第二章中枢神经系统药

R1 = —C6H6 R2 = — CH3
乙内酰胺类 苯妥因
恶唑酮类
三甲双酮
丁二酰亚胺类 苯琥胺
R1 = —C6H6 R2 = — C6H6 R3 = — H
R1 = —CH3 R2 = — CH3 R3 = — CH3
R1 = —H R2 = — C6H6 R3 = — CH3
（4）拟γ-氨基丁酸药
第二节 抗癫痫药 （1）分类
癫痫是大脑局部神经元过度兴奋，产生阵发性放电所导 致的慢性、反复性和突发性大脑功能失调。
分类
癫痫
临床上根据发作症状
全身性发作
部分发作
非典型发作
（2）抗癫痫药作用机制 局部神经元阵发性放电 抑制神经元放电 神经细胞超极化 降低Na+内流 癫痫
增加CI-内流
延长CI-通道的开放
（5）代谢快慢与作用时效
苯巴比妥 R1
R2 C2H5 C6H5
不易氧化
异戊巴比妥
C2H5 异戊基
丙烯巴比妥
烯丙基 戊基
戊巴比妥
C2H5 戊基
海羧巴比妥
C2H5 1-环基烯基
P450酶系催 化氧化R1 /R2
R2 氧化成醇逐渐变易
中效 短效 短效 超短效
作用时效
长效
巴比妥类药物在肝脏内进行代谢，最主要的代谢方式是5位取代基被P450酶系 催化氧化，氧化产物因脂溶性下降而失活。其它代谢途径还有2位脱硫、内酰 胺水解开环等。5位取代基不同，代谢速率不同，药物作用的时效亦不同，直 链饱和烃基或芳基不易氧化，故持效较长，如苯巴比妥；支链烃基或不饱和烃 基易氧化，故持效较短，如海索巴比妥。
增强1，2水解稳定性
七元环亚胺内 酰胺是药效团
酰胺键及亚胺键的电子密度降 低， H+ 进攻减弱，1，2位和 4，5位水解稳定性增强 引入吸电子基团，如 氟，活性明显越强， 增强4，5水解稳定性， 前药原理（代谢产生活性）
（5）咪Leabharlann Baidu并吡啶类
地西泮
唑吡坦
对苯二氮卓类受体亚型ω1的选择 性高，因而副作用小，停药不反 弹，对呼吸无抑制
巴比 妥酸 R1 R2 H H 苯巴比 苯巴比 丙烯巴比 异戊巴 妥酸 妥 妥 比妥 H C6H5 C2H5 C6H5 烯丙基 戊基 C2H5 异戊基 戊巴比 妥 C2H5 戊基 海羧巴 比妥 C2H5 1-环基 烯基
pKa
分子(%)
生理状态
透过血脑 屏障
4.12 3.75 0.05 0.02
离子 离子
活性部分
NH2
H2C=CHCHCH2CH2COOH
载体部分，亲脂性提高 脑内分布浓度
代 谢
普罗加比 γ-氨基丁酸的前药
γ-氨基丁酸代谢酶抑 制剂
作业 1. 试从作用强度和起效快慢两方面简述巴比妥酸、苯巴比妥酸 等没有镇静催眠活性，而戊巴比妥和海羧巴比妥的活性很强？
2。苯二氮卓类催眠镇静药的结构改造中，哪五个方面结构改造 能提高能提高其水解稳定性，从而提高其活性？采用的基本 原理是什么？
替马西泮
葡萄糖醛酸结合物
（3）地西泮的作用机制与水解
苯二氮卓类药物的抑制功能 苯二氮卓与GABAa的特定位点作用， 延长GABA的作用时间，从而延长氯离子通道的开放（氯离子从 突触后膜外内流，引起突触后膜超极化，抑制神经元的放电）时 间。
H+
H+ OH-
（4）构效关系
R2链增长，1，2水解稳定 性增强，作用时效延长 苯环亦可用噻 吩等杂环置换 吸电子性越强，活性 越强，如NO2 〉CI
（3）作用强度和起效快慢
酸性理解常数
脂水分配系数
理化性质 到达中枢神经系统的 浓度决定其作用强度 药物透过血脑屏障的速率 决定药物的起效快慢
作用强度
起效快慢
（4）构效关系图
O R1 R2
R3 N O
R3=CH3, 起效快 S等排起效快
O
N H
R1 （ R2）=H无活性；C( R1) + C( R2 )=4有 活性； C( R1) + C( R2 ) =7-8活性最好
7.40 50
各一半
7.7 7.9 8.0 8.4 66.61 75.97 79.92 90.91
多数分子 多数分 子
分子
分子
不易 无 无
透过率逐步增大 逐步增大 起效增快和作用增强
脑中浓度
活性
（2）脂水分配系数与活性
脂水分配系数与活性（Table-2)
C( R1) + C( R2 ) 0 4
7~8
（6）作用机制
（1）神经传导是一种神经细胞或神经元的放电过程，一般细 胞膜的两侧存在电位差，当去极化时，可形成神经兴奋冲动的 传导。镇静催眠药的作用就是与体内神经细胞膜上的受体相作 用，抑制细胞膜去极化或导致超极化，从而抑制神经兴奋冲动 的传导。 （2）γ-氨基丁酸(GABA)中枢神经系统一种重要的抑制性神经 递质，是一种内源性神经兴奋抑制剂。 （3）GABAa受体一种糖蛋白，存在于人体内的多种神经元中， 脑内主要是GABAa。该受体位于氯离子通道的周围，与氯离子 通道相偶联。 GABAa至少有五个结合位点，除了GABA外，还 有巴比妥类和苯二氮卓类的结合位点等 （4） 巴比妥类药物的抑制功能 巴比妥类药物对GABA的 释放、代谢或重摄入不能产生影响，而是与GABAa的特定位 点作用，延长GABA的作用时间，从而延长氯离子通道的开放 （氯离子从突触后膜外内流，引起突触后膜超极化，抑制神 经元的放电）时间。
二、苯二氮卓类镇静催眠药
（1）氯氮卓的发现
活性测定不具备预想的安定作用
苯并庚氧二嗪
喹唑啉N-氧化物
放 置
活性超 过氯氮 品，合 成方法 简单， 毒性更 低
结构改造
地西泮
氯氮卓
很好的安 定作用
（2）地西泮的代谢
其作用强度与地 西泮相同，但副 作用低于地西泮。
去甲地西泮
地西泮
奥沙西泮
葡萄糖醛酸结合物
超过10
镇静催眠作用
例子 巴比妥酸
戊巴比妥
无 出现
最强
产生惊厥作用
戊巴比妥、异戊巴比妥、苯巴比 妥、环己巴比妥、可可巴比妥等
结果与讨论 药物必需有一个适当的脂水分配系数，才有利于其在体
内的转运和分布。中枢神经系统的药物需要透过血脑屏障，因此亲脂性 对于巴比妥类药物的镇静催眠作用影响很大。5位取代基的数目越多， 碳原子总数越大，药物分子的亲脂性就会越强，显效时间就会越快，作 用强度就会越大。另外，硫原子等排2位上的氧原子，形成亲脂性更大 的硫巴比妥类，其分子更易透过血脑屏障进入中枢神经系统，所以药物 起效亦增快。
苯二氮卓类结合位点 巴比妥类结合位点
阻断Na+通道的开放
卡马西平
GABAa受 体 GABA结合位点
氨己烯丁酸 GABA转氨酶抑制剂
提高GABA含量
抑制GABA代谢
环内酰脲类
亲脂前药，普罗加比
（3）前药与等排体
氢化嘧啶二酮类 朴米酮 巴比妥类 代谢 前药 苯巴比妥
= —C2H5 R2 = — C6H6 R1
按结构分类 第一代 巴比妥类 第二代 苯二氮类 第三代 咪唑并吡啶类 其它类喹唑酮 类、吡咯酮类、 氨基甲酸脂等
一、巴比妥类镇静催眠药 （1）结构
pKa7.1-8.1
pKa11.7-12.7
取代巴比妥酸（内酰胺）
单内酰亚胺
双内酰亚胺
巴比妥类药物的互变异构体
（2）酸性理解常数与活性
酸性理解常数与活性（Table-1)
第二章 中枢神经系统药
第一节 镇静催眠药和抗癫痫药
第一节 镇静催眠药
焦虑、不安、过度兴奋
镇静催眠药
神经细胞的去 极化抑制剂
中枢神经系统细胞 的异常放电 神经细胞的 去极化
镇静催眠作用
抑制神经细胞 的去极化
作用于氯离子通 道上的GABA受 体
氯离子通道 开放
氯离子膜 外流
镇静催眠药分类
神经系统抑制药 类型 药剂量 作用强度 患者状态 镇静药 小 轻微抑制 清醒、安静 催眠药 中等 中度抑制 （自然）睡眠 抗惊厥 大 深度抑制 全身麻醉