从结直肠癌国际进展到中国治疗新策略

2010
BSC
伊立替康1 卡培他滨2 奥沙利铂3 贝伐珠单抗4 西妥昔单抗5,6 帕尼单抗7 阿柏西普8 瑞戈非尼9 雷莫芦单抗10 • BSC, best supportive care. TAS-10211 1. Cunningham. 1998; 2. Van Cutsem. 2004; 3. de Gramont. 2000; 4. Hurwitz. 2004; 5. Cunningham. 2004; 6. Van Cutsem.
Holmes D. Nature. 2015 May 14;521(7551):S2-3.
结直肠癌是我国常见的恶性肿瘤，发病和死亡人数巨大
中国CRC的发病人数是美国的近2倍 死亡人数是美国的近3倍
300
2012年CRC的发病人数(/1000)
中国CRC发病人数约占全球1/5
2012年中国CRC的 发病人数：253,000
CORRECT HFSR OS
A Grothey (A Contijoch)
比较瑞戈非尼与TAS-102姑息治疗 既往标准化疗难治性mCRC(REGOTAS)： 来自JSCCR多中心观察研究的倾向评分分析
Βιβλιοθήκη Baidu
REGOTAS
Fukuoka
采用钇-90树脂微球进行选择性内照射前 给予瑞戈非尼治疗肝转移的 难治性mCRC患者的安全性分析
5-FU
在我国标准治疗失败后患者仍然面临无药可用的状况
一线：
FOLFOX or FOLFIRI ± 靶向治疗 (5-FU + 亚叶酸 + 奥沙利铂或伊立替康)1-4
二线
FOLFOX → FOLFIRI ± 靶向治疗
or FOLFIRI → FOLFOX ± 靶向治疗1-4
三线
西妥昔单抗或帕尼单抗1-3 卡培他滨2 最佳支持治疗或 参与临床试验1-4
CORRELATE研究 研究瑞戈非尼在临床实践中 应用的一项国际多中心、前瞻、观察性研究
计划纳入来自拉丁美洲、欧洲和亚太地区13个国家的1000例转移性结直肠癌患者 2014年4月首位患者入组，预计于2017年9月入组结束
临床试验注册号：NCT02042144 Ducreux M, et al. 2017 ASCO Abstract 3567.
2012年中国CRC的 死亡人数：139,000
死亡人数
2012年全球CRC的死亡人数： 684,000
新药相继问世延长肠癌患者的OS
NRAS突变占CRC的 1%–7%，且KRAS突变 增加了10%13,14
3 0
中位OS
时间（月）
2 0
1 0 0 1980s 1990s 2000s
KRAS突变指导 EGFR抑制剂的使 用13
Missiaglia E, et al. Ann Oncol 2014; 25:1995-2001.
CORRECT研究中HFSR与预后
探讨CORRECT研究中使用瑞戈非尼 治疗患者的HFSR是否与OS获益相关
本项分析，将随机使用瑞戈非尼治疗的患者(n=505)基于是否有HFSR(有/无)分成两个亚组 使用Kaplan-Meier方法估计OS和无进展生存期(PFS)，并计算其95%置信区间
253 250
200 150 100 55 50 0 发病人数 中国 美国
Globocan 2012. http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx
2012年全球CRC的发病人数： 1361,000
134
139
中国CRC死亡人数约占全球1/5
抑制肿瘤免疫逃逸2,6,7 CSFR-1
1. Wilhelm SM, et al. Int J Cancer. 2011;129(1):245–255; 2. Zopf D, et al. Cancer Med. 2016;5(11)3176–3185; 3. George S, et al. J Clin Oncol. 2012;30(19):2401–2407; 4. Schmieder R, et al. Int J Cancer. 2014;135(6):1487–1496; 5. Takigawa H, et al. Cancer Sci. 2016;107(5):601–608; 6. Matsushime H, et al. Cell. 1991;65(4):701–713; 7. Abou-Elkacem H, et al. Mol Cancer Ther. 2013;12(7):1322–1331.
2009; 7. Van Cutsem. 2007; 8. Van Cutsem. 2012; 9. Grothey. 2012; 10. Tabernero. 2015; 11. Mayer. 2015; 12. Bos. 1987; 13. Vaughn. 2011; 14. Douillard. 2013.
临床试验注册号：NCT02042144 Grothey A, et al. 2017 ASCO Abstract 3551.
分析结果：患者发生HFSR总体情况
CORRECT研究中药物治疗患者HFSR的发生率 n(%)
HFSR，任何级别，药物相关 1级 2级 3级 HFSR导致治疗调整 永久停用 减少剂量 7(1) 92(18) 0 1(＜1)
Kennedy
1. Ducreux M, et al. 2017 ASCO Abstract 3567. 2. Grothey A, et al. 2017 ASCO Abstract 3551. 3. Fukuoka S, et al. 2017 ASCO Abstract 3540. 4. Kennedy AS, et al. 2017 ASCO Abstract e15040.
CORRELATE 左侧 vs. 右侧
该观察性研究中期结果显示瑞戈非尼治疗左侧肿 瘤患者的OS与右侧肿瘤患者相似 该事后探索性分析提示出现HFSR的患者从 瑞戈非尼治疗中的获益更大；由于HFSR和OS 为基线后评估，结果可能受基线因素或其他未知 因素的干扰 入组550例患者(瑞戈非尼组223例，TAS-102组 327例)，两组OS相似(HR=0.96[TAS-102:瑞戈 非尼]; 95%CI:0.78-1.18)，两组PFS无差异 (HR=0.94)，至ECOS PS≥2分时间也无差异 (HR=1.00)，TTF的HR为0.81(P=0.025)。在<65 岁亚组中，瑞戈非尼组显示出较TAS-102组的 OS获益，在≥65岁亚组中，瑞戈非尼组的OS则 不利(P交互检验=0.012)。在PS配对样本(每组 各174例)中，临床转归与PS校正分析相似 不可接受手术或局部消融治疗的mCRC肝转移患 者接受瑞戈非尼160mg第1-21天，每28天/周期 治疗，随后1周洗脱后接受SIRT输注(SIR-微球； Sirtex)。主要的不良事件为食欲减退和恶心、 ORR为4%，中位PFS4 个月，中位OS 12个月
瑞戈非尼(n=500)
235(47) 62(12) 90(18) 83(17)
安慰剂(n=253)
19(8) 15(6) 3(1) 1(＜1)
治疗中断
HFSR，重度，药物相关
96(19)
1(＜1)
0
0
• 760例随机患者(瑞戈非尼，n=505；安慰剂，n=255)中，有753例接受至少一个剂量治疗药物(瑞戈 非尼，n=500；安慰剂，n=253)
拜万戈®(瑞戈非尼)的获批为中国患者带来了新的选择
2017年3月24日，基于CORRECT、CONCUR和GRID等多项三期研究结果拜万戈被 CFDA批准的适用于： • 治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗, 以及既往接受过或不 适合接受抗VEGF治疗、 抗EGFR治疗(RAS野生型)的转移性结直肠癌(mCRC)患者。 • 既往接受过甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或 转移性的胃肠道间质瘤(GIST)患者。
Watanabe T, Itabashi M, Shimada Y et al. Int J Clin Oncol. 2012;17:1-29. 1. NCCN clinical practice guidelines in oncology. Colon cancer. Version 2.2013. 2. Schmoll HJ, et al. Ann Oncol. 2012;23:2479-2516. 3. Watanabe T, et al. Int J Clin Oncol. 2012;17:1-29. 4. Xu J, et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2011;137:1379-1396.
中国晚期结直肠癌一线治疗仍以化疗为主
中国mCRC患者一线治疗比例
90% 80%
80.2%
70%
60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 单纯化疗 化疗+靶向
19.8%
• 靶向联合化疗仅占一线患者数的~20%，80%以上一线仍为单纯化疗
Data source: Patient diary, total patients current treatment , n=850, IMS, Wave III Data on file, 2012 March Research
CORRELATE 研究中期分析结果： 肿瘤部位对瑞戈非尼治疗mCRC的影响
• 中期分析对已入组的500例、且至少观察了3个月的患者数据进行了探索性分析，其中 474例有肿瘤原发部位的数据： 肿瘤部位 中位 OS, 月 (95% CI) 中位PFS, 月 (95 % CI) 左半 (n=375) 6.7 (6.1, 7.7) 2.8 (2.6, 3.0) 右半 (n=99) 6.3 (4.9, 8.1) 2.6 (2.4, 3.0) P值
0.278 0.465
初步结论：该探索性分析表明，瑞戈非尼对左半结肠和右半结肠的 治疗疗效没有统计学差异。瑞戈非尼的疗效不受肿瘤发生部位的影响。
Ducreux M, et al. 2017 ASCO Abstract 3567.
CRC的肿瘤部位与分子学表型
右侧
左侧
MSI-H BRAF MT ↑KRAS MT HER2+ ↑KRAS WT ↑AREG/EREG
新瑞进展：拜万戈治疗结直肠癌 国内外数据分析
北京解放军总医院
白 莉
L.CN.MKT.08.2017.3386
结直肠癌：全球概况
疾病与发展 • 超过半数(55%)的结直肠癌发生在发达国家，但发展中国 家也不甘落后，随着巴西、中国和印度等国家的经济发展， 结直肠癌的发病率也在上升 2012年全球癌症死亡人数排名第四
• 与研究药物相关的HFSR(任何级别)的患者比例：47%使用瑞戈非尼治疗的患者(235/500)、 8%接 受安慰剂的患者 (19/253)(表2)
• 17%使用瑞戈非尼治疗的患者发生3级HFSR；所有3级事件均与药物相关
Grothey A, et al. 2017 ASCO Abstract 3551.
瑞戈非尼治疗患者HFSR事件多发生在前2个周期内
• 235例瑞戈非尼治疗患者中发生的HFSR事件，大部分在治疗2个周期内 瑞戈非尼治疗经历HFSR患者的HFSR时程(n=235)
首次出现HFSR，n
拜万戈®：全新的作用机制
• • 拜万戈®（瑞戈非尼），是首个口服多靶点治疗mCRC的多激酶抑制剂 与作用于细胞外的单抗类药物相比，瑞戈非尼作用于细胞内的多种激酶靶点
瑞戈非尼
抑制肿瘤细胞增殖1,2,3 KIT RAF RET
抑制肿瘤转移1,4,5 VEGFR-2,3 PDGFR
抑制肿瘤血管新生1,2 VEGFR1-3 TIE-2 PDGFR FGFR-1,2
ASCO 2017拜万戈®治疗mCRC的国际研究进展
标题 肿瘤部位对瑞戈非尼治疗 mCRC患者的影响： 一项前瞻性、观察性 CORRELATE研究的中期分析 瑞戈非尼治疗mCRC的III期 CORRECT研究中手足皮肤 反应(HFSR)与转归 研究 作者 (拜耳联系人) M Ducreux (A Contijoch) 汇总