位为吡咯烷醚，其中的仲胺为碱性基团 – 厄他培南：间位羧基苯胺取代美罗培南的二甲氨基，减少碱性
• 亚胺培南、帕尼培南：
– 1β位无甲基化 – 2位侧链都含眯基，帕尼培南为环眯基，末端均含有亚胺基团。
多尼培南
厄他培南
• 对 奇异变形杆菌 及 沙雷氏菌 ，doripenem 的抗菌活性 不及 meropenem 及 ertapenem 但优于 imipenem
• 对于A. baumannii ，imipenem 较 meropenem稍强，但 对于产OXA-58碳青霉烯酶的 A. baumannii ， doripenem 抗菌活性较 imipenem 及 meropenem强
imipenem 最差 • PBP5: imipenem最强 • PBP6: meropenem最强 • Imipenem 较其他品种更易穿过细菌细胞壁，更快与 PBP结
合 • 所有品种均不能与MRSA的 PBP2a很好结合 ，与 屎肠球菌
PBP5结合性也较差
临床常用的碳青霉烯抗革兰氏阴性菌区别
• 一般说来，对于革兰氏阴性菌，doripenem 与 meropenem 的MICs 较ertapenem 及 imipenem 低4-8倍
• 1980年，将硫霉素氨基用亚胺甲基取代后，第一个可用于 临床的硫霉素眯衍生物—N-亚氨甲基硫霉素（亚胺培南） 问世，与硫霉素相比， N-亚氨甲基硫霉素化学稳定性及抗 菌活性有明显提升
• 1985年，亚胺培南正式上市，从此开启了碳青霉烯类抗生 素用于临床的时代
碳青霉烯类抗生素历史
• 亚胺培南虽然较硫霉素化学稳定，但仍易被肾脱氢肽酶I（ DPH-I）灭活，需要与DPH-I抑制剂西司他汀合用
碳青霉烯分类
• 尚未有公认，文献上常见分类有
– 按1β位上是否导入甲基分为：
• 1β位甲基化碳青霉烯：美罗培南、厄他培南等 • 1β位无甲基碳青霉烯 ：亚胺培南、帕尼培南
– 按抗非发酵菌活性大小分为：
• 抗非发酵菌碳青霉烯(2组）：多尼培南、亚胺培南、美罗培南、比阿 培南（有争议，有文献将其划归1组，多数认为有中等活性）
baumannii 活性 • 对粪肠球菌 Ertapenem无效，其他品种不确定
临床常用的碳青霉烯与PBP结合力
• imipenem 与PBP 1a and 1b亲和力比其他品种强2-4倍 • 对PBP2， 均有良好亲和力，但以doripenem较佳 • meropenem 与PBP3 亲和力最高，其次为 doripenem，