8杂环类药物
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•
(四) 形成沉淀的反应
❖ 本类药物具有吡啶环的结构，可与重金属盐类及苦味 酸等试剂形成沉淀。
•草绿色
尼可刹米的鉴别：取本品2滴，加水1ml ，摇匀，加硫酸铜 试液2滴与硫氰酸铵试液3 滴，即生 成草绿色沉淀。
•白色
•
(五)分解产物的反应
Chp2005尼可刹米鉴别：取本品10滴，加氢氧化钠 试液3ml ，加热，即发生二乙胺的臭气， 能使湿润的 红色石蕊试纸变蓝色。
比浊法
•
1．薄层色谱法
对象：原料和注射用异烟肼 •［检查方法］
取本品制成50mg/ ml水溶液，作为供试品溶液。另取硫 酸肼制成0.20 mg/ ml水溶液(相当于游离肼50μg / ml) ，作为对 照溶液。吸取供试品溶液10μl与对照溶液2μl，分别点于同一硅 胶薄层板(用羧甲基纤维素钠溶液制备)上，以异丙醇-丙酮(3： 2)为展开剂，展开后，晾干，喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试 液，15min后检视，在供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相应的 位置上，不得显黄色斑点。
•
•△
•异烟肼若不经处理：
•紫红色
•
(二)酰肼基的反应
❖ 还原反应 常用的氧化剂：I2、Br2、KBrO3、AgNO3 ❖ 缩合反应
如香草醛、水杨醛、二甲氨基苯甲醛
•
1．还原反应
❖ 异烟肼与硝酸银--银镜反应
• Chp2005：取本品约10mg，置试管中，加水2ml 溶解后， •加氨制硝酸银试液1ml ，即发生气泡与黑•色可溶浑浊，并在试 •管壁上生成银镜。
•
1．戊烯二醛反应(Kὅning反应)
•3
•5价
价
•尼可刹米
•Chp2005尼可刹米鉴别： • 取本品1 滴，加水50ml，摇匀，分取2ml ，加溴化氰试 液2ml 与2.5％苯胺溶 液3ml ，摇匀，溶液渐显黄色。
•
异烟肼：
❖ 异烟肼和尼可刹米均具有此反应，而中国 药典只用于尼可刹米的鉴别，所用芳香第 一胺为苯胺。
•
（2）尼可刹米
•
酰胺基,易水解 ❖遇碱水解后，释放出具有碱性的二乙胺，能使湿
润的红色石蕊试纸变蓝色，可以此进行鉴别。
•3. UV和IR
•
二、鉴别试验
(一)吡啶环的开环反应 本反应适用于吡啶环的α,α’位无取代的尼可 刹米和异烟肼。
❖ 1．戊烯二醛反应(Kὅning反应) ❖ 2. 二硝基氯苯反应(Vongerichten反应)
•
（七）IR
尼可刹米 ChP（2005） 【鉴别】本品的红外吸收图谱应与对照的图谱
（光谱集 135 图）一致
•
三、有关物质的检查
(一)异烟肼中游离肼的检查 ❖ ［来源］1. 制备时原料引入；
2. 贮存过程中降解而产生。 ❖ 异烟肼是一种不稳定的药物，其中的游离肼又是一
种诱变剂和致癌物质，因此国内外药典多数规定了 异烟肼原料药及其制剂中游离肼的限量检查。 ❖ 常用的方法有 薄层色谱法
•本法检出肼的灵敏度为0.1μg。检出限量约为0.02％。
•
显色原理：
❖ 异烟肼斑点呈棕橙色的清晰斑点，Rf值约为0.21 。游离肼点呈鲜黄色，Rf值约为0.3。
•
2.比浊法
❖ JP采用样品中加水杨醛的乙醇溶液观察混浊的方 法来控制游离肼的限量。 游离肼可与水杨醛反应生成不溶于水的水杨醛腙， 呈现混浊。
•
2.二硝基氯苯反应(Vongerichten反应)
❖ 烟酸鉴别(1) ：
取本品约4mg ，加2,4-二硝基氯苯8mg ，研匀 ，置试管中，缓缓加热熔化后，再加热数秒钟，放 泠，加乙醇制氢氧化钾试液3ml ，即显紫红色。
• 尼可刹米、异烟肼，需经适当处理 • 异烟肼－氧化成羧基；尼克刹米－水解成羧基
分解。
•
❖ 与1，2-萘醌-4-磺酸在碱性介质中可缩合显 红色。
•红色
•
（三）二氢吡啶的解离反应
❖ 二氢吡啶类药物的丙酮或甲醇溶液与碱作用，二氢 吡啶环1，4-位氢均可发生解离，发生颜色变化。
•硝苯地平鉴别：取本品约25mg，加丙酮1ml 溶解，加20％氢氧化 •钠溶液3 ～5 滴，振摇，溶液显橙红色。
8杂环类药物
2020年5月27日星期三
本章选择重点讨论的几个典型药物
❖ 吡啶类： 尼可刹米、异烟肼、硝苯地平；
❖ 喹啉类： 硫酸奎宁、硫酸奎尼丁、盐酸环丙沙星；
❖ 托烷类： 硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱；
❖ 吩噻嗪类： 氯丙嗪、异丙嗪、奋乃静；
❖ 苯骈二氮杂卓类： 地西泮、氯氮草等
•
第一节 吡啶类药物
❖ 异烟肼、尼可刹米等与无水碳酸钠或氢氧化钙 共热，可发生脱羧降解，并有吡啶臭味逸出。
•
(六)紫外吸收光谱特征
•硝苯地平鉴别(2) • 取本品适量，加氯仿2ml 使溶解，加无水乙醇制成每1ml 含 •15μg 的溶液，照分光光度法（附录Ⅳ A）测定，在237nm 的波 •长处有最大吸收，在320 ～355nm 的波长处有较大的宽幅吸收。
❖ 本法操作简单，但专属性差。放置时间过长，异 烟肼的反应产物也会产生浑浊。
•
(二)尼可刹米中有关物质检查
因有关物质结构不清，此药典采用薄层色谱法。 ❖ 检查方法：高低浓度对照法
•供试品 •40mg/ml •(高浓度)
稀释 1
2
0.4mg/ml 0.04mg/ml
（对照1） （对照2）
•
（三）硝苯地平中有关物质检查
•代表药物
•可
•
(二)主要化学性质
1. 吡啶环 弱碱性 pKb～8.8 （水中） ，非水碱量法含量测定 与重金属盐类形成沉淀 鉴别 吡啶环可发生开环反应 鉴别
•
2. 取代基： •
（1）异烟肼
➢还原性 鉴别或氧化还原滴定法含量测定 ➢与某些羰基试剂发生缩合反应
---鉴别或比色法含量测定 ➢酰胺键易水解,引入特殊杂质:游离肼
❖ 硝苯地平遇光极不稳定，分子内部发生光化学歧化作 用，降解为硝苯吡啶衍生物及亚硝基吡啶衍生物。
中国药典和USP（24）均采用HPLC法检查。
•
第二节 喹啉类药物
❖ 喹啉类生物碱常见的有奎宁、奎尼丁、磷 酸氯喹、盐酸环丙沙星等。
•
❖ 异烟肼与亚硒酸作用，生成红色硒的沉淀。
•红
•
2.缩合反应
❖ 异烟肼的酰肼基，与芳醛缩合形成腙（黄色）， 可测定其熔点。
Ch.p2005异烟肼鉴别：取本品约0.1g，加水5ml 溶解后，加10％香草醛的
乙醇溶液 1ml， 摇匀，微热，放冷，即析出黄色结晶；滤过，用稀乙醇重结晶，
在105 ℃干燥后，依法 测定（附录Ⅵ C），熔点为228 ～231 ℃，熔融时同时
(四) 形成沉淀的反应
❖ 本类药物具有吡啶环的结构，可与重金属盐类及苦味 酸等试剂形成沉淀。
•草绿色
尼可刹米的鉴别：取本品2滴，加水1ml ，摇匀，加硫酸铜 试液2滴与硫氰酸铵试液3 滴，即生 成草绿色沉淀。
•白色
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(五)分解产物的反应
Chp2005尼可刹米鉴别：取本品10滴，加氢氧化钠 试液3ml ，加热，即发生二乙胺的臭气， 能使湿润的 红色石蕊试纸变蓝色。
比浊法
•
1．薄层色谱法
对象：原料和注射用异烟肼 •［检查方法］
取本品制成50mg/ ml水溶液，作为供试品溶液。另取硫 酸肼制成0.20 mg/ ml水溶液(相当于游离肼50μg / ml) ，作为对 照溶液。吸取供试品溶液10μl与对照溶液2μl，分别点于同一硅 胶薄层板(用羧甲基纤维素钠溶液制备)上，以异丙醇-丙酮(3： 2)为展开剂，展开后，晾干，喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试 液，15min后检视，在供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相应的 位置上，不得显黄色斑点。
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•△
•异烟肼若不经处理：
•紫红色
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(二)酰肼基的反应
❖ 还原反应 常用的氧化剂：I2、Br2、KBrO3、AgNO3 ❖ 缩合反应
如香草醛、水杨醛、二甲氨基苯甲醛
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1．还原反应
❖ 异烟肼与硝酸银--银镜反应
• Chp2005：取本品约10mg，置试管中，加水2ml 溶解后， •加氨制硝酸银试液1ml ，即发生气泡与黑•色可溶浑浊，并在试 •管壁上生成银镜。
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1．戊烯二醛反应(Kὅning反应)
•3
•5价
价
•尼可刹米
•Chp2005尼可刹米鉴别： • 取本品1 滴，加水50ml，摇匀，分取2ml ，加溴化氰试 液2ml 与2.5％苯胺溶 液3ml ，摇匀，溶液渐显黄色。
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异烟肼：
❖ 异烟肼和尼可刹米均具有此反应，而中国 药典只用于尼可刹米的鉴别，所用芳香第 一胺为苯胺。
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（2）尼可刹米
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酰胺基,易水解 ❖遇碱水解后，释放出具有碱性的二乙胺，能使湿
润的红色石蕊试纸变蓝色，可以此进行鉴别。
•3. UV和IR
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二、鉴别试验
(一)吡啶环的开环反应 本反应适用于吡啶环的α,α’位无取代的尼可 刹米和异烟肼。
❖ 1．戊烯二醛反应(Kὅning反应) ❖ 2. 二硝基氯苯反应(Vongerichten反应)
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（七）IR
尼可刹米 ChP（2005） 【鉴别】本品的红外吸收图谱应与对照的图谱
（光谱集 135 图）一致
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三、有关物质的检查
(一)异烟肼中游离肼的检查 ❖ ［来源］1. 制备时原料引入；
2. 贮存过程中降解而产生。 ❖ 异烟肼是一种不稳定的药物，其中的游离肼又是一
种诱变剂和致癌物质，因此国内外药典多数规定了 异烟肼原料药及其制剂中游离肼的限量检查。 ❖ 常用的方法有 薄层色谱法
•本法检出肼的灵敏度为0.1μg。检出限量约为0.02％。
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显色原理：
❖ 异烟肼斑点呈棕橙色的清晰斑点，Rf值约为0.21 。游离肼点呈鲜黄色，Rf值约为0.3。
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2.比浊法
❖ JP采用样品中加水杨醛的乙醇溶液观察混浊的方 法来控制游离肼的限量。 游离肼可与水杨醛反应生成不溶于水的水杨醛腙， 呈现混浊。
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2.二硝基氯苯反应(Vongerichten反应)
❖ 烟酸鉴别(1) ：
取本品约4mg ，加2,4-二硝基氯苯8mg ，研匀 ，置试管中，缓缓加热熔化后，再加热数秒钟，放 泠，加乙醇制氢氧化钾试液3ml ，即显紫红色。
• 尼可刹米、异烟肼，需经适当处理 • 异烟肼－氧化成羧基；尼克刹米－水解成羧基
分解。
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❖ 与1，2-萘醌-4-磺酸在碱性介质中可缩合显 红色。
•红色
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（三）二氢吡啶的解离反应
❖ 二氢吡啶类药物的丙酮或甲醇溶液与碱作用，二氢 吡啶环1，4-位氢均可发生解离，发生颜色变化。
•硝苯地平鉴别：取本品约25mg，加丙酮1ml 溶解，加20％氢氧化 •钠溶液3 ～5 滴，振摇，溶液显橙红色。
8杂环类药物
2020年5月27日星期三
本章选择重点讨论的几个典型药物
❖ 吡啶类： 尼可刹米、异烟肼、硝苯地平；
❖ 喹啉类： 硫酸奎宁、硫酸奎尼丁、盐酸环丙沙星；
❖ 托烷类： 硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱；
❖ 吩噻嗪类： 氯丙嗪、异丙嗪、奋乃静；
❖ 苯骈二氮杂卓类： 地西泮、氯氮草等
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第一节 吡啶类药物
❖ 异烟肼、尼可刹米等与无水碳酸钠或氢氧化钙 共热，可发生脱羧降解，并有吡啶臭味逸出。
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(六)紫外吸收光谱特征
•硝苯地平鉴别(2) • 取本品适量，加氯仿2ml 使溶解，加无水乙醇制成每1ml 含 •15μg 的溶液，照分光光度法（附录Ⅳ A）测定，在237nm 的波 •长处有最大吸收，在320 ～355nm 的波长处有较大的宽幅吸收。
❖ 本法操作简单，但专属性差。放置时间过长，异 烟肼的反应产物也会产生浑浊。
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(二)尼可刹米中有关物质检查
因有关物质结构不清，此药典采用薄层色谱法。 ❖ 检查方法：高低浓度对照法
•供试品 •40mg/ml •(高浓度)
稀释 1
2
0.4mg/ml 0.04mg/ml
（对照1） （对照2）
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（三）硝苯地平中有关物质检查
•代表药物
•可
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(二)主要化学性质
1. 吡啶环 弱碱性 pKb～8.8 （水中） ，非水碱量法含量测定 与重金属盐类形成沉淀 鉴别 吡啶环可发生开环反应 鉴别
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2. 取代基： •
（1）异烟肼
➢还原性 鉴别或氧化还原滴定法含量测定 ➢与某些羰基试剂发生缩合反应
---鉴别或比色法含量测定 ➢酰胺键易水解,引入特殊杂质:游离肼
❖ 硝苯地平遇光极不稳定，分子内部发生光化学歧化作 用，降解为硝苯吡啶衍生物及亚硝基吡啶衍生物。
中国药典和USP（24）均采用HPLC法检查。
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第二节 喹啉类药物
❖ 喹啉类生物碱常见的有奎宁、奎尼丁、磷 酸氯喹、盐酸环丙沙星等。
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❖ 异烟肼与亚硒酸作用，生成红色硒的沉淀。
•红
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2.缩合反应
❖ 异烟肼的酰肼基，与芳醛缩合形成腙（黄色）， 可测定其熔点。
Ch.p2005异烟肼鉴别：取本品约0.1g，加水5ml 溶解后，加10％香草醛的
乙醇溶液 1ml， 摇匀，微热，放冷，即析出黄色结晶；滤过，用稀乙醇重结晶，
在105 ℃干燥后，依法 测定（附录Ⅵ C），熔点为228 ～231 ℃，熔融时同时