药物性肝损伤指南

特别相关的异常：脓毒病，心脏衰竭，发作性低血压，近期全身麻醉，肠外营养及癌症 如果再激发，再激发的时间 可能存在某些交叉反应（例如，抗癫痫药物） 慢性病毒性肝炎，脂肪肝，血色病，酒精性肝病，PSC，PBC，肝癌 过去vs.现在；每天估计饮酒量；偶然vs.酗酒vs.定期（每日、每周） 药物使用开始、停用时间；使用的天数、周数、月数
✓ ALT或AST＞8 ULN ✓ ALT或AST＞5 ULN，持续2周 ✓ ALT或AST＞3 ULN，且总胆红素＞2 ULN或INR＞1.5 ✓ ALT或AST＞3 ULN，伴逐渐加重的乏力、消化道症状，右上腹痛或压痛，
发热，皮疹和/或嗜酸性粒细胞>5%
ACG Clinical Guideline 2014
阿莫西林克拉维酸 异烟肼
复方磺胺甲噁唑 氟喹诺酮类
大环类酯类 呋喃妥因
60% 以上
米诺环素 抗癫痫药
苯妥英钠
卡马西平
拉莫三嗪 丙戊酸钠
镇痛药
病因
ACG Clinical Guideline 2014
免疫调节剂
病因
硫唑嘌呤
草药和膳食补充剂
促蛋白合成类固醇 吡啶生物碱
甲氨蝶呤 别嘌呤醇
胺碘酮
吸入麻醉药 柳氮磺胺吡啶
ACG Clinical Guideline 2014.
分类——病理
分类——病程
➢ 急性：病程＜6月
➢ 慢性：病程≥6月
✓ 肝酶、胆红素水平和/或进展性肝病的相关症状和体征（腹水、 肝性脑病、门脉高压、凝血异常）未恢复至发病前水平
➢ 演变：
✓ 15%～20%急性DILI可发展为慢性DILI ✓ 胆汁淤积型较细胞损伤型更易慢性化
➢ TCM：我国中医等传统民族医 药学理论
➢ NM：现代医药理论和技术
Drug-Induced Liver Injury Guidelines Released by ACG. Medscape, June 18, 2014.
病因
➢ 涉及药物：1000余种 ➢ 年发病率：
➢ 2002年法国13.9/10万，
NO！
➢ 健康教育：中草药无毒、无害？
ACG Clinical Guideline 2014
与HDS相关的建议
➢ 建议8：应鼓励患者告知医生HDS应用史，同时提醒患者膳食补充剂 并不像处方药那样经过严格的安全性和有效性检验（强/低）
➢ 建议9：对疑似HDS引起的肝损伤，可采用与DILI相同的方法进行诊 断，即必须通过详细的病史采集及合适的实验室检查和肝胆影像检 查除外其他原因引起的肝损伤。如果排除了其他病因，且近期有应 用HDS史，则有助于做出HDS引起肝损伤的诊断（强/低）
ACG Clinical GuidelΒιβλιοθήκη Baidune 2014.
content
诊断：因果判定
Hepatology. 2010. 51(6): 2117-26.
DILI诊断：因果判定
Hepatology. 2010. 51(6): 2117-26.
因果关系评估方案
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诊断流程
诊断流程
ACG Clinical Guideline 2014
伴随疾病 再激发是否出现 其他药物使用史 其他肝脏疾病史 饮酒史 暴露时间（潜伏期）
症状/体征
体格检查 药物和HDS产品 实验室检查结果 病毒性肝炎血清学检查 自身免疫性肝炎血清学检查 影像学检查 病理（若有） 洗脱（去激活）时间 临床预后
DILI诊断要素
评价
尤其是与年龄相关疾病（如HEV） 尤其是与性别相关疾病（如PBC） 尤其是与之相关的疾病（结节病，镰状细胞相关的胆道结石症，东方硬化性胆管炎）
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DILI治疗相关建议
➢ 建议4：除非原发疾病威胁患者生命且无其他合适替代药物，应禁止 避免肝损伤药物再暴露，尤其是初始肝损时转移酶显著升高者（如 ＞5 ULN，符合Hy’s法则或有黄疸）（强/低）
➢ 建议5：对疑似DILI患者，尤其是肝脏生化指标上升迅速或有肝功能 异常的证据时，应立即停用可疑肝损伤药物（强/低）
DILI诊断相关建议
➢ 建议3：关于肝活检的时机
✓ 怀疑自身免疫性肝炎和考虑给予免疫抑制治疗时（强/低） ✓ 停用可疑肝损伤药物后，肝脏生化指标仍持续升高或有肝功能
恶化的征像（强/很低） ✓ 停用可疑肝损伤药物后，肝细胞损伤型DILI患者在发病后30-
60天ALT下降仍未超过峰值的50%、胆汁淤积型DILI患者在发病 后第180天ALP下降仍未超过峰值的50%（强/很低） ✓ 可疑肝损伤药物仍需继续使用或再暴露（强/很低） ✓ 持续生化异常超过180天、需要评估是否存在CLD及慢性DILI时 （条件性/很低）
肝毒性是上市药品撤市的 主要原因之一
➢ 2013年冰岛19.1/10万
➢ 2015中国急性DILI约占ALI 住院20%，TCM 46.9%
➢ 占ADR比例：10%-15%
➢ 急性肝炎病因：10%以上
➢ AHF病因：10%-25%（美国50%）
➢ 不明原因肝损伤病因：50岁以 上患者多见
ACG Clinical Guideline 2014
多烯磷脂酰胆碱 联苯双指及衍生物
NAC、还原型谷胱甘肽（ GSH）、硫普罗宁、水飞蓟 素、五味子
茵栀黄、门冬氨酸钾镁 熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸
甘草甜素类、糖皮质激素
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DILI治疗：其他
➢ 肝衰竭
✓ 人工肝：解毒/合成/平衡 ✓ 肝移植 ✓ 防治并发症
➢ 对症支持治疗
✓ 保持水电解质酸碱平衡 ✓ 保持肠道微生态平衡 ✓ 适度营养 ✓ 维护重要器官功能
药物性肝损伤
重症医学科 2018年8月
背景
content
定义
2014 ACG针对特异质型 DILI
2015中国DILI指南
药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由 各类处方或非处方的化学药物、 生物制剂、传统中药TCM、天然 药NM、保健品HP、膳食补充剂 DS及其代谢产物乃至辅料等所 诱发的肝损伤。
✓ 已排除典型的病毒性肝炎，有非典型淋巴细胞增多或淋巴结肿 大，应除外急性CMV、EBV及HSV感染（强/很低）
✓ 若有相关临床表现，应排除Wilson’s病和Budd-Chiari综合征 （强/低）
ACG Clinical Guideline 2014
DILI诊断相关建议
➢ 建议2：对疑似胆汁淤积型DILI患者
ACG Clinical Guideline 2014
content
DILI治疗
Newsome PN, et al. Guidelines on the management of abnormal liver blood tests. Gut. Published Online First. November 9, 2017.
➢ 建议10：疑似HDS肝损伤时，应停用所有HDS，并监测肝损恢复情况 （强/低）
ACG Clinical Guideline 2014
DILI与慢性肝病（CLD）
✓ 所有病例均应进行B超/CT等腹部影像检查，以除外胆道疾病 （强/低）
✓ 腹部影像检查未发现明确胆道疾病证据的患者，应作原发性胆 汁性肝硬化（PBC）的血清学检测（强/低）
✓ 内窥镜逆行胰胆管检查应限于常规影像检查不能除外胆道结石、 原发性硬化性胆管炎（PSC）或胰胆管恶性肿瘤者（强/很低）
ACG Clinical Guideline 2014
Drug Discov Today. 2010. 14. 162-167
Victor J.Navarro,N Engl J Med 2006:354:731-739
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Abstracts of the 27th Annual Conference of APASL, March 14–18, 2018, New Delhi, India. O-DILI-06.
➢ 肝细胞损伤型： R≥5 ➢ 胆汁淤积型： R≤2 ➢ 混合型： 2＜R＜5
➢ 特殊类型：
✓ 肝窦阻塞综合征
eg：男，45岁，服某药1月，乏力1周，肝功：
➢ ALT = 600 IU/L ALT ULN = 40 IU/L ALP = 150 IU/L ALP ULN = 100 IU/L
➢ 临床类型：？ R = （600/40）/(150/100) = 10 → 肝细胞损伤型 R ≠ 600/150 = 4 → 混合型
DILI治疗：针对机制
➢ 固有型：
✓ 促排出：洗胃、导泻、血液净化 ✓ 解毒剂：N-乙酰半胱氨酸（NAC）
➢ 代谢特异质型：
✓ 促排出：血液净化 ✓ 解毒剂：N-乙酰半胱氨酸（NAC）
➢ 免疫特异质型：
✓ 抗免疫：糖皮质激素
ACG Clinical Guideline 2014;
DILI治疗：针对机制
DILI严重程度分级
2008美国FDA Senior MD提出的急性DILI严重程度分级
DILI严重程度分级
2009美国药物性肝损伤网(DILI Network)
DILI严重程度分级
2015中国DILI 分级
➢GILI，肝细胞损伤型，急性，RUCAM9分（极可能），严重程度3级
最少组成部分 年龄 性别 种族 药物或HDS的相关
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危因
耐受性、适应性、易感性
机制
消化系统：门静脉高压、 HE、肝肾综合征
神经系统：ICP升高/脑水 肿、HE
心血管/肾脏：AKI 呼吸系统：ARF
骆玲,张琼方,张大志.急性肝衰竭的治疗进展[J].临床肝胆病杂志,2018,34(2):438-443.
分类——病理
➢ 临床分型：R＝（ALT / ALT ULN）/（ALP / ALP ULN）
➢ 建议6：对IDILI，无论是否伴ALF，尚无确定的治疗药物。但对伴有 早期ALF的成人患者，可考虑应用NAC，其安全性良好，一些证据显 示对伴有早期肝昏迷的患者有效（条件性/低）
➢ 建议7：不建议NAC用于儿童严重DILI患者（强/低）
ACG Clinical Guideline 2014
DILI与草药和膳食补充剂 （herbal and dietary supplements, HDS）
是否存在、起始时间、类型（疲劳，乏力，腹痛，恶心，尿黄，黄疸，黄疸，皮肤瘙痒，发热，皮疹）
发热，皮疹，肝大，肝触痛，慢性肝病体征 尤其注意在DILI出现的前六个月中使用的所有药物的列表 首次出现肝生化异常的时间，肝生化，噬红细胞计数 Anti-HAV IgM，HBsAg、anti-HBc IgM，anti-HCV，HCV RNA ANA, 抗平滑肌抗体，IgG 超声±多普勒，CT，or MRI±MRCP 活检时间与转氨酶升高以及出现时间之间的关系 肝生化随访 痊愈、移植、死亡及其时间
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DILI诊断相关建议
➢ 建议1：对疑似肝细胞型或混合型DILI患者
✓ 应采用标准血清学方法，并检测HCV RNA，排除急性甲型、乙 型、丙型病毒性肝炎及自身免疫性肝炎（强/很低）
✓ 不建议常规检测抗-HEV-IgM，因为目前的商业试剂不够稳定； 但近期有流行区旅游史等高度可疑的临床线索时，应考虑检测 （强/很低）
质子泵抑制剂
ACG Clinical Guideline 2014
病因
药物
传统中药 抗感染药 抗肿瘤药 激素类药 心血管药 NSAIDs 免疫抑制剂 镇静和神经精神药物
比例（% ） 23 17.6 15 14 10 8.7 4.7 2.6
TCM所致DILI以中成药常见 单用药以雷公藤及土三七多见 抗肿瘤药物以化疗联用药多见 两类文献中，中草(成)药和保 健品引起的DILl均在20％左右 单独报道的药物多为何首乌、 菊三七、黄药子。
DILI治疗：针对病因
➢ 停用可疑药物——国际严重不良反应协会（iSAEC）2011
➢ ALT≥5 ULN； ➢ ALP≥2 ULN，特别是伴有5′-核苷酸酶或GGT升高且排除骨病引起的
ALP升高； ➢ ALT≥3 ULN且TBil≥2 ULN。
➢ 停用可疑药物——FDA2013年药物临床试验中DILI的停药原则
➢ HDS所致DILI：
✓ 所占比例：国外16%-20%；国内20%-50%（住院患者） ✓ 涉及药品：健美保健品（常含有促蛋白合成类固醇成分）
减肥保健品（可能含有西布曲明和酚酞等有毒成分） 中草药及自然植物（吡咯烷生物碱、土三七或何首乌等）
➢ 特别问题：
➢ 组成复杂，有害成分难确定
➢ 非处方药，上市前无严格安全评估，滥用明显