第13章线粒体疾病

第十三章线粒体疾病

一、教学大纲要求

１．掌握线粒体DNA突变的主要类型。

２．熟悉线粒体疾病的分类。

３．了解主要的线粒体疾病的遗传学机理。

４．了解核DNA与线粒体疾病的关系。

二、习题

（一）A型选择题

1．狭义的线粒体病是

A．线粒体功能异常所致的疾病B．mtDNA突变所致的疾病

C．线粒体结构异常所致的疾病D．线粒体数量异常所致的疾病

E．mtDNA数量变化所致的疾病

2．点突变若发生于mtDNA rRNA基因上，可导致

A．呼吸链中多种酶缺陷B．电子传递链中某种酶缺陷

C．线粒体蛋白输入缺陷D．底物转运蛋白缺陷

E．导肽受体缺陷

3．常见的mtDNA的大片段重组是

A．插入B．重复C．易位D．缺失E．倒位

4．mtDNA大片段的缺失往往涉及

A．多个ATPase8基因B．多个ND基因C．多个tRNA基因

D．多个rRNA基因E．多个多种基因

5．Leber遗传性视神经病患者最常见的mtDNA突变类型是

A．G14459A B．G3460A C．T14484C

D．G11778A E．G15257A

6．与增龄有关的mtDNA突变类型主要是

A．点突变B．缺失C．重复D．nDNA突变E．基因组间交流缺陷

7．线粒体脑肌病的特征是

A．肌纤维中呼吸链酶活性正常B．肌纤维中呼吸链酶活性缺陷C．中枢神经系统呼吸链酶活性缺陷D．呼吸链酶活性正常的神经细胞与酶活性缺失的神经细胞混合E．呼吸链酶活性正常的肌纤维与酶活性缺失的肌纤维混合

8．mtDNA突变诱导糖尿病的机制可能是

A．β细胞不能感受血糖值B．糖原异生降低C．脂肪细胞增殖分化失控D．β细胞稳定性增高E．细胞中8-OH-dG含量增多

（二）X型选择题

1．mtDNA突变类型包括

A．缺失B．点突变C．mtDNA数量减少D．插入E．重复2．与线粒体功能障碍有关的疾病是

A．肿瘤B．帕金森病C．Ⅱ型糖尿病D．白化病E．苯丙酮尿症

3．Leber遗传性视神经病的特点是

A．线粒体DNA的数量减少B．家系中mtDNA可有多个点突变C．mtDNA突变均为点突变D．以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征E．细胞中突变mtDNA超过96％

4．线粒体疾病随年龄渐进性加重是因为

A．突变mtDNA积累B．细胞增殖能力减退

C．对能量的需求增加D．异质性漂变

E．mtDNA的修复能力减退

5．线粒体异常导致糖尿病的机制可能是

A．mtDNA tRNA Lys基因点突变B．tRNA Leu（UUR）基因点突变糖原异生降低C．mtDNA缺失D．β细胞增殖失控

E．β细胞不能感受血糖值

6．下面哪些疾病属于线粒体脑肌病

A．MERRF B．NARP C．Leigh综合征

D．Leber遗传性视神经病E．帕金森病

7．KSS和CPEO病情严重程度取决于缺失型mtDNA的

A．缺失长度B．缺失部位C．异质性水平

D．转录活性E．组织分布

8．与衰老有关的线粒体异常包括

A．缺失型mtDNA积累B．CoⅢ基因整合于nDNA的c-myc基因内C．氧自由基积累D．rRNA和mRNA合成的比例失常

E．组织中8-OH-dG含量增多

（三）名词解释

1．线粒体病

2．线粒体脑肌病

3．前突变

（四）问答题

1．mtDNA突变的主要类型及其遗传学后果是什么？

2．线粒体疾病可分哪些类型？

三、参考答案

（一）A型选择题

1．B2．A 3．D 4．E 5．D 6．B 7．E 8．A

（二）X型选择题

1．ABCDE 2．ABC 3．BCE 4．ABE 5．ABCE 6．ABC 7．CE 8．ACE

（三）名词解释

略。

（四）问答题

1．①点突变：点突变发生于tRNA或rRNA基因，影响mtDNA编码的全部多肽链的翻译过程，导致呼吸链中多种酶合成障碍；点突变发生于mRNA基因，可导致某种多肽链的错义突变，进而影响氧化磷酸化相关酶的结构及活性，使细胞氧化磷酸化功能下降；②大片段重组：包括缺失和重复，大片段的缺失往往涉及多个基因，可导致线粒体OXPHOS功能下降，产生的A TP减少，从而影响组织器官的功能；③mtDNA数量减少，细胞氧化磷酸化功能下降。

2．线粒体疾病根据其分子发生机制可分：①nDNA缺陷引起的疾病：包括编码线粒体蛋白的核基因缺陷、导肽或导肽受体缺陷、底物转运蛋白缺陷、线粒体金属离子转运障碍等；

②mtDNA缺陷引起的疾病；③基因组间交流缺陷引起的疾病。

线粒体及其相关疾病的遗传学研究进展

线粒体及其相关疾病的遗传学研究进展（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）作者：齐科研相蕾陈静宋玉国霍正浩杨泽【关键词】线粒体DNA 基因突变疾病线粒体广泛分布于各种真核细胞中，其主要功能是通过呼吸链(电子传递链和氧化磷酸化系统)为细胞活动提供能量，并参与一些重要的代谢通路，维持细胞的钙、铁离子平衡，以及参与其他生命活动的信号传导。此外，线粒体还与活性氧(reactiveoxygen species，ROS)的产生及细胞凋亡有关［1-3］。组成线粒体的蛋白质有1000多种，除呼吸链复合体蛋白受mtDNA与核基因双重编码，其他蛋白均由核基因编码。mtDNA突变或核基因突变都能引起线粒体功能紊乱［1，4］。早在1963年，Nass等人就发现有遗传物质DNA的存在。1981年，Anderson等发表了人类mtDNA全序列。1988年，Holt和Wallace分别在线粒体脑病和Leber’s遗传性视神经病(LHON)患者的细胞中发现了mtDNA突变，从此开辟了研究mtDNA突变与人类疾病的新领域。随着对mtDNA研究的深入，人们对mtDNA的突变和人类疾病的相关性

日益重视。芬兰的数据显示人群单个点突变(3243A＞G)的比率为1∶6000，然而，英国资料表明mtDNA疾病的患病率或易患比率为1∶3500［5］。动物模型和人类研究证据均证明，mtDNA突变是引起人类多因素疾病，部分遗传性疾病以及衰老的重要原因之一。本文将从以下几个方面对mtDNA突变和相关疾病进行阐述。 1 线粒体DNA的遗传学特征线粒体DNA是存在于线粒体内而独立于细胞核染色体的较小基因组。与核基因相比，线粒体DNA具有一些显著特征。 1.1 母系遗传 Giles等［6］通过对几个欧洲家系线粒体DNA进行了单核苷酸多态性分析时，发现mtDNA 分子严格按照母系遗传方式进行传递。母系遗传是指只由母亲将其mtDNA分子传递给下一代，然后再通过女儿传给后代。有研究表明［7］，在受精过程中，精子线粒体会被卵子中泛素水解酶特异性识别而降解，这很好地解释为什么父源性mtDNA不能传播给后代。 1.2 异质性和突变负荷核基因突变所产生的突变体分为纯合子(homozygote，等位基因都发生突变，含量为100％)和杂合子(heterozygote，等位基因中的一个发生突变，突变含量为50%)与核基因不同，线粒体基因突

(完整word版)医学遗传学习题(附答案)第6章线粒体遗传病

第六章线粒体遗传病（一）选择题(A型选择题) 1．下面关于线粒体的正确描述是______。 A.含有遗传信息和转译系统 B.线粒体基因突变与人类疾病基本无关 C.是一种完全独立自主的细胞器 D.只有极少量DNA，作用很少 E.线粒体中所需蛋白质均来自细胞质 2. 关于线粒体遗传的叙述，不正确的是______。 A．线粒体遗传同样是由DNA控制的遗传 B．线粒体遗传的子代性状受母亲影响 C．线粒体遗传是细胞质遗传 D．线粒体遗传同样遵循基因的分离规律 E．线粒体遗传的表现度与突变型mtDNA的数量有关。 3．以下符合mtDNA结构特点的是______。 A.全长61569bp B.与组蛋白结合 C.呈闭环双链状 D.重链（H链）富含胞嘌呤 E.轻链（L链）富含鸟嘧啶 4.人类mtDNA的结构特点是______。 A. 全长16.6kb，不与组蛋白结合，为裸露闭环单链 B. 全长61.6kb，不与组蛋白结合，分为重链和轻链 C. 全长16.6kb，与组蛋白结合，为闭环双链 D. 全长61.6kb，不与组蛋白结合，为裸露闭环单链 E. 全长16.6kb，不与组蛋白结合，为裸露闭环双链 5．下面关于mtDNA的描述中，不正确的是______。 A．mtDNA的表达与核DNA无关 B．mtDNA是双链环状DNA C．mtDNA转录方式类似于原核细胞 D．mtDNA有重链和轻链之分 E．mtDNA的两条链都有编码功能

6．线粒体遗传属于______。 A.多基因遗传 B.显性遗传 C.隐性遗传 D.非孟德尔遗传 E.体细胞遗传 7. 线粒体中的tRNA兼用性较强，tRNA数量为______。 A.48个 B.32个 C.64个 D.61个 E.22个8．mtDNA编码线粒体中______。 A. 全部呼吸链-氧化磷酸化系统的蛋白质 B. 约10%的蛋白质 C. 大部分蛋白质 D. 线粒体基质中的全部蛋白质 E. 线粒体膜上的全部蛋白质 9. 目前已发现与mtDNA有关的人类疾病种类约为______。 A. 100余种 B. 10多种 C. 60多种 D. 几十种 E. 种类很多10．UGA在细胞核中为终止密码，而在线粒体编码的氨基酸是______。 A．色氨酸 B．赖氨酸 C．天冬酰胺 D．苏氨酸 E．异亮氨酸11．每个线粒体内含有mtDNA分子的拷贝数为______。 A．10～100个 B．10～20个 C．2～10个 D．15～30个 E．105 12．mtDNA中编码mRNA基因的数目为______。 A．37个 B．22个 C．17个 D．13个 E．2个 13．关于mtDNA的编码区，描述正确的是______。 A.包括终止密码子序列 B.不同种系间的核苷酸无同源性 C.包括13个基因 D.各基因之间部分区域重叠 E.包括启动子和内含子 14．关于mtDNA的D环区，描述正确的是______。 A.是线粒体基因组中进化速度最慢的DNA序列 B.具有高度同源性 C.包含线粒体基因组中全部的调控序列 D.突变率较编码区低 E.是子代H链在复制过程中与亲代H链发生置换的部位 15．mtDNA中含有的基因为______。 A. 22个rRNA基因，2个tRNA基因，13个mRNA基因

分子生物学基础和技术教学大纲(精)

分子生物学基础和技术教学大纲（适用于医学检验和医学相关专业）课程性质与目的分子生物学是医学领域发展最快的学科之一，日新月异的技术使它逐渐成为医学发展的重要支柱。随着本世纪初人类基因组计划的完成，医学发展进入了一个全新的时代。疾病基因的不断发现和克隆，使人们对疾病的认识也不断深入，而这些重大的医学进步离不开技术上的更新和发展，生物芯片技术、基因测序技术、毛细管电泳技术等，每一次技术的进步都为分子生物学的发展提供了有力的保障。分子生物学技术是一门重要的基础和应用课程，教学方式目前主要以理论课程为主，分基础理论和基础技术两个部分，重点讲述分子生物学检验技术的基础理论和基础知识，并引入近年发展的新理论、新技术，使学生了解和学习最新进展和相关内容。同时分子生物学技术最主要的作用是作为研究医学的一种媒介和工具，具有很强的实践性，其基本知识和理论来源于科学实验，因此现在现针对本科学生开展了分子生物学实验课程，实验教学是强化理论课的重要方式，是培养医学生实验科学概念和实验技能的重要途径，通过综合性的实验可以强化学生对理论的深入理解和实际运用，可以更全面直观的分析理论知识。更重要的是，实验教学是培养学生综合分析和解决问题的能力以及科学创新能力的重要方式。本课程的目的是通过分子生物学重要技术的学习，使学生掌握一门可运用于医学研究的技术和工具，了解医学发展的最新进展和前沿技术，通过理论与实践的结合将分子生物学融入医学研究的各方面，分析疾病基因、从分子水平分析疾病发生的原因、跟踪疾病发展过程、检测感染人类的病原生物以及未来根据个体化治疗奠定理论和技术基础。课程的设置与要求本课程是在学生系统学习了前期课程的基础上由检验系临床化学教研室负责开设的，与本课程相关的基础课程有生物化学和生化技术等。本课程分为理论课程和实验课程两部分。理论课主要包括基础理论和基本技术，基础理论主要讲授基因和基因组、原核生物和真核生物基因组、人类基因组计划、蛋白质组学、肿瘤分子生物学等；基本技术包括了核酸提取、DNA重组技术、核酸干扰技术、核酸分子杂交、聚合酶链反应、DNA芯片等。实

线粒体功能障碍与人体疾病地研究的进展(20201221054219)

兰州交通大学化学与生物工程学院综合能力训练I 文献综述题目：线粒体疾病的最新研究进展作者：朱刚刚

学号：201207730 指导教师：谢放完成日期：2014-7-16 线粒体疾病的最新研究进展摘要：本文为了对线粒体疾病研究的最新进展进行论述，分别从线粒体功能障碍、线粒体疾病、以及相关线粒体疾病的治疗与干预策略三个方面进行了综述。重点从线粒体的功能障碍进行了介绍。关键词：线粒体、线粒体tDNA、线粒体疾病。引言：线粒体疾病主要是指由于线粒体DNA突变所导致的一类疾病。有许多人类疾病的发生与线粒体功能缺陷相关，如线粒体肌病和脑肌病、线粒体眼病，老年性痴呆、帕金森病、O型糖尿病、心肌病及衰老等，有人统称为线粒体疾病。线粒体疾病的发生被认为与氧化磷酸化过程相关基因的突变有关。一、线粒体功能障碍 1线粒体结构、基因组特征及主要功能 1.1 线粒体结构及基因组特征电镜下的线粒体是由两层单位膜套叠而成的封闭囊状结构，从外向内依次分为外膜、膜间隙、内膜、基质。不同于经典的“隔舱板”理论，最新提出的三维重构模型认为：(1)外膜与内质网或细胞骨架连接形成网络；⑵内外膜间随机分布横跨两端，宽20nm的接触点；(3)内膜通过界面与嵴膜接口部分相连，并不直接向内延伸形成嵴膜；(4)嵴膜非“隔舱板”式而是管状或扁平状，相互间可连接或融合，呈现不同的形式。执行线粒体功能的生物大分子分布在不同的空间：外膜上有Bcl-2家族蛋白、膜孔蛋白以及离子通道蛋白；内膜中有电子传递链(呼吸链)复合物l~IV和复合物V(ATP合成酶); 膜间隙和嵴膜腔分布着细胞色素C、凋亡诱导因子(apoptosis in-dueing factor，AIF)和Procaspase 2、3、9及其他酶蛋白；电压依赖性阴离子通道(VDAC)、ADP/ATP 转换蛋白(ANT)和线粒体膜转运孔

表观遗传学与疾病

表观遗传学与疾病及其研究进展概述摘要：表观遗传学是在基因组DNA 序列不发生变化的条件下，基因表达发生的改变也是可以遗传的，导致可遗传的表现型变化。表观遗传学主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、非编码RNA调控、基因组印记、假基因、内含子、核糖开关等。和表观遗传学相关的疾病主要有肿瘤、心血管病、成瘾、自身免疫系统性病等。本文就表观遗传学与疾病进行综述。关键词：表观遗传学疾病一、表观遗传学的基本概念经典遗传学认为遗传的分子基础是核酸，生命的遗传信息储存在核算的碱基序列上，碱基序列的改变会引起生物体表现型的改变，而这种改变可以从上一代传递到下一代。然而，随着遗传学的发展，人们发现，DNN、组蛋白、染色体水平的修饰也会造成基因表达模式的变化，并且这种改变是可以遗传的。这种通过有丝分裂或减数分裂来传递非DNA序列遗传信息的现象成为表观遗传，表观遗传学是研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调控的可遗传修饰，即探索从基因演绎为表型的过程和机制的一门学科[1]。Epigenetics这一名词的中文译法有多种，常见的有“表观遗传学”、“表现遗传学”、“后生遗传学”、“外因遗传学”、“表遗传学”、“外区遗传学”等等。表观遗传学是Waddington于1942年在描述生物体的基因型与表型之间的因果关系时提出的，他指出基因型的遗传(heredity)或传承(inheritance)是遗传学研究的主旨，而基因型产生表型的过程则属于表观遗传学研究的范畴，他把表观遗传学描述为一个控制从基因型到表现型的机制。随着遗传学的快速发展，这个词的意思越来越窄[ 2]。1987年，Holliday指出可在两个层面上研究高等生物的基因属性：第一个层面是基因的世代间传递的规律，这是遗传学；第二个层面是生物从受精卵到成体的发育过程中基因活性变化的模式，这是表观遗传学。1994年，Holliday又指出基因表达活性的变化不仅发生在发育过程中，而且也发生在生物体已分化的细胞中；基因表达的某种变化可通过有丝分裂的细胞遗传下去，他进一步指出表观遗传学研究的是“上代向下代传递的信息，而不是DNA序列本身”，是一种“不以DNA序列的改变为基础的细胞核遗传”。1999年，Wollfe把表观遗传学定义为研究没有DNA序列变化的、可遗传的基因表达的改变。表观遗传学 (epigenetics) 与遗传学是一个对应的关系，是研究表观遗传变异的遗传学分支的学科。它现在有很多新的定义，在非神经学中它的定义是不依赖于染色体上DNA序列的改变却能稳定遗传的表型变化。在Allis et al最近的一本书中可以找到两种定义，一个是：表观遗传是和DNA突变无关的可遗传的表型变化；另一个定义是：染色质调节的基因转录水平的变化，这种变化不涉及DNA序列的改变[ 3]。从1989到2008年期间和表观遗传相关的著作将近6000多本，不论人们怎样定义表观遗传学，它始终在研究中占有重要地位，The National Institutes of Health 把表观遗传学描述为：在控制基因的活性和表达方面和遗传的变化相关，是一个细胞转录水平长期、稳定的改变因素，但并不一定是必须的遗传因素。本文就针对表观遗传学的内容以及与其相关的疾病进行综述。

第章线粒体遗传与线粒体疾病

第十三章线粒体疾病广义的线粒体病（mitochondrial disease）指以线粒体功能异常为主要病因的一大类疾病。除线粒体基因组缺陷直接导致的疾病外，编码线粒体蛋白的核DNA突变也可引起线粒体病，但这类疾病表现为孟德尔遗传方式。目前发现还有一类线粒体疾病，可能涉及到mtDNA 与nDNA的共同改变，认为是基因组间交流的通讯缺陷。通常所指的线粒体疾病为狭义的概念，即线粒体DNA突变所致的线粒体功能异常。第一节疾病过程中的线粒体变化线粒体对外界环境因素的变化很敏感，一些环境因素的影响可直接造成线粒体功能的异常。例如在有害物质渗入（中毒）、病毒入侵（感染）等情况下，线粒体亦可发生肿胀甚至破裂，肿胀后的体积有的比正常体积大3～4倍。如人体原发性肝癌细胞癌变过程中，线粒体嵴的数目逐渐下降而最终成为液泡状线粒体；缺血性损伤时的线粒体也会出现结构变异如凝集、肿胀等；坏血病患者的病变组织中有时也可见2到3个线粒体融合成一个大的线粒体的现象，称为线粒体球；一些细胞病变时，可看到线粒体中累积大量的脂肪或蛋白质，有时可见线粒体基质颗粒大量增加，这些物质的充塞往往影响线粒体功能甚至导致细胞死亡；如线粒体在微波照射下会发生亚微结构的变化，从而导致功能上的改变；氰化物、CO等物质可阻断呼吸链上的电子传递，造成生物氧化中断、细胞死亡；随着年龄的增长，线粒体的氧化磷酸化能力下降等等。在这些情况下，线粒体常作为细胞病变或损伤时最敏感的指标之一，成为分子细胞病理学检查的重要依据。

第二节线粒体疾病的分类根据不同的角度，线粒体疾病可以有不同的分类。从临床角度，线粒体疾病主要涉及心、脑等组织器官或系统；从病因和病理机制角度，线粒体疾病有生化分类和遗传分类之别。一、生化分类根据线粒体所涉及的代谢功能，线粒体疾病可分为以下5种类型：底物转运缺陷、底物利用缺陷、Krebs循环缺陷、电子传导缺陷和氧化磷酸化偶联缺陷（表13-1）。表13-1 线粒体疾病的生化分类二、遗传分类根据缺陷的遗传原因，线粒体疾病分为核DNA（nDNA）缺陷、mtDNA缺陷以及nDNA和mtDNA联合缺陷3种类型（表13-2）。表13-2 线粒体疾病的遗传分类

医学微生物学复习要点、重点难点总结

医学微生物学复习要点第1章绪论细菌的形态与结构名词解释微生物：是一类肉眼不能直接看见，必须借助光学或电子显微镜放大几百或几万倍才能观察到的微小生物的总称。医学微生物学：是研究与人类疾病有关的病原微生物的基本生物学特性、致病性、免疫性、微生物学检查及特异性防治原则的一门学科。中介体：是细菌细胞膜向内凹陷，折叠、卷曲成的囊状结构，扩大膜功能，又称拟线粒体。多见于革兰阳性菌。质粒：是染色体外的遗传物质，为双股环状闭合DNA，控制着细菌的某些特定的遗传性状。异染颗粒：用美兰染色此颗粒着色较深呈紫色，故名。用于鉴别细菌。荚膜：某些细菌在其细胞壁外包绕的一层粘液性物质。鞭毛：细菌菌体上附有细长呈波浪弯曲的丝状物。鞭毛染色后光镜可见。菌毛：菌体表面较鞭毛更短、更细、而直硬的丝状物。电镜可见。芽胞：某些细菌在一定的环境条件下，胞质脱水浓缩，在菌体内形成一个圆形或椭圆形的小体。简答题 1.简述微生物的种类。细胞类型特点种类非细胞型微生物无典型细胞结构、在活细胞内增殖病毒原细胞型微生物仅有原始细胞的核、缺乏完整细胞器细菌、放线菌、衣原体、支原体、立克次体真核细胞型微生物有完整上的核、有完整的细胞器真菌 2.简述细菌的大小与形态。大小：测量单位为微米（μm） 1μm = 1/1000mm 球菌：直径1μm 杆菌：长2~3μm 宽0.3~0.5μm 螺形菌：2~3μm 或3~6μm 形态：球形、杆形、螺形，分为球菌、杆菌、螺形菌。3.分析G+菌、G-菌细胞壁结构与组成特点及其医学意义。细菌细胞壁构造比较 G+菌G-菌粘肽组成聚糖骨架四肽侧链五肽交联桥同左同左无特点三维立体框架结构，强度高二维单层平面网络，强度差含量多，50层少，1~2层其他成分磷壁酸外膜：脂蛋白、脂质双层、脂多糖医学意义： 1、染色性：G染色紫色（G+）红色（G-） 2、抗原性：G+：磷壁酸G-：特异性多糖（O抗原/菌体抗原） 3、致病性：G+：外毒素、磷壁酸G-：内毒素（脂多糖） 4、治疗：G+：青霉素、溶菌酶有效G-：青霉素、溶菌酶无效 4.简述L型菌的特性。 1、法国Lister研究院首先发现命名。 2、高度多形性，不易着色，革兰阴性。 3、高渗低琼脂血清培养基2-7天荷包蛋样、颗粒、丝状菌落。 4、具致病性，常在应用某些抗生素（青霉素、头孢）治疗中发生，且易复发。 5、临床症状明显但常规细菌培养（-），予以考虑L型菌感染 5.分析溶菌酶、青霉素、链霉素、红霉素的杀菌机制。溶菌酶：裂解 -1,4糖苷键，破坏聚糖骨架。青霉素：竞争转肽酶，抑制四肽侧链和五肽交联桥的连接。以上两者主要是抑制G+菌。链霉素：与细菌核糖体的30S亚基结合，干扰蛋白质合成。红霉素：与细菌核糖体的50S亚基结合，干扰蛋白质合成。 6.为什么G-菌的L型菌比G+菌的L型菌更能抵抗低渗环境？ G+菌细胞壁缺陷形成的原生质体，由于菌体内渗透压很高，可达20—25个大气压，故在普通培养基中很容易胀裂死亡，必须保存在高渗环境中。G-菌细胞壁中肽聚糖含量较少，菌体内的渗透压(5—6个大气压)亦比G+菌低，细胞壁缺陷形成的原生质球在低渗环境中仍有一定的抵抗力。 7.叙述细菌的特殊结构及其医学意义。荚膜：a、抗吞噬作用——为重要毒力因子 b、黏附作用——形成生物膜 c、抗有害物质的损伤作用鞭毛：a、细菌的运动器官 b、鉴别细菌（有无鞭毛、数目、位置） c、抗原性——H抗原，细菌分型 d、与致病性有关（粘附、运动趋向性）菌毛：普通菌毛：粘附结构，可与宿主细胞表面受体特异性结合，与细菌的致病性密切相关。性菌毛：a、传递遗传物质，为遗传物质的传递通道。 b、作为噬菌体的受体芽胞：a、鉴别细菌（有无芽胞、位置、大小、形状） b、灭菌指标（指导灭菌，以杀灭芽胞为标准） 8.分析细菌芽胞抵抗力强的原因。 1、含水量少（约40%）—繁殖体则占80% 2、含大量的DPA（吡啶二羧酸） 3、多层致密膜结构第2章细菌的生理名词解释热原质：热原质（致热源），是细菌合成的一种注入人体或动物体内能引起发热反应的物质。产生热致源的细菌大都为格兰阴性菌，热原质即其细胞壁的脂多糖。菌落：单个细菌分裂繁殖成肉眼可见的细菌集团。分为三型： 1.光滑型菌落 2.粗糙型菌落

病原微生物第5章细菌的遗传与变异习题与答案

第5章细菌的遗传与变异一、选择题 A型题 1．下列微生物中，不受噬菌体侵袭的是: A．真菌B．细菌C．支原体D．螺旋体E．立克次体 2．关于噬菌体的叙述，下列哪项是正确的? A．具有严格的宿主特异性B．可用细菌滤器除去C．含DNA和正RNA D．对理化因素的抵抗力比一般细菌弱E．能在无生命的人工培养基上生长 3．用来测量噬菌体大小的单位是: A.cm B.mm C.μm D.nm E.dm 4.噬菌体的生物学特性与下列哪种微生物相似? A.细菌 B.病毒 C.支原体 D.衣原体 E.立克次体 5.噬菌体所含的核酸是: A.DNA B.RNA C.DNA和RNA D.DNA或RNA E.DNA或RNA 6.溶原性细菌是指: A.带有前噬菌体基因组的细菌 B.带有毒性噬菌体的细菌 C.带有温和噬菌体的细菌 D.带有R质粒的细菌 E.带有F质粒的细菌 7.能与宿主菌染色体整合的噬菌体基因组称: A.毒性噬菌体 B.溶原性噬菌体 C.温和噬菌体 D.前噬菌体 E.以上都不是 8.既有溶原期又有裂解期的噬菌体是: A.毒性噬菌体 B.前噬菌体 C.温和噬菌体 D.β噬菌体 E.λ噬菌体 9.噬菌体感染的特异性取决于: A.噬菌体蛋白与宿主菌表面受体分子结构的互补性 B．其核酸组成与宿主菌是否相符C．噬菌体的形态D．细菌的种类E．噬菌体的核酸类型 10．毒性噬菌体感染细菌后导致细菌: A．快速繁殖B．停止繁殖C．产生毒素D．基因突变E．裂解 11．细菌的 H-O变异属于： A. 形态变异 B.毒力变异 C.鞭毛变异 D.菌落变异 E.耐药性变异 12．BCG 是有毒牛型结核杆菌经下列哪种变异形成的？ A. 形态变异 B.毒力变异 C.抗原变异 D.耐药性变异 E.菌落变异 13．S-R 变异是指细菌的： A. 形态变异 B.结构变异 C.耐药性变异 D.抗原变异 E.菌落变异 14．细菌的遗传物质包括： A. 染色体、核糖体、前噬菌体 B.染色体、质粒、异染颗粒 C.核质、核糖体、质粒 D 核质、质粒、转位因子 E.染色体、质粒、中介体 15．编码细菌对抗菌药物耐药性的质粒是： A. F 质粒 B. R 质粒 C.Vi 质粒 D. Col 质粒 E. K质粒 16．关于质粒的叙述，下列哪项是错误的？ A. 是细菌染色体以外的遗传物质 B.具有自我复制的能力 C. 可自行丢失或经理化因素处理后消除 D. 是细菌必备的结构 E. 带有遗传信息，赋予细菌某些形状特征 17．关于细菌的耐药性突变，下列叙述错误的是： A. 可以自然发生 B. 可经理化因素诱导发生 C. 细菌接触药物之前就已发生 D .细菌在药物环境中逐渐适应而变为耐药株 E. 药物仅起筛选耐药株的作用

线粒体功能障碍和人体疾病的研究进展

兰州交通大学化学与生物工程学院综合能力训练Ⅰ——文献综述题目：线粒体疾病的最新研究进展作者：朱刚刚学号：201207730 指导教师：谢放完成日期：2014-7-16

线粒体疾病的最新研究进展摘要：本文为了对线粒体疾病研究的最新进展进行论述，分别从线粒体功能障碍、线粒体疾病、以及相关线粒体疾病的治疗与干预策略三个方面进行了综述。重点从线粒体的功能障碍进行了介绍。关键词：线粒体、线粒体tDNA、线粒体疾病。引言：线粒体疾病主要是指由于线粒体DNA突变所导致的一类疾病。有许多人类疾病的发生与线粒体功能缺陷相关,如线粒体肌病和脑肌病、线粒体眼病,老年性痴呆、帕金森病、O型糖尿病、心肌病及衰老等,有人统称为线粒体疾病。线粒体疾病的发生被认为与氧化磷酸化过程相关基因的突变有关。一、线粒体功能障碍 1线粒体结构、基因组特征及主要功能 1.1线粒体结构及基因组特征电镜下的线粒体是由两层单位膜套叠而成的封闭囊状结构，从外向内依次分为外膜、膜间隙、内膜、基质。不同于经典的“隔舱板”理论，最新提出的三维重构模型认为: (1)外膜与内质网或细胞骨架连接形成网络；(2)内外膜间随机分布横跨两端，宽20nm 的接触点；(3)内膜通过界面与嵴膜接口部分相连，并不直接向内延伸形成嵴膜；(4)嵴膜非“隔舱板”式而是管状或扁平状，相互间可连接或融合，呈现不同的形式。执行线粒体功能的生物大分子分布在不同的空间：外膜上有Bcl-2家族蛋白、膜孔蛋白以及离子通道蛋白；内膜中有电子传递链(呼吸链)复合物I~IV和复合物V(ATP合成酶); 膜间隙和嵴膜腔分布着细胞色素C、凋亡诱导因子(apoptosis in-ducing factor，AIF)和Procaspase 2、3、9及其他酶蛋白；电压依赖性阴离子通道(VDAC)、ADP/ATP转换蛋白(ANT)和线粒体膜转运孔(mitochondrialper-meabletransition pore，MPTP)存在于接触点；三羧酸循环(TCA cycle)酶系、存储钙离子的致密颗粒及线粒体基因组则包含于基质中。【1】与核基因组(nDNA)不同，mtDNA 结构简单，仅含16 569 个碱基，编码2 种rRNA、22 种tRNA和13种参与呼吸链形成的多肽。通常裸露且不含内含子，既缺乏组蛋白保护和完善的自我修复系统，又靠近内膜呼吸链，极易受环境影响，突变频率比nDNA 高10~20 倍。 1.2线粒体功能作为糖、脂肪、氨基酸最终氧化释能的场所，线粒体的主要功能是进行氧化磷酸化、合成ATP，为生命活动提供直接能量。除此以外，它还扮演着多种角色，其中之一是充当“钙库”，参与细胞内钙离子的信号传导。

人类线粒体基因组与疾病

人类线粒体基因组与疾病 1、线粒体基因及基因组介绍人类线粒体DNA（mtDNA），共包含37个基因，这37个基因中有22个编码转移核糖核酸（tRNA）、2个编码核糖体核糖核酸（12S和16S rRNA)，13个编码多肽。 2、线粒体基因及基因组分析的现状和临床意义对于可疑线粒体病的患者来说，理想的遗传学诊断方法是发现导致线粒体结构和功能缺陷的相关基因突变。这些基因突变可能在mtDNA上，也可能发生在核基因上，线粒体的遗传方式可能为常染色体隐形遗传、X-连锁遗传、母系遗传，有些还是新突变。由于线粒体病涉及基因众多，目前临床只能选择少数常见的线粒体基因位点进行突变和缺失筛查，阳性率很低，大多数患者难以获得准确的病因诊断。 3、线粒体基因及基因组分析测定（1）13个编码多肽的基因编码产物基因分析基因变异对应的常见线粒体病种类 NADH dehydrogenase (complex I)MT-ND1Leber遗传性视神经病 MT-ND2心肌线粒体病，Leber遗传性视神经病 MT-ND3进肌阵挛，癫痫，视神经萎缩MT-ND4 Leber遗传性视神经病，线粒体肌病，Leber遗传性视神经病，张力障碍 MT-

ND4L Leber遗传性视神经病 MT-ND5Leigh综合征，线粒体脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合症 MT-ND6Leber遗传性视神经病，线粒体脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合症，糖尿病，肌张力障碍 coenzyme Q-cytochrome c reductase/Cytochrome b(complex III)MT-Cytb 慢性游走性红斑，Leber遗传性视神经病，线粒体肌病，心肌线粒体病，线粒体脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合症，帕金森病 cytochrome c oxidase(complex IV)MT- COX1 肌红蛋白尿运动神经元疾病，铁粒幼细胞贫血 MT- COX2 线粒体肌病，线粒体多系统疾病，线粒体脑肌病 MT- COX3 Leigh综合征，慢性游走性红斑，骨骼肌溶解症 ATP synthase MT- ATP6 共济失调并发色素性视网膜炎，母系遗传Leigh综合征，家族性双侧纹状体坏死 MT- ATP8 共济失调并发色素性视网膜炎，母系遗传Leigh综合征，家族性双侧纹状体坏死（2）22个编码tRNA的基因 Alanine MT-TA进行性眼外肌麻痹Arginine MT-TR

病原生物学检验习题集

病原生物学检验习题集一、名词解释 1.L型细菌：是指在某情况下，（如受溶菌酶或青霉素作用），细菌细胞壁中肽聚糖结构可遭破坏，或其合成受到抑制，当菌细胞壁受损后细菌并不一定死亡而成为细胞壁缺陷的细菌，称L型细菌。 2.转化：是指受体菌直接摄取供体菌的游离DNA片段，并正整合到自己的基因组中，从而获得新的遗传性状叫转化。 3.SPA：葡萄球菌A蛋白（SPA）是绝大多数金黄色葡萄球菌细胞壁的一种表面蛋白。SPA 可与除IgG3外的IgG分子的Fc段发生非特异性结合，二者结合后，IgG的Fab段仍然可以与特异性抗原结合，实验室常利用SPA这种特性进行协同凝集试验，广泛应用于多种微生物抗原的检测。 4.抗原性漂移：通常认为流感病毒基因发生了点突变，变异幅度小或连续变异，部分人群对新毒株没有免疫力，引起小规模流行。一般认为是属于量变，即亚型内变异。 5.AIDS：人类获得性免疫缺陷综合征。病原体为HIV。传播途径主要为性传播、血液传播和垂直传播。临床表现经过原发感染急性期、无症状潜伏期、AIDS相关综合征及典型AIDS四阶段，最后常死于感染和相关肿瘤。 6.KIA: 克氏双糖实验，可检测出细菌是否能够分解乳糖、葡萄糖， 7.串珠试验：将待检菌接种于含青霉素0.05-0.5U/ml培养基上，经37℃培养6小时后，炭疽杆菌可发生形态变化，显微镜下可见大而均匀的圆球状菌体，成串珠样排列，为串珠试验阳性。 8.卫星现象：流感嗜血杆菌章节 9.汹涌发酵：将产气荚膜梭菌接种于牛乳培养基中，该菌能分解乳糖产酸，使酪蛋白凝固，同时产生大量气体，将凝固的酪蛋白冲成蜂窝状，并将液面上的凡士林向上推挤，甚至冲开管口棉塞，气势凶猛，称为汹涌发酵。 10.转导：是以温和噬菌体为媒介，将供体菌DNA片段转移到受体菌内，使受体菌获得新的遗传性状，称转导。 11.溶原性转换：是指细菌因染色体上整合有前噬菌体，从而获得新的遗传性状。如产气白喉杆菌的形成。 12.接合：是指两个细菌直接接触，供体菌通过性菌毛将DNA转入受体菌内，使受体菌获得新的遗传性状，称接合。 13.肥达试验：是用已知伤寒沙门菌菌体（O）抗原和鞭毛（H）抗原，以及引起副伤寒的甲型副伤寒沙门菌、肖氏沙门菌和希氏沙门菌H抗原的诊断菌液与受检血清作试管或微孔板凝集试验，测定受检血清中有无相应抗体及其效价的试验，用于肠热症的辅助诊

线粒体病及其相关的心律失常

线粒体病及其相关的心律失常胡喜田1 　李伟峰1 　张海澄 2 [摘要]　线粒体病是指因遗传基因的缺陷导致线粒体的结构和功能异常,导致细胞呼吸链及能量代谢障碍的一组多系统疾病。线粒体病对心脏的损害主要包括器质性和电生理损害,临床上最常见的为Keam s 2Sayre 综合征,主要表现为心脏传导系统的损害,发生的心律失常包括房室传导阻滞,束支传导阻滞,室性心律失常和房性心律失常。 [关键词]　心血管病学;线粒体病;综述;Kea m s 2Sayre 综合征;心律失常DO I :10.3969/j .issn .1007-2659.02.007 中图分类号　R541.7 文献标识码　A 文章编号　1007-2659(2010)02-0111-03作者单位:1　石家庄市第一医院心内三科(河北石家庄050011) 2　北京大学人民医院心脏中心(北京100044) 作者简介:胡喜田(1973-),男(汉族),河北邯郸人,主治医师,医学硕士,专业特长为心脏起搏与心电生理。 1962年Luft 首次提出线粒体病后,人们对线粒体病给予了大量的关注,并且伴随着实验室技术的进步,特别是上世纪八十年代Anders on 测定出人类线粒体DNA (m t D NA )的全长序列,并提出线粒体母系遗传的概念,人类对线粒体病的认识取得了巨大的进步。到目前已经发现线粒体病的线粒体基因存在100个点突变和200个缺失。在对线粒体功能方面的研究中,人们发现线粒体不但产生ATP,而且产生体内95%以上的活性氧;不但调节细胞内的氧化还原平衡,而且调控细胞凋亡。在对线粒体内各种酶蛋白的结构和功能的研究进一步开阔了人们的视野,对线粒体病的研究已从单一的线粒体肌病、脑肌病或脑病,扩展到心脏、消化、肾脏、内分泌、眼等多系统多器官疾病,而在这些系统中的发病情况,尤其是在心脏的发病状况,往往和患者的预后有密切的联系。正式基于对线粒体及其疾病的深入认识,线粒体医学的概念已经被提出。 1　线粒体病概述线粒体病是指因遗传基因的缺陷导致线粒体的结构和功能异常,导致细胞呼吸链及能量代谢障碍的一组多系统疾病。目前临床对线粒体病的分类,主要是依据病变部位而分,包括线粒体肌病、线粒体脑肌病和线粒体脑病三类。它们各自又有更详细的分类。线粒体复杂的结构和功能,是线粒体病临床表现各异的基础。它的不同结构部位含有不同的酶系统。线粒体的正常结构及其酶系统在人体的能量代谢方面发挥了关键的作用,而线粒体病正是这一系统失用所致的结果。线粒体由约1500个多肽组成,大部分是由核DNA (n D 2 NA )编码,虽然m t D NA 仅保留了13个氧化磷酸化多肽的基因,但其在线粒体氧化磷酸化复合体中占据了重要的位置。人类m t D NA 是存在于细胞核外长16569bp 的唯一的双链闭环DNA,分轻链和重链,含37个基因(包含22个t RNA 基因,2个r RNA 基因和13个编码线粒体呼吸链酶蛋白的基因),主要编码呼吸链及与能量代谢有关蛋白[1]。线粒体呼吸链中被m t D NA 编码的酶包括细胞色素C,氧化酶Ⅰ,Ⅲ,Ⅳ,Ⅴ。m t D NA 缺失或点突变使编码线粒体氧化代谢过程必需的酶或载体发生障碍,糖原和脂肪酸等不能进入线粒体充分利用和产生足够的ATP,导致能量代谢障碍和产生复杂的临床症状,从而出现临床上不同类型的线粒体病。 mt D NA 突变主要包括:与蛋白合成有关的t RNA 基因点突变,编码线粒体呼吸复合体亚基的结构基因突变,mt D NA 片段缺失和mt D NA 的耗竭。此外,由于大多数呼吸链复合体亚基是由n DNA 编码,并且mt D NA 复制和表达需要的许多酶也是由 n DNA 编码,因此n DNA 基因突变也可能导致。线粒体病有以下显著遗传学特点[2]:①母系遗传:受精卵线粒体几乎均来自卵子,故与孟德尔遗传方式不同,母亲将 mt D NA 传递给子代,只有女儿可将mt D NA 传递给下一代,这被称为母系遗传。②高突变率:mt D NA 裸露于高水平的氧化磷酸化环境中,无组蛋白保护,突变率较n DNA 高10余倍,且缺乏有效的修复机制,相比常染色体遗传病,线粒体病每一代发病个体相对较多。③阈值效应:因每个细胞mt D NA 有多重拷贝,只有突变型达到某一阈值时患者才会出现症状。在心脏、肌肉、神经等能量需求高的器官,阈值低于低能量需求器官。④遗传易质性:不同mt D NA 突变可导致相同疾病,而同一突变可引起不同表型。⑤mt D NA 突变的表型效应由突变类型、易质状态(突变型所占比例)以及组织对线粒体ATP 能量产生的依赖程度所决定。能量需求越大的组织器官如心脏、肌肉和神经系统等临床受累越早,越严重。线粒体病的病理变化为病变组织异常线粒体的聚集、线粒体糖原和脂滴堆积和线粒体嵴排列紊乱,即线粒体结构和数目的异常。组织活检Gomori 染色可见异常线粒体聚集的蓬毛样红纤维(RRF );比Gomori 染色更具诊断意义,并且是线粒体疾病所独有的表现,即电子显微镜下所见:线粒体嵴增多、排列紊乱呈同心圆状排列、肌丝间可见较多脂滴、成团或串珠状等。线粒体病的生化表现主要是血清乳酸丙酮酸的升高。由于ATP 合成障碍,无氧酵解增强,故大多数患者血清中乳酸丙酮酸水平升高,尤其是运动后乳酸丙酮酸 ? 111?　中国心脏起搏与心电生理杂志2010年第24卷第2期

基因诊断试题

（一）选择题 A型题 1．判定基因结构异常最直接的方法是 A．PCR法 B．核酸分子杂交 C．DNA序列测定 D．RFLP分析 E．SSCP分析 2．不符合基因诊断特点的是 A．特异性强 B．灵敏度高 C．易于做出早期诊断 D．样品获取便利 E．检测对象仅为自体基因 3．遗传病基因诊断的最重要的前提是 A．了解患者的家族史 B．疾病表型与基因型关系已被阐明 C．了解相关基因的染色体定位 D．了解相关的基因克隆和功能分析等知识 E．进行个体的基因分型 4．若要采用Southern或Northern印迹方法分析某特定基因及其表达产物，需要 A．制备固定在支持物上的组织或细胞

B．收集组织或细胞样品，然后从中提取总DNA或RNA C．利用PCR技术直接从标本中扩增出待分析的片段 D．收集组织或细胞样品，然后从中提取蛋白质 E．收集培养细胞的上清液 5．目前基因诊断常用的分子杂交技术不包括哪一项A．Southern印迹 B．Western印迹 C．Northern印迹 D．DNA芯片技术 E．等位基因特异性寡核苷酸分子杂交 6．SNP的实质是 A．碱基缺失 B．碱基插入 C．碱基替换 D．移码突变 E．转录异常 7．DNA指纹的遗传学基础是 A．连锁不平衡 B．DNA的多态性 C．串联重复序列 D．MHC的限制性 E．MHC的多样性

8．在对临床病例进行基因诊断时，若遇到不能检测出已知类型突变的情况，如果表型明确指向某种疾病，适用下列哪一类筛查技术 A．PCR法 B．ASO分子杂交 C．反向点杂交 D．变性高效液相色谱（DHPLC） E．STR拷贝异常的诊断 9．生殖细胞若发生基因结构突变可引起哪种疾病 A．肿瘤 B．高血压 C．糖尿病 D．遗传病 E．传染病 10．PCR技术容易出现 A．假阴性结果 B．假阳性结果 C．灵敏度不高 D．适用不广 E．操作繁冗 11．目前检测血清中乙肝病毒最敏感的方法是 A．斑点杂交试验 B．等位基因特异性寡核苷酸分子杂交 C．Southern印迹

第七章线粒体疾病的遗传

第七章线粒体疾病的遗传一、教学大纲要求 1．掌握线粒体遗传、线粒体疾病、异质性、阈值效应等基本概念。 2．掌握线粒体DNA的结构与遗传特点。 3．熟悉线粒体基因组与核基因组的关系。 4．了解线粒体DNA的复制、转录特点。二、习题（一）A型选择题 1．mtDNA指 A．突变的DNA B．核DNA C．启动子顺序 D．线粒体DNA E．单一序列 2．下面关于mtDNA的描述中，那一项是不正确的 A．mtDNA的表达与核DNA无关B．mtDNA是双链环状DNA C．mtDNA转录方式类似于原核细胞D．mtDNA有重链和轻链之分E．mtDNA的两条链都有编码功能 3．mtDNA中编码mRNA基因的数目为 A．37个B．22个C．17个D．13个E．2个 4．线粒体遗传不具有的特征为 A．异质性B．母系遗传C．阈值效应D．交叉遗传E．高突变率5．mtDNA中含有 A．37个基因B．大量调控序列C．内含子 D．终止子E．高度重复序列 6．受精卵中的线粒体 A．几乎全部来自精子B．几乎全部来自卵子C．精子与卵子各提供1/2 D．不会来自卵子E．大部分来自精子 7．线粒体疾病的遗传特征是Ａ．母系遗传Ｂ．近亲婚配的子女发病率增高Ｃ．交叉遗传D．发病率有明显的性别差异Ｅ．女患者的子女约1/2发病 8．最早发现与mtDNA突变有关的疾病是 A．遗传性代谢病B．Leber遗传性视神经病C．白化病 D．分子病E．苯丙酮尿症 9．最易受阈值效应的影响而受累的组织是 A．心脏B．肝脏C．骨骼肌D．肾脏E．中枢神经系统10.遗传瓶颈效应指 A．卵细胞形成期mtDNA数量剧减B．卵细胞形成期nDNA数量剧减 C．受精过程中nDNA.数量剧减D．受精过程中mtDNA数量剧减 E．卵细胞形成期突变mtDNA数量剧减

表观遗传学与癌症肿瘤

表观遗传学与癌症肿瘤卢向成20121220 摘要：表观遗传学是指研究基因表达或蛋白表达的改变不涉及DNA序列变化,但又可以通过细胞分裂和增殖而稳定遗传现象的遗传学分支领域。其研究对象是表观遗传修饰,目前认识到的表观遗传修饰主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑等。近年来,随着人们对表观遗传学认识的深入,尤其是DNA甲基转移酶抑制物、组蛋白乙酰化抑制剂等在治疗肿瘤患者的成功临床应用,表观遗传学逐渐成为肿瘤研究的热点。主要对DNA甲基化和组蛋白修饰两种表观遗传修饰的分子调控机制、与肿瘤发生的关系及其在肿瘤的表观遗传治疗中的研究进展作一综述。关键词：表观遗传学、癌症、肿瘤 1表观遗传学表表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。表观遗传的现象很多，已知的有DNA甲基化（DNA methylation），基因组印记（genomic impriting），母体效应（maternal effects），基因沉默（gene silencing），核仁显性，休眠转座子激活和RNA编辑（RNA editing）等。表观遗传学是与遗传学(genetic)相对应的概念。遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变化，如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等；而表观遗传学则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，如DNA甲基化和染色质构象变化等；表观基因组学(epigenomics)则是在基因组水平上对表观遗传学改变的研究。 2癌症肿瘤中存在表观遗传修饰的异常 2.1 DNA甲基化修饰与癌症肿瘤 DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶(DNMTs)的催化下,将甲基基团转移到胞嘧啶碱基上的一种修饰方式。它主要发生在富含双核苷酸CpG岛的区域,在人类基因组中有近5万个CpG岛[5]。正常情况下CpG岛是以非甲基化形式(活跃形式)存在的，DNA甲基化可导致基因表达沉默。DNMTs的活性异常与疾病有密切的关系,例如位于染色体上的DNMT3B基因突变可导致ICF综合征。有报道[6]表明，重度女性侵袭性牙周炎的发生与2条X染色体上TMP1基因去甲基化比例增高有关。DNMT基因的过量表达与精神分裂症和情绪障碍等精神疾病的发生也密切相关。风湿性疾病等自身免疫性疾病特别是系统性红斑狼疮(SLE)与DNA甲基化之间关系已经确定[7]，在SLE病人的T细胞发现DNMTs活性降低导致的异常低甲基化。启动子区的CpG岛过度甲基化使抑癌基因沉默,基因组总体甲基化水平降低导致一些在正常情况下受到抑制的基因如癌基因被激活[8],都会导致细胞癌变，进而导致癌症的产生。 2.2 组蛋白修饰与癌症肿瘤组蛋白的修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、ADP核糖基化、羰基化等,组成各种组蛋白密码。其中,研究最多的是乙酰化、甲基化。一般来说，组蛋白乙酰化标志着其处于转录活性状态;反之，组蛋白低乙酰化或去乙酰化表明处于非转录活性的常染色质区域或异染色质区域。乙酰化修饰需要乙酰化转移酶(HATs)和去乙酰化酶(HDACs)参与。组蛋白修饰酶异常可导致包括癌症在内的各

人类线粒体突变与线粒体疾病

人类线粒体突变与线粒体疾病食科1083 袁惠雄 30 线粒体是细胞内唯一存在于细胞核外又带有遗传物质的细胞器，由于这一特殊性，有关其进化和来源的问题曾有过很多争论。但因为与临床的关系过去不很明确，对它的生物学意义并未引起足够的重视。80年代后随着线粒体的序列和基因组组成的测定，以及发现了线粒体DNA(mtDNA)突变可能与人类疾病相关以来，线粒体与人类健康的问题开始受到关注。 1 mtDNA分子生物学人mtDNA分子是一个长16 569bp的双链闭环超螺旋DNA。Anderson等［1］测定的人类mtDNA结构表明，它有13个多肽编码基因，22个tRNA基因和2个rRNA基因。这些基因呈紧密排列，基因内没有内含子，但有一个长1～2kntp的非编码区，称为控制区，也叫取代环(D-1oop)，含有转录及复制的调控信号。 mtDNA的双链中一条称为重链(H链)，另一条是轻链(L链)。重链上有28个基因，轻链则有9个。每条链各有自己的启动子。转录产生了连续的多顺反子，经加工后成为成熟的rRNAs，tRNAs及mRNA。 2 mtDNA突变由于特殊的生物学环境和遗传学地位，mtDNA更容易发生突变。目前解释其突变率高的原因有：mtDNA呈裸露状态，没有组蛋白的保护，容易受到侵害；线粒体内缺乏较有效的修复系统；复制时有不对称状态，出现的单链DNA有自发的脱氨基效应；复制频率和次数较nDNA高。对这些假设还无一致认识，但已发现突变仍有一定的特征，即基因编码序列比较保守，不同种属间可以看到基因序列有较高保守性D-环区则常有多态现象，不同人种甚至不同家族间即可有差异。这一性质现已被用作亲缘关系鉴定，在法医学、犯罪学和骸骨分析等领域中应用。在可能导致mtDNA突变的环境有害因子中，研究较多的是活性氧自由基。线粒体在呼吸链代谢中产生的超氧粒子和电子转运过程中生成的羟自由基，都可能对mtDNA造成损伤。受此影响，DNA链上的脱氧鸟苷(dG)转化成羟基加成物8-羟基脱氧鸟苷(8-OH-dG)，随后在DNA 复制中可诱发点突变［2］。点突变的产生，提高了DNA双链的分离(separation)机会，促使mtDNA发生进一步突变，如缺失和重排。重排是发生在缺失之后的事件。缺失的mtDNA片段，既可能形成细胞内的小环(minicircle)［3］，也可能在mtDNA或nDNA上造成重排，而发生在nDNA上的重排，通常较mtDNA上的重排后果更严重更迅速。例如，激活原癌基因或使抑癌基因失活，从而诱发肿瘤。许多资料显示，mtDNA突变有“热点”及与之相应的序列和结构，这也许对预防和治疗因mtDNA突变引起的疾病有所启示。

第13章 线粒体疾病