脂质体透皮给药研究

脂质体透皮给药研究

摘要：经皮给药制剂是通过皮肤使药物吸收入体内发挥全身作用的新剂型，是药剂学研究的重点和难点领域，众多学者致力于这方面的研究，以达到治疗水平上的经皮和黏膜透过量。本文查阅国内外文献，笔者综述脂质体的制备方法,脂质体经皮给药的渗透促进作用机制、透皮影响因素、最近脂质

体用于经皮给药的研究进展

关键词：脂质体；透皮给药系统；透皮吸收

引言：经皮给药系统指在皮肤或粘膜表面给药，使药物以恒定速度(或接近恒定速度)通过皮肤各层或粘膜，进入体循环，产生全身或局部治疗作用的新制剂1.经皮给药系统有以下优势：保持血药浓度稳定在治疗窗范围；避免药物口服经胃肠道及肝的首过效应，经皮传递比口服给药更稳定地直接进入血液；改善患者顺应性，不必频繁给药；提高安全性，如发现不良反应，可立即移去，减少口服或注射给药的危险性。脂质体是由磷脂和其他两亲性物质分散于水中,由一层或多层同心的脂质双分子膜包封而成的球状体。脂质体以其低毒性、相对易制备,可避免药物的降解和可实现靶向性给药等优点,而被广泛作为药物载体使用。脂质体作为经皮给药的载体,应用于动物实验和临床观察,结果显示具有显著的促渗透效果。脂质体药物经皮传递中具有更好的性能2,如：①可使用的赋形剂广泛，无需使用高浓度表面活性剂；②较高载药量；③提高药物稳定性，避免药物降解或泄漏，并减少药物对皮肤的刺激性；④可使药物突释或缓释，药物突释可提高药物对皮肤的通透性；由于药物存在于固体基质中，也可缓释，使皮肤表面及皮肤组织中长时间保持较高药物浓度；⑤纳米粒尺寸较小，能够与角质层紧密接触，而且其较高的表面积，大大地增加药物与角质层的接触时间和面积，有利于药物经皮吸收；⑥能够在皮肤表面成膜，起到包封作用，减少表皮水分流失，有利于药物对皮肤经皮通透。固体脂质纳米粒应用于经皮给药具有较大潜力，其具有良好的粘附性，在皮肤表面形成闭塞效应膜，增加角质层水合作用，增加皮肤角质层流动性，提高经皮给药效率3。

1.脂质体的制备方法

脂质体常用的制备方法有乙醇注入法、逆向蒸发法、乙醚注入法、pH 梯度法、散法、冻融法、超声分散法、冷冻干燥法4等。近几年又产生几种新的方法。

1.1 超临界二氧化碳法超临界二氧化碳是一种无毒、惰性且对环境无害的介质，较传统制备方法安全，且包封率较高。文震5等利用超临界CO2 技术先将膜材和药物制成脂质体混悬液，再真空干燥制备脂质体，影响脂质体包封率和粒径的因素有压力（脂质体的包封率、载药量均随着压力的升高而增大）、温度[当温度低于323 K(磷脂相变温度)Tm 时，包封效果较差；当温度高于323 K，包封率、载药量随温度增加而增大；再继续增高就会下降]、共溶剂。测得脂质体平均包封率为87.2%，平均载药量为5.9%，平均粒径448nm。

1.2 微乳法用微乳法制备脂质体包封率比较高，粒径较大。用有机溶剂溶解磷脂和胆固醇后加入待包封的药物溶液，乳化得W/O 乳液；再加入大量的水中

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混合，乳化得W/O/W 乳液；在一定温度下除去有机溶剂可得脂质体。姚新武6等

利用复乳法制备龙胆苦苷脂质体。发现第1 次乳化超声时间、除去有机溶剂时的温度、超声功率等对粒径和包封率均有影响。测得药物脂质体平均粒径为131nm，其包封率为52.39%。

1.3 硫酸铵梯度法与常用的pH梯度法相比，此法不需要改变水相的pH 值，比较容易控制梯度，也不需要缓冲液和pH 滴定，脂质体的包封率比较高。制备步骤：将硫酸铵包于脂质体水相；通过透析、凝胶色谱或超滤的方法除去脂质体外水相的硫酸铵，药物逆硫酸铵梯度载入脂质体，即得药物脂质体。王琳7等采

用硫酸铵梯度法制备马钱子碱脂质体。影响脂质体包封率、粒径的因素有卵磷脂与胆固醇比、硫酸铵浓度、药脂比和硫酸铵溶液的体积。其包封率平均为92.17%。

1.4 薄膜分散-机械振荡法陈柳华8等利用薄膜蒸发-超声分散法制备氟比洛

芬脂质体，并通过鱼精蛋白凝聚法研究了影响脂质体载药性能的因素。先采用薄膜分散法制备得烧瓶内壁形成一层脂质膜；通氮气除去残留溶剂后加磷酸缓冲液，超声，经滤膜过滤得氟比洛芬脂质体。影响脂质体载药性能因素有卵磷脂浓度、氟比洛芬/卵磷脂的质量比、胆固醇浓度。测得药物脂质体的平均粒径为100～250nm，具有良好的分散性，且载药量高。

1.5 膜水化-高压均质法邓礼荷9等采用该法制备羟基喜树碱脂质体，并研究冻干工艺及保护剂对羟基喜树碱脂质体质量的影响。制备：先将膜材溶于溶剂后，40℃下旋转蒸发溶剂至成膜，加磷酸盐缓冲溶液水化后经高压均质机均化；加入冷冻干燥剂后经微孔滤膜后经分步预冻，加入冷冻干燥机中经冷冻干燥既得。测得药物脂质体的平均包封率均87%，平均粒径约200nm，加入冻干剂可降低冻结过程中脂质体囊泡的脱水速度和皱缩速度，并可以防止冰晶对泡囊的机械损伤

1.6 薄膜挤压-硫酸铵梯度法采用薄膜挤压-硫酸铵梯度法制备的脂质

体粒径小而均匀，且载药量较高。陈斯泽10等采用该法制备盐酸洛拉曲克脂质体并考察了其理化特性。先采用薄膜挤压法制备空白脂质体，透析后再采用硫酸铵梯度法制备得盐酸洛拉曲克脂质体。测得药物脂质体质体平均粒径为103.5nm，平均包封率为83.6%，且分布均匀，还可以缓慢释放药物。

2.脂质体经皮渗透作用机制

脂质体作为药物载体的作用机制, 可能是削弱和消除表皮的屏障功能。根据

已有的研究成果, 有以下一些观点:

2.1 使角质层湿化和水合作用加强。磷脂酞胆碱( P C ) 含量很大的脂质体, 可被角质层摄取。由于P C 有很强的水合能力, 局部用药后, 可使皮肤湿度增加4 0 外。水分本身就是很好的促透剂, 它可使角质细胞间的结构改变, 脂质双层中疏水性尾部排列紊乱, 脂溶药物可通过扩散和毛细吸力作用, 进入细胞

间隙。

2.2 脂质体的脂质, 可与包封的药物相互作用, 控制其释放, 阻止其代谢。

2.3 脂质体的P L 与表皮脂质屏障中的脂质板层结合, 可改变扁平小泡的

结构, 逆转形成屏障功能的生理学过程。

2.4脂质体的P L 与表皮脂质屏障作用时可形成小泡结构, 渗透作用可在

小泡结构之间进行

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