二甲双胍对心血管的保护作用

英国糖尿病前瞻性研究 (UKPDS ) 降低冠心病(CHD)危险性次序
1. 2. 3.
LDL 胆固醇
HDL 胆固醇 糖基化血红蛋白(HbA1C)
4.
5.
收缩压
吸烟
2008 ADA糖尿病诊断标准着重指出： 糖尿病患者应将LDL降至<100mg/dl，而对于有明显CVD的患者， LDL水平应更低<70 mg/dl


其中接受磺脲类、二甲双胍和胰岛素治疗的患者 分别为21%、16%和55% 主要终点：全因死亡率

IDF. Diabetic Medicine, 2006；23 (Suppl. 4), abrat P1505.
DIGAMI 2 研究： 二甲双胍显著降低非致死性心梗和卒中风险
非致死性心梗和卒中风险变化率（%） 二甲双胍 磺脲类 胰岛素 30
T2DM患者死亡率和并发症率（1）
二甲双胍 vs 磺脲类/胰岛素
相对危险度（95%CI）
试验数 (试验人数)
P值
0.78 [ 0.65, 0.94 ]
糖尿病相关并发症
0.73 [ 0.55, 0.97 ]
1(1293)
P＝0.009 P＝0.03
全因死亡
1(1293)
0.4
0.6 0.8 利于二甲双胍
12(1587)
3(914) 3(260) -1.0 利于二甲双胍 0
P<0.00001
P＝0.01 P＝0.03
二甲双胍 vs.饮食
-0.28 [ -0.52, -0.03 ]
二甲双胍 vs.噻唑烷二酮类
-2.0
4.0 利于对照治疗
血 糖
Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 20:CD002966
Cochrane：二甲双胍更有效降低HbA1C
试验数
标准均差（95%CI）
-0.14 [ -0.28, -0.01 ]
(试验人数) 12(2376)
P值
二甲双胍 vs.磺脲类
- 0.97 [ -1.25, -0.69 ]
P＝0.04
二甲双胍 vs.安慰剂
-1.06 [ -1.89, -0.22 ]
二甲双胍对心血管的保护 作用
2型糖尿病的常见并发症
大血管病变
脑血管疾病 10.2% 心血管疾病 25.3%
微血管病变
视网膜病变
33.1% 肾脏疾病 20.9%
周围血管病变 10.6% 周围神经病变 41.5%
ADA Scientific Sessions 2006 .Abstract Number: 1170-P
0.9 0.8 0.7
二甲双胍治疗 n = 887
胰岛素和磺脲类药物治疗 n =1110
单个终点 二甲双胍 其他 死亡 1% 3%* 心肌梗死 1% 3%* 血运重建 20% 22% 100 150 200 250
0.6
Kaplan - Meier 分析, Biblioteka Baidu = 0.005 0 50
0.5
随访时间（天）
常规治疗组 主要复合终点（%）
风 险 降 低 53%
强化治疗组
高危患者数： 常规治疗组 强化治疗组
随访时间（月）
Geede R. et al. N Engl J Med. 2003；348：383-393.
干预性研究中2型糖尿病并发症危险性的下降
临床结果 UKPDS 二甲双胍 n=753 UKPDS 磺脲类/ 胰岛素 n=3867 STOP-NIDDM 阿卡波糖 n=1429 91%* Proactive 吡格列酮 n=5238 4% Dream 罗格列酮 n=5269 ↑20%**
终点事件患者百分比
40
20
0 0 3 6
时间（年）
9
12
16
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet. Lancet 1998;352:854-65.
the Prevention of Restenosis with Tranilast and its Outcomes (PRESTO) Trial
40 30 20 10 0 -10 -20 -30 -40 -50
-6 P=0.65
P<0.0001
-38 P=0.03
N=1181例
IDF. Diabetic Medicine, 2006；23 (Suppl. 4), abrat P1505.
Cochrane荟萃研究

入选人群 入选了29个实验的5259例T2DM患者 治疗方法 ：
平均年龄 (y) 63
(n=1110)
61
女性/男性 (%/%)
血脂紊乱 (%)
30/70
62
30/70
65
高血压 (%) 冠心病
心梗病史 (%)
74 51
40
77 60
40
Kao et al. Am J Cardiol 2004; 93: 1347-50
PRESTO：临床终点
1.0
累计无事件比例 a
曲尼司特对再狭窄的预防作用 及其预后的研究
PRESTO研究

研究疾病：冠状动脉疾病
研究目的：评估曲尼司特对主要心血管不良事件 和定量血管造影和血管内终点事件的影响


研究设计：随机、双盲、安慰剂对照、平行分组
随访：9个月
患者：11484名患者，平均年龄60岁，曾接受冠状 动脉腔内成形术
Kao et al. Am J Cardiol 2004; 93: 1347-50
UKPDS 34: 二甲双胍和终点事件
二甲双胍 危险变化 糖尿病相关终点事件 糖尿病相关死亡 全因死亡 心肌梗死 32% 42% 36% 39% p值 0.0023 0.017 0.011 0.01 磺脲类/胰岛素 危险变化 7% 20% 8% 21% p值 NS NS NS NS
中风
微血管病变
41%
29%
NS
NS
14%
16%
NS
NS
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet. Lancet 1998;352:854-65.
UKPDS 34: 格华止显著降低糖尿病相关终点事件的风险
60 传统治疗(C) M vs. C： p=0.0023 M vs. I ： p=0.0034 其它强化治疗(I) 格华止(M)


治疗组 二甲双胍 对照组 磺脲类 安慰剂 饮食控制 噻唑烷二酮类 胰岛素 格列奈类 α葡萄糖苷酶抑制剂

主要终点：死亡率、大/微血管并发症发生率
Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 20:CD002966
Cochrane：二甲双胍显著降低超重/肥胖
2008 年ADA 糖尿病诊疗标准的治疗目标
危险因素
血压 血糖（HbA1c） LDL HDL TG
目标
<130 / 80 mmHg <7.0%* <100 mg/dl（2.6 mmol /l）† 男性：>40 mg/dl（1.0 mmol/l）； 女性：>50 mg/dl（1.3 mmol/l） <150 mg/dl（1.7 mmol/l）
合并冠心病 需要血运重建 的糖尿病患者 N=2772
排除 未接受降糖 药物治疗 N=663
接受二甲双胍或以二甲双 胍为基础的治疗 N=887
接受TZDs治疗 N=112
Kao et al. Am J Cardiol 2004; 93: 1347-50
患者基线情况
二甲双胍 胰岛素和磺脲类药物
(n=887)
5 1 2 利于对照组
Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 20:CD002966
心血管疾病是糖尿病最常见的死亡原因
其他 22.1%
心血管疾病 41.8%
恶性肿瘤 22.2%
糖尿病 13.9%
N=5818
随访10年
总死亡病例 n=2328
Brea E. et al. Drabeces Care. 2000；23：1119-1123
多因素干预可降低心血管事件的风险 ——Steno2 研究结果
干预措施 预期HbA1c降低 (%) 1.5 1.5 1-1.5 0.5-1.4 0.5-0.8 1.5-2.5 0.5-1.0 0.5-1.0
DIABETES CARE.2006; 29(8):1963
二甲双胍 磺脲类 格列奈类 TZDs α -糖苷酶抑制剂 胰岛素 Exenatide 普兰林肽
血 糖
1704
传统治疗 n = 411
格华止强化治疗 n = 342
其它强化治疗 n = 951
氯磺丙脲 n = 265
格列本脲 n = 409
胰岛素 n = 409
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet. Lancet 1998;352:854-65.
-10 -15
-20 总胆固醇 LDL HDL 甘油三酯
P=0.001
P=0.019
血 脂
DeFronzo RA & Goodman AM. NEJM 1995;333:541-9;
仅二甲双胍可降低LDL-C水平(10mg/dl)
血 脂
Shari Bolen, MD, et al. Ann Intern Med. 2007;147:386-399.
a
血运重建、心肌梗死或死亡
Kao et al. Am J Cardiol 2004; 93: 1347-50.
PRESTO：二甲双胍改善患者预后
二甲双胍与胰岛素/磺脲类相比的临床事件风险
所有临床事件 (p=0.005) 心肌梗死 (p=0.002) 死亡(p=0.007) 血运重建 (p=NS)
0.0
格华止对血糖的控制存在剂量依赖性， 2000mg/天疗效最显著
*P=0.054；P<0.01;***P<0.001
血 糖
Garber AJ. Am J Med 1997;102:491-7
二甲双胍全面调节血脂
10 与基线比较的变化 (mg/dl) 5 0 -5 二甲双胍 (n=143) 安慰剂 (n=146)
PRESTO 研究糖尿病亚组分析

背景：

接受冠状动脉介入治疗的糖尿病患者临床和血管病变的预后比非糖尿病 患者差 二甲双胍是一种胰岛素增敏剂，可能减少这些不良结局的发生


目的：探讨糖尿病患者采用二甲双胍或以二甲双胍为基础的治疗，与 采用非胰岛素增敏药物治疗相比，有较低的不良事件 入组人群：PRESTO研究是已完成的最大规模的随机干预试验，研究 纳入2772名该研究中合并2型糖尿病的患者


颗粒更小、结构更致密（sLDL）.
更加的易氧化 具有更强的致动脉粥样硬化作用
陆宗良;中国糖尿病杂志2007 年第15 卷第1 期：2-4.
格华止 确切的心血管保护证据
UKPDS 34 研究：超重亚组研究
4209 (82%)
体重指数 25-30 46% 体重指数 > 30 54%
2505 非超重组
糖尿病相关死亡
全因死亡 心肌梗死
42%
36% 39%
10%
6% 16%
17%†
↑ 66%
(致死性/非致死性)
致死性心肌梗死 中风 (致死性/非致死性) 50% 41% 6% ↑11%
-
19%
↑39%
致死性中风
随访 (年)
25%
10.7
↑ 17%
10.7
3.3
2.9
3
*心肌梗死降低了91%，但实际发生的例数非常少（1例对12例）； **心血管死亡；†非致死性心肌梗死
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
利于胰岛素/磺脲类
Kao J et al. Am J Cardiol 2004;93:1347-50
利于二甲双胍
校正的危险比 (95% CI)
DIGAMI 2 研究

研究入选了1181名急性心肌梗死存活出院的2型糖 尿病患者（平均年龄68岁）
中位随访期：2.1年


主要终点：心脏不良事件包括心肌梗塞、死亡和缺血导致的血管成形 术（TVR)的复合发生率
次要终点：死亡、MI或缺血性TVR发生率

Kao et al. Am J Cardiol 2004; 93: 1347-50
PRESTO 研究糖尿病亚组分析 ——研究设计
回顾性分析 接受胰岛素和/或磺脲类药物 N=1110 随访：9个月
Turner RC et al. BMJ 1998; 316: 823-828 DIABETES CARE, 2008; 31( SUPPLEMENT 1):S12-S54.
2 型糖尿病中的LDL-C致动脉粥样硬化性

总体LDL胆固醇浓度轻度升高或正常
LDL 颗粒具有高度异质性：

LDL可被糖基化
* 使用DCCT为基础的测定法所测定的非糖尿病范围4.0-6.0%作为参考
† 对于有明显CVD的患者，LDL水平应更低<70 mg/dl（1.8mmol/l）
DIABETES CARE, 2008; 31( SUPPLEMENT 1):S12-S54.
格华止 干预心血管疾病的风险因素
常见降糖药物的降糖效果