靶向制剂

靶向制剂的研究进展

王芳 09级药检 10910710143

摘要综述了近五年来发表的有关靶向制剂研究论文与专著，叙述了靶向制剂的分类、作用特点及靶向机制，介绍了评价靶向性的三个参数及几种典型的靶向制剂等方面作一全面客观的综述，总结归纳了近年来靶向制剂的研究进展和存在的不足, 展望靶向制剂的美好未来。

关键词靶向制剂脂质体微球毫微粒进展

靶向制剂的概念是Ehrlich在1906年提出的, 至今已近100年了。但由于人类长期对疾病认识的局限和未能在细胞水平和分子水平上了解药物作用, 以及靶向制剂的材料和制备方面的困难直到分子生物学、细胞生物学和材料科学等方面的飞速进步, 才给靶向制剂的发展开辟了新夭地。自上个世纪70年代末80年代初, 人们开始比较全面地研究第二代控制释放产品, 即靶向制剂, 包括它们的制备、性质、体内分布、靶向性评价以及药效与毒理。

1 靶向制剂的分类与作用特点

1. 1 靶向制剂的分类

靶向制剂亦称靶向给药系统（targeting drug systems,TDS）,是指将药物通过局部或全身血液循环而浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞的给药系统。传统的药物分类方式已经不能明晰的分别这些药物制剂的种类,现将靶向给药系统的分类简述如下(表1)。

表1 靶向给药系统的分类

分类方式实例

载体脂质体、微球、微囊、纳米粒、纳米囊、单克隆抗体偶联

物

给药途径口腔给药系统、直肠给药系统、鼻腔给药系统、皮肤给药

系统等

靶向部位肝靶向给药系统、肺靶向给药系统、骨髓、肿瘤靶向给药

系统等

靶向动力被动靶向给药系统、主动靶向给药系统、前体靶向给药系

统等

靶向性机制生物物理靶向给药系统、生物化学靶向给药系

统、生物免疫靶向给药系统、多重靶向给药系统

1. 2 靶向制剂的作用特点

1.2.1 提高药物对靶组织的指向型

Suzuki 等[8]应用抗转铁蛋白受体（TER）单抗与脂质体偶联制备成能靶向富含TER 细胞的免疫脂质体，利用脂质体包裹阿霉素，观察它对人白血病（K562）及其耐DOX亚株（K562/ADM的作用，结果表明，这种脂质体包裹DOX能促进DOX 进入K562/ADM细胞内，从而大大提高DOX对K562/ADM的细胞毒性，提高了药物的疗效。Scheinberg 等[9]制备CD33 的鼠源单克隆抗体M195（IgG2a）用于治疗10 例急性白血病患者，Ⅰ期临床试验表明，单抗M195 可以快速进入骨髓特异性与白血病细胞结合，选择性地杀灭病变细胞，延长患者的存活期。

1.2.2 降低药物对于正常细胞的毒性

Erion等人发现了一类新的磷酸酯和膦酸酯前药,并将其命名为HepDirect前药(HepDirect pro-drugs)。这些前药是1, 3-丙烷基酯类,包含一个4-芳基环状取代基,独特的化学结构使得该类前药对由细胞色素P450(CYP450)酶催化的氧化断裂反应敏感[4] ,可以特异性地被CYP450同工酶CYP3A4酶氧化,释放活性形式的核苷酸或核苷膦酸,发挥药理作用。CYP3A4酶主要在肝脏实质细胞中表达,从而实现药物的肝靶向。研究结果显示,由于该类前药的肝靶向作用,使得药物安全性增加,且没有发现与副产物相关的毒副作用。肝细胞内谷胱甘肽水平较高,可以迅速与前药转化过程中形成的乙烯基酮等毒性副产物结合,生成谷胱甘肽共轭物,从而消除副产物的毒性。

1.2.3 减少剂量，增加药物的生物利用度

通常胶体微粒药物释放系统:如脂质体、NC等经静注后, 主要被网状内皮组织丰富的器官如肝、脾中的网状内皮细胞所吞噬, 这样就在一定程度上妨碍了这些微粒制剂对其它器官、组织的靶向性。Illum，L 等研究表明通过对NC进行表面修

饰可以改变NC的体内分布和清除率, 发现当以蛋白“包衣”时不能改变其体内分布和清除率, 当以PluronicR F68“包衣”时90分钟后血浆内产生70倍高的浓度, 而在网状内皮系统中分布较少,。Troster,S.D等[16]用各种新型表面活性剂对进行表面修饰, 大量试验后发现:所有经过表面活性剂“包衣”的NC 都能降低肝脏的吸收而提高其它器官的吸收；例如泊洛沙姆(Poloxamer)338和908显著提高了NC在血液中的浓度；又如用吐温-80和184所“包衣”NC的在心脏、肾、肌肉、大脑中的浓度都大大提高了。

1.2.4 提高药物的稳定性

一些不稳定的药物被靶向制剂的载体包裹后可以保护药物与外界不稳定因素的接触。例如青霉素G或V的钾盐，为酸不稳定的抗生素，口服极易被胃酸破坏，将它们制备成脂质体后可以保护药物，提高药物的稳定性，增加药物的口服效果。

2 靶向制剂的靶向机制

2.1 微粒的粒径

微粒经静脉注射后，在体内的分布首先取决于微粒的粒径大小。通常粒径在 2.5~10 μm 时，大部分积集于巨噬细胞。小于7 μm 时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取，200~400 nm 的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除，小于10 nm 的纳米粒则缓慢积集于骨髓。大于7 μm 的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。2.2 微粒表面的性质

靶向制剂之所以具有特定器官的靶向性，主要由于微粒在机体内部受到物理和生理的作用而有选择地聚集于肝、脾、肺和淋巴等组织器官中，其中主要的是巨噬细胞吞噬的作用[7]，单核- 巨噬细胞系统对微粒的摄取主要由微粒吸附血液中的调理素（IgG、补体Cb3 或纤维连结蛋白fibrinectin）和巨噬细胞上的有关受体完成的。吸附调理素的微粒粘附在巨噬细胞的表面，然后通过内在的生化作用（内吞、融合）被巨噬细胞摄取。微粒的粒径及其表面的性质决定了吸附哪种调理素及其吸附程度，同时决定了吞噬的途径和机制。例如，用戊二醛处理过的红细胞容易受IgG 的调理，从而通过Fc 受体被迅速吞噬；用n- 乙基顺丁烯二酰亚胺处理过的红细胞则受Cb3 因子的调理，以最少的膜受体接触被吞噬。有亲水表面的微粒不易受调理也就较少被吞噬而易浓集于肺部；如果亲水性表面