肺癌靶向治疗进展

• 二代 EGFR TKI
• Dacomitinib
• ARCHER 1050 OS III期- Dacomitinib对比吉非替尼 -2018 ASCO Oral 9004
• 三代 EGFR TKI
• 奥希替尼
• FLAURA PPO III期-奥希替尼对比一代TKI-进展后结局报告 -2018 ELCC Oral 128O
• 二代 EGFR TKI
• Dacomitinib
• ARCHER 1050 OS III期- Dacomitinib对比吉非替尼 -2018 ASCO Oral 9004
• 三代 EGFR TKI
• 奥希替尼
• FLAURA PPO III期-奥希替尼对比一代TKI-进展后结局报告 -2018 ELCC Oral 128O
启示与未来
• 尽管 PFS2在两组之间没有差异，但PD2临床特征不一致，OS分析显示吉非替尼联合卡铂和培美曲塞组较 吉非替尼单药组的总生存时间延长(HR 0.695)。 • 减少PD发生次数，延迟PD的发生时间，对晚期肺癌患者尤其重要。
• 联合治疗组的血液学毒性更为常见，可以在特定人群中采取联合治疗方案作为一线治疗选择。
PD1 ECOG PS, n (%) 0-1 / 2 / 3-4 转移的器官数 中位数 (range) 脑转移, n (%) PD2 ECOG PS, n (%) 0-1 / 2 / 3-4 转移的器官数 中位数(range) 脑转移, n (%) n=153 134 (87.6)/8 (5.2)/3 (2.0) 1 (0-5)
Gefitinib+CBDCA+PEM (n=169)
任何级别
101 (59.8%) 113(66.9%) 91 (53.8%) 100 (59.2%) 43 (25.4%) 34 (20.1%) 60 (35.5%) 52 (30.8%) 109 (64.5%) 41 (24.3%) 52 (30.8%) 99 (58.6%) 58 (34.3%)
无进展生存期1（PFS1）
Response Rate (%）
No. at Risk Gefitinib Gefitinib+CBDCA+PEM
172 169
78 123
29 68
11 37
2 10
0 2
PFS2(无进展生存期 2)
PD1 和 PD2时的临床特征
Gefitinib (n=172)
162 (95.9%) 110 (65.1%)
1 (0.6%) 18(10.7%)
169 (98.3%) 54 (31.4%)
0 (0%) 17 (9.9%)
不良事件(>20%)
Gefitinib (n:= 172)
任何级别
中性粒细胞减少 贫血 血小板减少 肝功能异常 肌酐升高 低钠血症 腹泻 口腔炎 皮疹 指甲改变 便秘 厌食症 乏力 7(4.1%) 35 (20.3%) 9 (5.2%) 99 (57.6%) 10 (5.8%) 6 (3.5%) 63 (36.6%) 29 (16.9%) 136 (79.1%) 53 (30.8%) 16 (9.3%) 29 (16.9%) 20 (11.6%)
56 (32.9) 73 (42.9)/97 (57.1) 98 (57.6) / 72 (42.4) 139 (81.8)/25 (14.7) 50 (29.6) 168 (98.8)
64.1
64 (37.2) 75 (43.6) / 97 (56.4) 107 (62.2)/65 (37.8) 138 (80.2)/29 (16.9) 38 (22.1) 170 (98.8)
Abstract No: Oral 9006
NEJ 026研究阶段
BE联合组： 厄洛替尼 150mg qd ＋ 贝伐珠单抗15mg/kg q3w (n=107) R E单药组： 厄洛替尼ห้องสมุดไป่ตู้150mg qd (n=107)
• 首要终点：PFS（独立委员会评估） • 次要终点：
OS RR、DCR、DOR 安全性 生活质量：EORTC QLQ-C30 或 QLQ-LC13
目录
• 一代EGFR TKI联合治疗
• G + CT : NEJ009 • A + T : NEJ026 III期-吉非替尼、卡铂、培美曲塞三药联合对比吉非替尼单药 - 2018 ASCO Oral 9005 III期-厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药 - 2018 ASCO Oral 9006
• 此外，在NEJ002研究中，一线接受吉非替尼治疗的患者，耐药后只有70%接受了标准的 含铂双药化疗。因此，EGFR-TKI和含铂双药的联合治疗有望改善EGFR突变NSCLC患者的 OS。
NEJ009研究设计
初始治疗阶段 维持治疗阶段
吉非替尼（每日）
吉非替尼（每日） 培美曲塞（q21d）
重复治疗方案直到PD
>3级
1 (0.6%) 4 (2.3%) 0 (0%) 37 (21.5%) 0 (0%) 1 (0.6%) 2 (1.2%) 0 (0%) 5 (2.9%) 2 (1.2%) 0 (0%) 2 (1.2%) 0 (0%)
>3级
53 (31.4%) 36 (21.3%) 29(17.2%) 20 (11.8%) 0 (0%) 5 (3%) 7(4.1%) 1 (0.6%) 7(4.1%) 4 (2.4%) 0 (0%) 12 (7.1%) 6 (3.6%)
• ALK TKI
• 艾乐替尼
• ALEX III期-研究者评估PFS及OS和安全性数据更新 -2018 ASCO Poster 9043
Phase III study comparing bevacizumab plus erlotinib to erlotinib in patients with untreated NSCLC harboring activating EGFRmutations: NEJ026
基线人口统计学特征
Gefitinib (n=172)
平均年龄, 岁
男性, n (%) 吸烟史, n (%) 是/ 否 ECOG PS, n (%) 0/1 临床分期, n (%) IV / 术后复发 脑转移, n (%) 肺腺癌, n (%)
Gefitinib+CBDCA+PEM (n=170)
64.8
Gefitinib+CBDCA+PEM (n=169)
n=135 116 (85.9)/12 (8.9)/4 (2.9) 1 (0-7) 48 (35.6)
肿瘤负荷
38 (24.8) n=128 88 (68.8)/ 19 (14.8)/ 11 (8.6) 2 (0-6) 38 (29.7)
联合治疗
NEJ026：在未经治疗的EGFR活化突变NSCLC患者中，厄洛替尼联合 贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药的III期临床研究
Naoki Furuya1, Tatsuro Fukuhara2,, Haruhiro Saito,3, Kana Watanabe2, Shunichi Sugawara4, Shunichiro Lwasawa5, Yoshio Tsunezuka6, Ou Yamaguchi7, Morihito Okada8, Kouzou Yoshimori9, Ichiro Nakachi10, Akihiko Gemma11, Koichi Azuma12, Koichi Hagiwara13
2018 NSCLC靶向治疗最新进展
——EGFR/ALK阳性篇
吕 镗 烽 教授 解放军南京总医院
目录
• 一代EGFR TKI联合治疗
• G + CT : NEJ009 • A + T : NEJ026 III期-吉非替尼、卡铂、培美曲塞三药联合对比吉非替尼单药 - 2018 ASCO Oral 9005 III期-厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药 - 2018 ASCO Oral 9006
• • • •
•
未经化疗的 非鳞癌 IIIB/IV期 或 术后复发 EGFR活化突变 （19del/L858R， 并除外T790M 突变） 允许无症状脑转 移入组
• 探索性终点：
生物标志物分析：组织和血液样本(PNA-LNA PCR clamp) 合并OS分析：NEJ026 联合 JO25567研究
一项对比吉非替尼单药和吉非替尼、卡铂、培美曲塞三药联合方案在 既往未经治疗的EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者中疗效的III期临床试 验(NEJ009)
Atsushi Nakamura1, Akira Inoue2, Satoshi Morita3, Yukio Hosomi4, Terufumi Kato5，Tatsuro Fukuhara6, Akihiko Gemma7, Kazuhisa
• ALK TKI
• 艾乐替尼
• ALEX III期-研究者评估PFS及OS和安全性数据更新 -2018 ASCO Poster 9043
Phase III Study Comparing Gefitinib Monotherapy to Combination Therapy with Gefitinib, Carboplatin,and Pemetrexed for Untreated Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer with EGFR Mutations (NEJ009)
时间
总生存期
不良事件小结
Gefitinib (n=172)
任何不良事件 3-5级
致死亡 致治疗终止 特定不良事件(> 3级) 中粒细胞减少性发热 感染 呕吐 肺炎 0 (0%) 0 (0%) 1 (0.6%) 2(1.2%) 5 (3%) 8 (4.7%) 4 (2.4%) 3(1.8%)
Gefitinib+CBDCA+PEM (n=169)
非鳞NSCLC 一线治疗 ⅢB/Ⅳ期 初治 20-75岁 PS 0-1 EGFR突变阳性
卡铂+培美曲塞 （4-6个周期，q21d）
吉非替尼（每日 ）
持续治疗直到PD
含铂化疗方案
按照性别、分期、EGFR突变类型、吸烟史分层
按研究计划指定的方案进行
• 从2011年10月至2014年9月，全日本47个机构共纳入了345名患者。 至2017年10月，观察到主要终点 分析所需的预设事件数 多主要终点：PFS, PFS2*, OS 次要终点：ORR, Safety, QOL
• 分层因素：
性别、吸烟状态、临床分期、EGFR突变亚型
基线特征
主要终点：PFS（独立评估）
中期分析显著性水平要求：p值 0.02398
PFS：EGFR突变亚组
PFS亚组分析
肿瘤缓解（独立评估）
治疗暴露及安全性
不良事件（AE）
启示与未来
• NEJ 026研究是在未经治疗的EGFR敏感突变NSCLC患者中贝伐珠单抗联合厄洛替尼的首个III期 临床研究，BE联合显著延长PFS，并具有良好的耐受性
• II期研究JO25567结果显示，联合组和单药组的OS达到47个月。这是目前来看，亚洲EGFR突 变患者最长的一项研究
• A+T能否成为EGFR突变NSCLC患者的一种新的标准治疗方案还需进一步研究
目录
• 一代EGFR TKI联合治疗
• G + CT : NEJ009 • A + T : NEJ026 III期-吉非替尼、卡铂、培美曲塞三药联合对比吉非替尼单药 - 2018 ASCO Oral 9005 III期-厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药 - 2018 ASCO Oral 9006
Takahashi8, Yuka Fujita9, Toshiyuki Harada10，Koichi Minato11，Kei Takamura12, Kunihiko Kobayashi13, Toshihiro Nukiwa14 Abstract No: Oral 9005
研究背景
• EGFR-TKI单药为EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的一线治疗 标准方案， 早已被包括我们的NEJ002在内的一系列重要研究 所验证。 • 尽管EGFR-TKI组一线治疗的PFS较化疗组有显著差异，但大 多数研究未能显示OS的差异，这可能是由于对照组的患者交 叉接受了EGFR-TKI作为后续治疗。