药物杂质研究基本思路 ppt课件

1、有机杂质的限度确定
质量标准中对有机杂质的限度规定应包括：
每一个已知杂质、未知杂质及总杂质。 共存的异构体和抗生素的多组分一般不作为杂质进行控
制，必要时作为共存物质在质量标准中规定其比例。
单一的对映体药物，其对映异构体应作为杂质控制.由于 创新药物与仿制药情况不同，在确定杂质限度时，可有 所区别。
(1)创新药物
由于在创新药物的研究过程中进行

药理毒理 临床研究
超出了附件1或2的质控限度，仍可认为该杂质的含量已经 通过了安全性的验证。
在此前提之下，如果该杂质的含量同时也在正常的制备工
艺所允许的限度范围内，那么根据试验样品中杂质的含量 所确定的限度可认为是合理的。
故新产品应在上市后继续监测不良反应: 如与杂质有关，则应分析原因，设法降低杂质含量，
1
NHCOCHC l 2 CH3 SO2 CH OH CH CH2OH
CH
CH2OCOCH2NH2 . HC l
福莫司汀
CH3 O C OCH2 CH3 ) C l +P ( 3 CH3 O C O NH2OH . HC l OCH2 CH3 ) P ( 2 (I) OH CH3 N C O OCH2 CH3 ) P ( 2 (II) CH3 P O CH NH C O NH CH2 CH2
有机杂质：
包括工艺中引入的杂质和降解产物等，由于这类杂质的化学结构一 般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质。
无机杂质：
是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，这些杂质通常 是已知的，主要包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它 残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等。
残留溶剂：
在合成、纯化、制剂过程中残留所使用的溶剂，这些溶剂通常是已 知的。
二、国内外对药物杂质研究的 相关技术要求
(一)杂质限度要求
附件1：原料药的杂质限度
最大日剂量 ≤2g 报告限度 0.05% 鉴定限度 0.10%或1.0mg （取最小值） 0.05% 质控限度 0.15%或1.0mg （取最小值） 0.05%
1 2
. Zn / HCOOH . HC l/ CH3OH CH3
NH2 O Cl CH2 CH2NCO OCH2 CH3 ) CH P ( 2 (III)
CH3 CH2O CH3 CH2O
N aNO2 / HCOOH Cl
CH3 CH2O CH3 CH2O P O
CH3 CH NH O (I V)
NO C N CH2 CH2 C l
（2）仿制已有国家标准的药品
可以根据已有的标准制订相应的杂质限度。 1、该标准中未规定杂质的限度：
应与已上市同品种药品进行全面的质量对比研究 杂质的种类与含量 稳定性考察 2、难以获得已上市同品种的标准，但有相同原料药的 其它剂型上市，则在制订杂质限度时，可参考此上市产品 质量标准，对杂质进行控制。
NHCOCHC l 2 CH3 SO2 CH OH CH
2
CH2OCOCH2C l
( CH2 ) N / CH3CN 6 4
NHCOCHC l 2 CH3 SO2 CH OH CH
CH2OCOCH2N4 ( CH2 ) Cl 6
HC l
C2H 5OH +C2H 5O C2H 5
NHCOCHC l 2 CH3 SO2 CH OH
>2g
0.03%
附件2：制剂的杂质限度
报告限度 最大日剂量 限度 最大日剂量 鉴定限度 限度 最大日剂量 质控限度 <1mg 1.0％或5μ g （取最小值） <10mg ≤1g 0.1% 1mg-10mg 0.5％或20μ g （取最小值） 10mg-100mg >1g 0.05% >10mg-2g >2g
药物的整个合成工艺 药物制剂工艺 药物结构及其性质 分析方法
药学
（二）杂质的分类
按理化性质
有机杂质、无机杂质、残留溶剂 工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物、
按照其来源 按照其毒性
试剂、中间体、 副产物等）
降解产物 从反应物及试剂中混入的杂质等。
毒性杂质、普通杂质
按化学结构
如甾体、生物碱、几何异构体、光学异构体 聚合物等。
这样制订出来的杂质限度才能保证产品的安全性。
如某杂质同时也是该药物在动物或人体中的主要代谢 产物，则对该杂质可不考虑其安全性，但需制订合理的
限度。与药物性质和临床应用相关联。
百度文库
盐酸甲砜霉素甘氨酸酯
NHCOCHC l 2 CH3 SO2
1
CH OH
CH CH2OH
Cl CH2COC l DM F Py
药物杂质研究基本思路 及控制方法
主要内容
1. 国内外对药物杂质研究的相关技术要求
2. 杂质来源和控制

有机杂质 无机杂质 残留溶剂
《化学药物杂质研究的技术指导原则》

ICH（International
Conferenceon Harmonizationof Technical Requirements for RegistrationofPharmaceuticalsfor Human Use）
0.2％或2mg 0.10% （取最小值） >100mg-2g >2g
限度
1.0％或50μ g 0.5％或200μ g （取最小值） （取最小值）
0.2％或3mg （取最小值）
0.15%



报告限度（Reporting Threshold）： 超出此限度的杂质均应在检测报告中报告，并应报告 具体的检测数据。 鉴定限度（Identification Threshold）： 超出此限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结 构。 质控限度（Qualification Threshold）： 质量标准中一般允许的杂质限度，如制订的限度高于 此限度，则应有充分的依据。

美国药典（USP） 英国药典 (BP) 欧洲药典 (EP) 中国药典 (ChP)
相关内容的基础上，结合我国药物研发的特点，通过分 析、研究与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的 内在关系而制定的
一、概述
（一）定义
任何影响药物纯度的物质统称为杂质。杂质的研究 是药品研发的一项重要内容。它包括选择合适的分析 方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒 理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。这一研究 贯穿于药品研发的整个过程。