肾上腺皮质激素类药物

骨髓造血机能↑
可诱发精神失常、癫痫 大剂量可致儿童惊厥
兴奋性↑
↑消化
↑胃酸、胃蛋白酶分泌，↓胃粘液， 大剂量可诱发或加重溃疡
骨质疏松
↓Ca2+的吸收 ↓ ↓成骨细胞，↑破 骨细胞数量、且功能↑.骨质疏松是 应用GCs必须停药的重要指征之一。
6. 心血管系统
高血压 ↑血管对活性物质的反应性
↑血管壁肾上腺受体的表达
用法与疗程治疗方案

小剂量替代疗法



垂体前叶、肾上腺皮质功能减退，阿狄森氏病，肾上 腺皮质全切手术后，补充治疗。 一般用维持量，可的松12.5－ 25mg/日，或氢化可的松 10－20 mg/日，口服。 隔日疗法 由于皮质激素分泌有昼夜节律（上午8－10时为分泌高 峰，午夜 12 时为低潮），用药可随节律进行，即在长 期疗法中，对某些慢性病可采用隔日一次给药法，将 一日或二日的总量在隔日早晨1次给予。这样对肾上腺 皮质的抑制较小。本法多采用中效制剂如泼尼松或泼 尼松龙。
组成-两个分子的热休克蛋白 (Hsp90和Hsp70)； -抑制性蛋白
作用-维持受体的折叠状态， 利于GC与GR结合； -避免GR未活化时与靶基 因DNA发生反应
糖皮质激素对基因转录的影响
GCs基因效应抗炎具体表现为
• 对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响
—诱导炎症抑制蛋白脂皮素1的生成-正性影响 GCS 脂皮素↑ 一 LT 花生 炎症 COX 磷 PLA2 PG 四烯 LO 反应 脂 PAF 酸 —诱导其他多种炎症抑制蛋白的合成-正性影响 —抑制某些酶(NOS、COX2 )的基因表达-负性影响
免疫原区
DNA结合区
激素结合区
C
N
Zn
Zn
HSP90等结合区
锌指
糖皮质激素受体GR示意图
激素结合区：可与激素特异性结合 DNA结合区：能识别细胞核基因启动子中GCS-R结合位点（GC反 应成分，GRE或nGRE）与之结合，产生效应 免疫原区：可能与特异基因的转录有关
GR未活化时与大分子蛋白质复合物结合
GCs对免疫应答反应基本过程的影响
1、免疫抑制作用
-作用于免疫过程中多个环节,小剂量抑制细胞免疫, 大剂量抑制体液免疫，种属差异 机制： ①诱导淋巴细胞DNA降解
仅在淋巴组织中， 具有GC特异性 减少葡萄糖氨基酸以 ②影响淋巴细胞的物质代谢 及核苷的跨膜转运， 抑制淋巴细胞中DNA、 ③诱导淋巴细胞凋亡 RNA和蛋白质的合成， 减少ATP生成量。
休克发生时的血流动力学过程
毒素 血管痉挛 溶酶体膜破裂 缩血管活性物质 心肌抑制因子MDF
心肌收缩力↓
微循环血流动力学紊乱 休克
GC抗休克作用机制
毒素
提高机体对细菌内毒素耐受力
缩血管活性物质
溶 酶 ①稳定溶酶 体 体膜，减少MDF
和缩血管活性 物质的形成。
抑制炎性因子的产生，降低血管对某
些血管活性物质的敏感性，使微循环的 血流动力学恢复正常，改善休克状态
2.允许作用（permissive action）：
GC对有些组织细胞虽无直接效应，但可给其他激素发 挥作用创造有利条件，称为允许作用 如 ◇ ↑儿茶酚胺的血管收缩作用
◇ ↑胰高血糖素的升血糖作用
应激状态下、大量糖皮质激素释放。
激素的允许作用
3.抗炎作用

对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、 免疫等） 炎症初期红、肿、热、痛症状减轻; 炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成 同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、 阻碍创口愈合
局部应用

皮肤病： -接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒和牛皮癣 -肌肉韧带或关节损伤，可局部注射； 眼科疾病： -局部用于眼前部的炎症如结膜炎、角膜炎和 虹膜炎，能迅速奏效 -对于眼后部炎症如脉络膜炎、视网膜炎则需 全身或球后给药 -禁用于角膜溃疡。

替代疗法

肾上腺皮质功能不全症
(艾迪生病)Addicson’s disease
CRH
+ + 垂体前叶
ACTH
–
短 – 负 反 馈
+ 肾上腺 糖皮质激素 外源性糖皮质激素
（抗炎、免疫抑制）
正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜12 时血浓度最低，凌晨渐升高，上午8-10时最高，此 节律性变化受ACTH影响。
CORTICOSTEROID BLOOD LEVEL
0
4
8
10
12
16
药理作用与机制
一、生理效应与对物质代谢的影响
二、允许作用
三、抗炎作用
四、免疫抑制与抗过敏作用
五、抗休克作用 六、其他作用
1、生理作用
1).糖代谢： 加速↑糖原异生 降低外周组织对G、S的摄取和利用
血糖↑
2）.蛋白质代谢： 促进皮肤、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白质分解 抑制合成 负氮平衡 影响生长发育、伤口愈合
一、糖皮质激素
分类
根据来源不同： 天然 可的松、氢化可的松 人工合成 根据半效期长短不同：
短效：氢化可的松，可的松等（半效期＜12h）
中效：泼尼松，曲安西龙等（半效期12~36h）
长效：倍他米松，地塞米松（半效期＞36h）
体内过程
吸收：P.O、注射均有效，P.O作用可维持 8-12h 分布：90%与血浆蛋白结合 肝、肾功能↓ 代谢：肝 可的松 泼尼松 肝
肾上腺皮质激素类药物
激素
含氮激素 类固醇（甾体） 激素
激素有什么作用
① ② ③ ④
整合机体稳态 调节新陈代谢 维持生长发育 维持生殖过程
Adrenocortical Hormones
垂 体 、 下 丘 脑 、 内 分 泌 器 官
肾 上 腺 皮 质 激 素
盐皮质激素 mineralocorticoids
4、免疫抑制与抗过敏作用
感应阶段
抗原
增殖分化 阶 段 GCs 一
B细胞 免疫母细胞
效应 阶 段
抗原破坏
GCs 一
巨 噬 细 胞
GCs（大）
浆细胞
一
补体
抗原 抗体
体液 免疫
GCs 一
T细胞 免疫母细胞
抗原
致敏小淋巴 细胞
细胞 免疫
一 GCs（小）
直接杀伤 释放淋巴毒素 炎症因子
抗原所在细胞破坏 异体器官移植的排 斥反应

脑垂体前叶功能减退症 肾上腺次全切除术
用法与疗程治疗方案



大剂量突击疗法 用于严重的中毒性感染和各种休克。 氢化可的松首剂静滴 200 － 300mg ，日剂量 可达1克以上，疗程不超过3天。 一般剂量长期疗法 免疫性疾病、肾病综合征、顽固性支气管哮 喘、中心视网膜炎、恶性淋巴瘤、淋巴白血 病等。一般用泼尼松口服10－20mg每天3次， 产生疗效后，逐渐减量至最小维持量，维持 数月。


抗炎作用机制

基因效应 经典甾体激素作用原理：糖皮质激素受 体介导. GCS与靶细胞胞浆内的G-R相结合后，影响 了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎 效应。
糖皮质激素受体(GR)



由约800个氨基酸构成 其C端与GCS结合； 中央两个锌指各结合4个半胱氨酸，为 DNA结合区 N端的功能区τ 1与DNA结合后的转录性 基因转移活化及与其他转录因子结合有关 激素结合功能区τ 2与进入核内及形成二 聚体有关
• 抑制细胞因子和粘附分子的表达-负性影响
• 诱导炎症细胞凋亡
GC抗炎作用机制总结
GCS与靶细胞胞浆内GCS受体(GR)结合,使HSP90 释放,GR活化, GCS-GR复合物进入核内与DNA上的 糖皮质激素反应元件(nGRE或+GRE)结合,通过增 加或减少基因转录而抑制炎症过程的某些环节, 如对细胞因子,炎症介质及NO合成酶的影响.炎症 介质主要参与急性炎症过程,细胞因子在炎症发 生发展及后期炎症的增生粘连中起作用.故糖皮 质激素对急性和慢性炎症都有强大作用.
临床应用
严重急性感染：
伴有明显毒血症状者，如中毒性菌痢，中毒性肺炎，重症 伤寒，败血症等。 先用足量有效的抗菌药，后用激素。
带状疱疹等一般病毒感染不用。
但对严重肝炎、乙脑、流行性腮腺炎、麻疹，为了缓解症 状，可考虑应用。
防止某些炎症的后遗症：
结脑、脑炎、心包炎、风湿性瓣膜病、，损伤性关节炎，烧
伤后瘢痕挛缩，各种非特异性眼炎等，可局部用药。
④抑制核转录因子NF-B活性
2、抗过敏作用
减轻过敏症状
NF-κ B过度激活可导致多种炎性细 胞因子的生成。GCS可抑制NF-κ B 与DNA的结合，阻断其调控作用； 另外通过增加NF-κ B抑制蛋白Iκ B 基因转录，抑制NF-κ B活性。
5、抗休克作用

大剂量的GC已广泛用于各种严重休克，特 别是感染中毒性休克的治疗。
20
24
t（h）
糖皮质激素的分泌节律
受下丘脑视交叉上核生物钟的 控制， CRH 、 ACTH 和糖皮质激素呈 昼夜节律性(晨后高午后低)分泌释 放。
这也许是 16 时后易发生工 作、交通事故的生理性因素。
肾上腺皮质激素：
21 21 20 20 18 18
糖皮质激素 盐皮质激素 性激素
CH OH CH OH 22 C C O O
肾上腺皮质激素的合成和分泌受下丘脑-垂体 前叶-肾上腺皮质轴(hypothalamo-pituitaryadrenal axis, HPAa)的调节。 CRH由下丘脑正中隆起部位的神经细胞分泌， 由垂体门静脉进入垂体前叶，促进ACTH的合成和 分泌。
肾上腺皮质激素分泌的调节
下丘脑
– –
长 负 反 馈
4.自身免疫性疾病、过敏性疾病及排异反应 • 自身免疫性疾病
多发性皮肌炎，GCS为首选 综合疗法，不宜单用
• 过敏性疾病 • 器官移植排斥反应：
多发性皮肌炎
一般应用肾上腺受体激动药、抗组胺药。但病情严重 或无效时，可应用GCS作为辅助治疗。
是主要药物，抑制免疫反应有助于缓解症状 与环孢霉素Α等合用
血管痉挛
心肌收缩力↓
增强心肌收缩力、增加心排出量、
扩张痉挛血管、增加肾血流量；
心肌抑制因子MDF
微循环血流动力学紊乱 休克
六、其他作用
1. 退热作用 2. 血液和造血系统 3. 中枢神经系统 4. 消化系统 5. 骨骼
大剂量可使血小板、红细胞及中 性白细胞数增多；但却降低中性 白细胞功能。此外，可使血液中 淋巴细胞减少。
长期大量应用形 成向心性肥胖
3、脂肪代谢：分解↑ 合成↓
短期无明显影响，长期大剂量使用可激活脂酶， 促使皮下脂肪分解、重新分布，血浆胆固醇↑
4）、核酸代谢：影响敏感组织中的核酸代谢
可诱导某种特殊的mRNΑ合成，表达出抑制细胞膜转运
功能的蛋白质，从而使细胞合成代谢↓分解代谢↑
5）、水和电解质代谢：
影响较弱，但也有一定保钠排钾作用。
糖皮质激素 glucocorticoid 性激素类 sex hormones
醛固酮 aldosterone
去氧皮质酮 desoxycorticosterone 氢化可的松 hydrocortisone
肾上腺


肾上腺位于肾脏上方，于腹膜后，左右各一，相 当于第一腰椎水平。右肾上腺呈三角形，左肾上 腺呈椭圆形或半月形，每一肾上腺重量约为4g。 肾上腺分皮质和髓质两部分。肾上腺皮质细胞由 外至内可分为三带：球状带，束状带及网状带。 球状带较薄，主要分泌盐皮质激素（醛固酮）， 调节人体的水盐平衡；束状带最厚，网状带与髓 质相接，束状带分泌糖皮质激素以皮质醇为主， 参与糖、脂肪及蛋白质代谢的调节；网状带分泌 性激素。由嗜铬细胞组成的肾上腺髓质可合成释 放肾上腺素及去甲肾上腺素，但以肾上腺素为主。 肾上腺素及去甲肾上腺素通过与特异的肾上腺素 能受体结合而对多处器官和组织发挥作用。
80%与皮质激素运载蛋白（CBG）结合
10%与白蛋白结合
游离型↑
易致不良反应
肝功障碍者不宜用可的 松和泼尼松，可用氢化 可的松和泼尼松龙
氢化可的松
泼尼松龙
起效
与酶诱导剂合用时需加大GC用量 排泄：肾
表1 常用糖皮质激素类药物的比较
药理作用与机制
◆糖皮质激素类药物，作用与剂量密切相关
◆在生理剂量下主要影响物质代谢过程 ◆超生理剂量下有抗炎、免疫抑制和抗休 克等重要的药理作用，但超生理剂量会 对机体造成许多不良反应，这是由于其 对机体物质代谢的影响造成的。

肾上腺分为两部分：外周部分为皮质，占 大部分；中心部分为髓质，占小部分。
Adrenocortical Hormones
肾上腺皮质： 球状带：盐皮质激素 (Mineralocorticoids, MC) 束状带：糖皮质激素 (Glucocorticoids, GC) 网状带：性激素(sex hormones)
抗休克治疗

感染中毒性：抗生素+GC
(大剂量Hale Waihona Puke Baidu早、短时）

过敏性：次选，可与首选药肾上腺素合用 心源性： 病因治疗+ GC 低血容量性； 扩容不佳+ GC（大剂量）


血液病



对急性淋巴细胞性白血病，尤其是儿童， 有较好的疗效； 对再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症和血小 板减少症也有效 ； 停药后易复发
17 17 16 16 15 15
R R
11 11 11 22 33 99 10 10 55
12 12 13 13
C C 14 14
88
D D
A A
44
B B
66
77
O O
糖皮质激素的化学结构
C A B
D A B
C
D
盐皮质激素的化学结构
糖皮质激素的结构改造
Adrenocortical
Hormones