丁苯酞对急性脑梗死的治疗作用_孙元元

通 信 作 者 ，冯 加 纯 ，Ｅｍａｉｌ：ｆｅｎｇｊｃｆｒａｎｋ＠ｑｑ．ｃｏｍ
大多数患者 无 法 进 行 有 效 的 溶 栓 治 疗，国 家 缺 血 性 卒中 登 记 处 的 一 项 调 查 表 明 只 有１．６％ 的 缺 血 性 卒 中患者能 够 及 时 的 接 受 ｒｔＰＡ 溶 栓 治 疗 。 ［１］ 目 前 药 物改善脑灌 注、保 护 脑 神 经 仍 是 临 床 治 疗 缺 血 性 卒 中的重要组成部分。由于脑缺血及再灌注损伤机制 复杂，所以寻 求 一 种 能 够 通 过 多 环 节 阻 断 缺 血 损 伤 机制的药物很有必要。拥有我国自主知识产权的国 家级新药丁 苯 酞，经 广 泛 大 量 研 究 证 实 具 有 很 强 的 抗脑缺血作用，随着 研 究 的 不 断 深 入，其 越 来 越 多 的 神经保护机 制 被 人 们 所 认 识，本 文 就 丁 苯 酞 对 急 性 脑梗死治疗机制做一总结。 １ 脑 缺 血 及 再 灌 注 后 病 理 生 理 变 化
· １８２பைடு நூலகம்·
·专题·
《临床荟萃》 ２０１６年 ２月５日 第３１卷 第２期 Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｆｏｃｕｓ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ ５，２０１６，Ｖｏｌ ３１，Ｎｏ．２
丁苯酞对急性脑梗死的治疗作用
孙 元 元 ，李 慧 ，郎 文 娟 ，冯 加 纯
（吉林大学第一医院 神经内科，吉林 长春 １３００２１）
摘 要：急性脑梗死缺血及再灌注损伤机制复杂，丁苯 酞 作 为 一 种 新 的 神 经 保 护 药 物 可 以 阻 断 缺 血 及 再 灌 注 损 伤 的 多 个 环 节 ，发 挥 抗 脑 缺 血 作 用 ，现 已 在 临 床 广 泛 应 用 。 本 文 就 丁 苯 酞 的 具 体 作 用 机 制 做 一 综 述 。
Ｓｕｎ Ｙｕａｎｙｕａｎ，Ｌｉ Ｈｕｉ，Ｌａｎｇ Ｗｅｎｊｕａｎ，Ｆｅｎｇ Ｊｉａｃｈｕｎ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｊｉｌｉｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ １３００２１，Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：Ｆｅｎｇ Ｊｉａｃｈｕｎ，Ｅｍａｉｌ：ｆｅｎｇｊｃｆｒａｎｋ＠ｑｑ．ｃｏｍ ＡＢＳＴＲＡＣＴ：Ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｉｓｃｈｅｍｉａ ａｎｄ ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ ｉｓ ｅｘｔｒｅｍｅｌｙ ｃｏｍｐｌｅｘ． Ｄｌ－３－ｎ－ｂｕｔｙｌｐｈｔｈａｌｉｄｅ，ａｓ ａ ｎｅｗ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ ｗｈｉｃｈ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｗｉｄｅｌｙ ｕｓｅｄ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃ，ｃｏｕｌｄ ｐｌａｙ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ａｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ ｖｉａ ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｌｉｎｋｓ ｉｎ ｉｓｃｈｅｍｉａ ａｎｄ ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ，ｗｅ ｒｅｖｉｅｗ
《临床荟萃》 ２０１６年 ２月５日 第３１卷 第２期 Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｆｏｃｕｓ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ ５，２０１６，Ｖｏｌ ３１，Ｎｏ．２
· １８３ ·
能量障碍［２］；③氧自 由 基 损 伤：缺 血 及 再 灌 注 过 程 中 产生 的 大 量 氧 自 由 基，引 起 蛋 白 质、脂 质、核 酸 及 生 物膜等过 氧 化，破 坏 其 正 常 结 构，使 其 失 去 正 常 功 能；通过损伤线粒体 结 构 和 功 能，诱 导 细 胞 凋 亡 或 坏 死；继 发 炎 症 因 子 产 生，加 重 损 伤；④ 兴 奋 性 氨 基 酸 （ＥＡＡ）的毒性作用：缺 血 再 灌 注 时 甘 氨 酸、谷 氨 酸、 天冬氨酸等兴奋性 氨 基 酸 释 放 增 多，重 摄 取 减 少，产 生蓄积，导致 ＮＭＤＡ 相关受 体 激 活，钙 离 子 内 流，引 发迟发性神经元 损 伤［３］；⑤ 炎 症 反 应：脑 缺 血 时 的 炎 性损伤过程 包 括 大 量 促 炎 因 子 释 放、血 管 内 皮 细 胞 表面黏附分 子 和 白 细 胞 被 激 活、白 细 胞 与 血 管 内 皮 细胞黏附、激活白细 胞 损 伤 内 皮 细 胞，最 终 导 致 毛 细 血管的 通 透 性 增 加，微 血 管 堵 塞、血 流 减 少；⑥ 凋 亡 和坏死：局部缺血区 神 经 元 坏 死 和 凋 亡 共 存，细 胞 凋 亡可能早于 脑 细 胞 坏 死 之 前 就 已 出 现，凋 亡 是 受 多 种信号通路 的 调 节 程 序 性 死 亡，与 线 粒 体 功 能 关 系 密 切 ，在 整 个 缺 血 再 灌 注 过 程 中 有 重 要 意 义 。 ２ 缺 血 半 暗 带 的 认 识
急性脑梗 死 是 由 于 供 血 动 脉 血 流 急 性 中 断、引 发一系列缺血性代谢紊乱连锁反应而造成的的脑组 织损害。缺血及再灌注损伤后的病理生理变化主要 包括以下几方 面。 ① 脑 血 流 量 降 低：由 于 血 流 急 性 中断，相应的脑组织 出 现 缺 血 缺 氧，继 发 一 系 列 代 谢 障碍，严重时引起局 部 脑 组 织 不 可 逆 性 坏 死；② 能 量 耗竭：缺血缺 氧 致 线 粒 体 三 磷 酸 腺 苷 （ＡＴＰ）生 成 不 足，离 子 泵 功 能 衰 竭，细 胞 膜 去 极 化、通 透 性 增 加， Ｃａ２＋ 通道开放，大量内 流，引 发 细 胞 内 钙 超 载。 过 量 的钙离子一 方 面 通 过 激 活 一 些 蛋 白 酶、磷 脂 酶 和 核 酸酶，降 解 生 物 膜 结 构；另 一 方 面 又 作 用 于 线 粒 体， 抑制线粒体 氧 化 呼 吸 链 及 导 致 线 粒 体 钙 超 载，加 重
脑梗死发生后局部会出现 ４ 种不 同 的灌 注区 域：坏死区—神经细胞 严 重 缺 血，短 时 间 内 发 生 不 可 逆性坏死；半暗带—可 挽 救 区；良 性 低 灌 注 区—通 常 该区不会发展 为 梗 死；正 常 血 供 区—神 经 细 胞 不 受 影响。在坏死区与良性低灌注区之间存在一种可逆 性脑组织损 伤 区，称 为 缺 血 半 暗 带，１９７７ 年 Ａｓｔｒｕｐ 等 首 ［４］ 次 提 出 缺 血 半 暗 带，指 出 缺 血 半 暗 带 位 于 中 心坏死区周围、其内 脑 血 流 灌 注 较 低，细 胞 电 活 动 终 止，但离子平衡和结 构 完 整 仍 保 持 正 常，急 性 期 若 能 及时恢复血流，神经 功 能 可 以 恢 复 正 常，否 则 损 伤 进 展为不可逆。坏死中心的脑细胞在缺血缺氧数分钟 内就发生死 亡 而 来 不 及 阻 止，半 暗 带 内 的 神 经 元 损 伤则发生较缓慢，持 续 数 小 时 或 数 天，这 就 为 缺 血 后 保护神经元 和 减 少 病 理 损 害 提 供 了 一 个 “治 疗 时 间 窗”，如何及时有效地利 用 这 个 “时 间 窗”对 脑 梗 死 的 治疗是一个值得人们思考的问题。有关缺血半暗带 内组织形 态 学 和 蛋 白 质 组 学 变 化 的 一 项 新 研 究 显 示［５］，梗 死 灶 直 径 为 ３ ｍｍ，半 暗 带 位 于 梗 死 灶 旁 １．５～２．０ ｍｍ 区；梗 死 中 心 的 形 态 学 变 化 有 神 经 纤 维网 空 泡 化、胶 质 细 胞 水 肿、神 经 细 胞 肿 胀、细 胞 核 浓染固缩，而半暗带 内 形 态 学 改 变 较 小，且 越 靠 近 周 边越不明显；半 暗 带 内 一 些 与 神 经 元 相 关 的 蛋 白 质 的表达也发生了不 同 变 化，上 调 的 有：① 保 持 突 触 完 整性及生长的 ＮＡＶ３、ＭＡＰ１和 ＰＭＰ２２；②细胞间信 号分子 Ｎ－钙 黏 素；③ 线 粒 体 结 构、功 能 蛋 白 ＰＩＮＫ１ 和 Ｐａｒｋｉｎ；④与突触传递 有 关 的 色 氨 酸 羟 化 酶、谷 氨 酸脱 羧 酶 等；⑤ 泛 素、蛋 白 水 解 酶 ＵＣＨＬ１、ＰＩＮＫ１
关 键 词 ：脑 梗 死 ；丁 苯 酞 ；再 灌 注 损 伤 中 图 分 类 号 ：Ｒ７４３．３３ 文 献 标 识 码 ：Ａ 文 章 编 号 ：１００４－５８３Ｘ（２０１６）０２－０１８２－０５ ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００４－５８３Ｘ．２０１６．０２．０１１
Ｄｌ－３－ｎ－ｂｕｔｙｌｐｈｔｈａｌｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔ ｉｎ ｔｒｅａｔｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ
ｔｈｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｄｌ－３－ｎ－ｂｕｔｙｌｐｈｔｈａｌｉｄｅ． ＫＥＹ ＷＯＲＤＳ：ｂｒａｉｎ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ；ｄｌ－３－ｎ－ｂｕｔｙｌｐｈｔｈａｌｉｄｅ；ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ
冯加纯，现任吉林大学医学部神 经 病 学教研室主任，吉林大学第一临床学 院 神 经科主任、教 授、博 士 生 导 师。 中 华 医 学 会神经病学分会第二届青年委员会委员， 第三、四、五届委员，中国医师协会神 经 内 科医师分 会 第 二、三 届 委 员，中 国 预 防 医 学会脑卒中预防与控制专业委员会第二 届委员，中国卒中学会第一届理事。 中 国 疼痛学会头 痛 专 业 委 员 会 委 员 ，吉 林 省 医 师 学 会 常 务 理 事 。 兼任《中风与神经疾病杂志》副主编、《医学参考报－神经内 科 频道》副主编，任《中国实用内科杂志》、《中国脑血管病杂 志》、 《中国卒中杂志》等 编 委。 主 审 了 全 国 统 编 教 材 １ 部，参 编 教 材３部，参编专著４部。获卫生部科技进步奖１项，教 育 部 科 研成果奖１项，中华 医 学 奖 １ 项，省 科 技 进 步 二 等 奖 ４ 项，发 表论文１８０篇，目前已培养硕士６０名，博士２０名。 主 要 研 究 方向脑血管病。
等；⑥抗凋 亡 蛋 白 ＰＫＢα、ＥＲＫ５ 和 ＤＹＲＫ１Ａ；下 调 的有 ＰＫＣ、ＰＫＣβ１／２、ＴＤＰ－４３ 等。 这 些 蛋 白 的 变 化 提示他们通过各种机制参与半暗带内神经元的损伤 与修复，了解他们在 缺 血 半 暗 带 内 的 表 达 变 化，对 于 寻找新的缺 血 性 卒 中 治 疗 方 法 是 必 要 的，但 其 具 体 机制仍有待于进一步研究。由于缺血半暗带持续的 时间有一定 限 制，存 活 的 神 经 元 数 量 随 着 时 间 延 长 会越来越少，故越早 进 行 神 经 元 保 护 治 疗，越 能 更 多 的 减 轻 神 经 元 损 伤 ，降 低 神 经 功 能 缺 损 程 度 。 ３ 丁 苯 酞 对 缺 血 性 脑 损 伤 的 保 护 机 制
脑梗死是最常 见 的 急 性 脑 血 管 疾 病，其 发 生 率、 患病率、病 死 率 和 致 残 率 都 很 高。 梗 死 的 发 生 与 脑 动脉 狭 窄、侧 枝 循 环 情 况、血 流 动 力 学 改 变、血 液 成 分异常、微栓子脱落、血 管 内 皮 损 伤 及 自 由 基 损 伤 等 关系密切。 梗 死 发 生 后 早 期 积 极 的 开 通 血 管、恢 复 血流、挽救缺血半暗 带 是 治 疗 的 关 键，尽 管 循 证 医 学 推荐血管内溶栓治疗可作为治疗急性脑卒中的有效 方法，但由于严格的 时 间 窗 及 费 用 偏 高 等 原 因，使 得
丁苯酞，又名芹菜甲素，其 化 学 名 消 旋－３－正 丁 基 苯酞，化学式 Ｃ１２Ｈ１４Ｏ２，相 对 分 子 质 量１９０．２４，常 温 下为淡黄色或黄色 油 状 液 体，是 人 工 合 成 的 消 旋 体， 从芹菜种籽中直接分离提取出来的是其左旋体。多 年来，国内外学者从 体 内、体 外 两 方 面 对 丁 苯 酞 的 血 管、神经保护机制进 行 了 广 泛 深 入 的 研 究，证 实 了 丁 苯酞可通过 多 种 机 制 减 轻 缺 血 引 起 的 脑 损 伤，包 括 改 善 微 循 环 、抗 血 小 板 、抗 炎 、抗 氧 化 、抗 凋 亡 等 。 ３．１ 增加半 暗 带 区 脑 血 流 量 动 物 模 型 实 验 显 示 丁苯酞可以在大脑中动脉 阻 断（ＭＣＡＯ）后 增 加 局 部 微动脉血流速度，开 放 软 脑 膜 动 脉 侧 枝 循 环，从 而 增 加 ＭＣＡＯ 后 纹 状 体 的 脑 血 流 量 。 ［６］ 刘 佳 在 ［７］ 临 床 上通过 Ｘｅ－ＣＴ 灌注成像测定脑梗死患者丁苯酞治 疗 前后脑血流 量 的 变 化，发 现 丁 苯 酞 能 显 著 增 加 梗 死 灶周围半暗 带 内 的 脑 血 流 量，病 灶 对 侧 脑 血 流 量 改 变不明显。脑血流量的改善取决于脑血管侧枝循环 开放程度，丁 苯 酞 能 够 增 加 半 暗 带 区 脑 血 流 量 推 测 与以下机制有关：一 方 面，丁 苯 酞 能 促 进 血 管 内 皮 细 胞释放 一 氧 化 氮 （ＮＯ），提 高 前 列 环 素／血 栓 烷 Ａ２ （ＰＧＩ２／ＴＸＡ２）比 值 ，缓 解 微 血 管 痉 挛 、促 进 软 脑 膜 血 管扩张，增加脑血流；另 一 方 面，促 进 血 管 新 生，新 生 血管作为第三级侧枝代偿对改善缺血区血流灌注也 至 关 重 要 ，血 管 内 皮 生 长 因 子 （ＶＥＧＦ）是 一 种 内 皮 细 胞特异性有丝分裂 原，促 进 缺 血 区 微 血 管 生 成，增 加 微血管密 度，增 加 血 流。 有 研 究 表 明 丁 苯 酞 可 明 显 上调 大 鼠 脑 缺 血 再 灌 注 后 ＶＥＧＦ 蛋 白 的 表 达，且 ＶＥＧＦ 的表达强度与缺 血 时 间 及 开 始 用 药 时 间 呈 负 相关 。 ［８］ 丁苯 酞 对 ＭＣＡＯ 大 鼠 ＶＥＧＦ 及 ｂＦＧＦ 表 达的影响也 证 实 丁 苯 酞 可 明 显 从 蛋 白 和 ｍＲＮＡ 两 个水平上 调 梗 死 周 围 及 海 马 区 ＶＥＧＦ、ｂＦＧＦ 的 表 达 。 ［９］ 近年有人通过 丁 苯 酞 处 理 斑 马 鱼 胚 胎 和 人 脐 静脉内皮细 胞 发 现，丁 苯 酞 能 诱 导 斑 马 鱼 胚 胎 异 位 肠下静脉增生，促进 人 脐 静 脉 血 管 内 皮 细 胞 侵 入、迁 移及内皮细 胞 管 腔 形 成，同 时 证 实 在 这 个 过 程 中 丁 苯酞是通 过 ＥＲＫ１／２ 和 ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ－ｅＮＯＳ 这 一 信 号