6 紫杉醇生产工艺
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2011-2-19 11
紫杉醇生产工艺 3。化学全合成
（1）Holton路线-线性合成途径
该路线的策略是A→AB→ABC。 （2）Nicoloau路线-汇聚式 A环和C环→ 八元B环，得到ABC三环化合物。 （3）Danishefsky路线-汇聚式 D环→ 与A和C、D环片段连接，合成八元B环。
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两步收率：72%
19
2。巴卡亭III（Baccatin III）的保护
AcO O OH Et3SiCl/Py HO O HO O Ph O O O CH3 HO O HO O O O O CH3 Ph 7-TES-Baccatin III AcO O OTES
Baccatin III
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2
紫杉醇生产工艺
第六章
紫杉醇概述
紫杉醇生产工艺
紫杉醇半合成制备原理 紫杉醇半合成工艺过程与质量控制
中南大学制药工程系
2011-2-19
3
紫杉醇生产工艺
概述
第一节 紫杉醇概述
一、紫杉醇类药物 二、紫杉醇的生产工艺路线研究
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2011-2-19
4
紫杉醇生产工艺
中南大学制药工程系
2011-2-19
10
紫杉醇生产工艺
概述
2。生物工程方法生产紫杉醇
Phyton克服细胞培养过程的各种技 术障碍，突破细胞培养生产紫杉醇 技术，生产过程得到FDA认证； 2002年7月10日——Phyton, Inc.与 Bristol-Myers Squibb 签署长期合 作协议用细胞培养生产紫杉醇； 2004 年 6 月 28 日 Bristol-Myers Squibb 获总统绿色化学挑战奖。
Et3SiCl/Pyridine
7-（三乙硅基）-10DAB
对接（nBuLi，THF）
2’,7-双（三乙硅基）-紫杉醇
水解（HF/Pyridine，CH3CN）
白色结晶粉末
检验
紫杉醇
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26
紫杉醇生产工艺
工艺质控
第三节 紫杉醇半合成工艺的质量控制
一、β-内酰胺侧链前体制备的质量控制 二、母环保护的质量控制 三、紫杉醇制备的质量控制
(CH3)3CO
18
概述
CH 3 COO
11 12 17 10
OH
C 6 H 5 C ONH C 6H 5
3' 2'
O
1'
O
9 8 3 4 5 19
OH
7 6
O
13 15 16 14 1 2
OH
分子式C47H51NO14 分子量853.92 11个手性中心 难溶于水，溶于甲醇、 二氯甲烷和乙腈。
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中南大学制药工程系
紫杉醇生产工艺
工艺质控
6。对接四元环的制备
投料比：四元环:苯甲酰氯:三乙胺为 2:1 :2。室温 下反应8~12 h。 必须不断除去反应中生成的HCl，以防止其与亚 氨基生成盐，加入了三乙胺来中和生成的HCl。 必须要保证整个反应体系的单一性，不可混入其 它的能被DMAP催化的活性物质。 反应时可加入过量的PhCOCl以保证3-(1-乙氧乙 氧基)-4-苯基-2-吖叮啶酮的完全转化。
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紫杉醇生产工艺
工艺质控
2。N-苯亚甲基-4-甲氧基苯胺（亚胺）的制备
MeOH
CHO + H2N
OMe
CH
N
OMe
在甲醇中混合、搅拌，室温下反应4h。
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紫杉醇生产工艺
工艺质控
3。基础四元环的制备
投料比：亚胺:乙酰氧基乙酰氯:三乙胺为1:2:3， 条件：低温（<-20℃），反应8－10 h。 环加成产物为单一顺式或反式异构体，产物的立 体构型取决于亚胺上取代基的类型。 取代基为芳基、芳杂环、共轭烯烃时，环加成产 物为顺式。
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紫杉醇生产工艺
概述
2。紫杉醇作用机理
紫杉醇与β微管蛋白 N端第31位氨基酸和 217－231位结合，抑 制微管解聚，抑制有 丝分裂，使微管稳 定，阻滞细胞于G2 和M期,癌细胞死亡。
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紫杉醇生产工艺 3。紫杉醇与多烯紫杉醇理化性质
以Et3Si作为巴卡亭III的7-羟基保护基 以吡啶为溶剂 巴卡亭III与三乙基氯硅烷的摩尔比为1:40
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紫杉醇生产工艺
半合成工艺
第二节 紫杉醇半合成制备原理
一、β-内酰胺侧链前体的制备 二、母环的保护 三、紫杉醇的制备
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紫杉醇生产工艺
1。基础四元环的合成
O O CH3COCH2 + O C Cl CHC6H5 N C6H4OCH3 Et3N CH2Cl2 O N C6H4OCH3 CH3CO Ph
cis-1-对甲氧基苯基-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮
2。氧化四元环的合成
概述
抗癌药物需求:
全球每年: 因癌症死亡的有600余万 另有新诊断的癌症患者约1000余万 估计现有癌症患者约4000万 中国每年： 年死亡130万人 新诊癌症患者约160万人 现存癌症患者总数600万人以上
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紫杉醇生产工艺
概述
一、紫杉醇类药物
1。临床应用
(1) 晚期乳腺癌有效率为60%，优于其它单种药的 治疗效果（25%-30%） (2) 晚期非小细胞肺癌有效率达31% (3) 对晚期卵巢癌有效率达30% (4) 胰腺癌好转率为29%、头颈癌44%、胃癌24%。
+ NH O
PhCOCl
cis-1-苯甲酰基-3-(三乙硅基)-4-苯基-2-吖叮啶酮
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紫杉醇生产工艺
半合成工艺
第二节 紫杉醇半合成制备原理
一、β-内酰胺侧链前体的制备 二、母环的保护 三、紫杉醇的制备
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18
1。10-去乙酰基巴卡亭III(10-DAB)的保护
不 适合大规模工业生产 12
紫杉醇生产工艺
4。 半合成紫杉醇
概述
母核：红豆杉针叶中提取BaccatinIII（R=Ac）和10-去乙酰 基巴卡亭III（10-DAB，R=H） 侧链：化学合成
18 11
RO
10
O
9 8 3 5 19
C6H5CONH C 6H5
3 2
O
HO
1
12 17 13 15 16 14 1
18 11 12
概述
RO
10 17 16 14 1 2 3 9
O
19
wk.baidu.com特点
•反应步骤多达20—25步
OH
7
HO
A 13 15
B
•大量使用手性试剂 •反应条件极难控制 •制备成本昂贵
8
C
5
6
HO 4 C 6H 5C O O C H 3C O O
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D
20
O
•具有重要的理论意义,
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紫杉醇生产工艺 4。氧化四元环与水解四元环的制备
工艺质控
氧化反应：投料比为基础四元环:硝酸铈铵为1:5（质量比）。 水解反应：投料比为氧化四元环:硝酸铈铵为1:3（摩尔比）， 溶剂为饱和碳酸氢钠-甲醇溶液。室温下反应。
分离纯化方法对收率的影响
碳酸钠、饱和碳酸氢钠、氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥， 乙酸乙酯重结晶。 水、饱和亚硫酸氢钠溶液和饱和碳酸氢钠洗涤，旋转蒸 发，得到白色固体，用乙酸乙酯-正己烷重结晶。 第一种方法碱用量较大，产品损失重，时间长，萃取液变 黑，影响收率。 第二种方法，洗涤较少，简化操作，提高收率，产品晶型 和纯度较理想。
1。对接反应
AcO TESO Ph HO N O O Ph O HO O O O Ph O CH3 O OTES
选择碱——正丁基锂 碱的用量：母核:侧链:碱=1: 5 : 2.5 严格无水无氧 反应温度：－40℃ 收率：90%
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立体构型控制
AcO HO O O OH S R N O
23
O OTES O
O O C6H5 O
Ph
OPG
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2。水解反应
O AcO Ph NH O O OTES O HO O O O O
CH3
O
OTES
Ph 乙腈和吡啶混合液 加入氢氟酸 0℃反应8小时，再室温反应10小时 收率：80%
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紫杉醇生产工艺
工艺质控
二、母环原料保护的质量控制
巴卡亭III的保护：选择性保护母环7-OH、10OH，使侧链与13-OH反应，合成过程关键步骤； 三乙基氯硅烷为保护剂，得到单一的反应产物； 投料配比及反应时间有很大的影响：
巴卡亭III与三乙基氯硅烷为1:20，24 h以内无产物 投料比为1:30，24 h，得到产物，但仍有大部分巴卡亭 III未反应 投料配比为1:40，反应时间60 h，巴卡亭III完全转化 为产物7-三乙基硅巴卡亭III。
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HO C 6 H 5 C OO CH 3 COO
O
20
三环二萜类化合物：三个主环的二萜核 和一个苯基异丝氨酸侧链
8
紫杉醇生产工艺
概述
第一节 紫杉醇概述
一、紫杉醇药物 二、紫杉醇的生产工艺路线研究
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9
红豆杉与紫杉醇-原料来源问题
1。天然提取工艺路线
制药工艺学
Pharmaceutical Technology
主讲教师：蒋玉仁 教授 中南大学化学化工学院制药工程系
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1
第一篇 化学制药工艺
第二章 第三章 第四章 第五章 第六章 第七章 化学制药工艺路线的设计与选择 化学制药的工艺研究 手性制药技术 氯霉素生产工艺 紫杉醇生产工艺 氢化可的松生产工艺
(2)AcCl
HO
18 11 12 17 10 9
HO
13 15 14 16 1 2 3
硅化反应： (1) Et3SiCl ClSi(C2H5)3:10－DAB = 40 :1 O 惰性气体保护下反应10 19 OH 小时
8 7 6 4 5
乙酰化反应 反应温度0℃
O
HO C6H5COO
OCOCH3 20
24
总流程图
羟基乙酸 乙酰氯 二氯亚砜 乙酰氧基乙酰氯 基础四元环
硝酸铈铵、乙腈、水
对氨基苯甲醚 苯甲醛 亚胺
氧化四元环
饱和NaHCO3、MeOH
水解四元环
三乙基氯硅烷（Et3SiCl）
硅化四元环
苯甲酰氯（PhCOCl）
对接四元环
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总流程图
对接四元环
10-DAB
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紫杉醇生产工艺
工艺质控
三、紫杉醇的制备的质量控制
HO NaHCO3(sat.)
Ph
NH
4。硅化四元环的合成
HO Ph + NH O TES = Et3Si
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TESO TESCl Pyridine
Ph
NH O
16
cis-3-(三乙硅基)-4-苯基-2-吖叮啶酮
5。对接四元环的合成
TES O Ph Et3 N , D MA P CH 2 Cl 2 O O N Ph TES O Ph
O CH3CO Ph (NH4)2CeNO3 N O
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O CH3CO CH3CN/H2O C6H4OCH3 O Ph
NH
cis-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮 15
3。水解四元环的合成
O CH3CO Ph MeOH NH O O
cis-3-羟基-4-苯基-2-吖叮啶酮
OH
7 6
OH
OH
(2R,3S)-3- N-苯甲酰苯异丝氨酸
2
HO 4 C6H5COO CH3COO
O
20
特点: 避免了合成紫杉醇复杂的母环部分
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紫杉醇生产工艺
半合成工艺
第二节 紫杉醇半合成制备原理
一、 β-内酰胺侧链前体的制备 二、母环的保护 三、紫杉醇的制备
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紫杉醇生产工艺
工艺质控
5。硅化四元环的制备
投料比：水解四元环:三乙基氯硅烷为180:250，室温下 反应8－12 h。 保持反应体系的单一性，防止其它具有较强酸性或亲 电性试剂的介入。 反应所需的各种试剂都要经过严格的处理，除去其中 所含水分和醇类，只有这样才能保证较高的收率。
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紫杉醇生产工艺
工艺质控
一、β-内酰胺侧链前体制备的质量控制
1。乙酰基酰氯的制备：
HOCH2COOH CH3COCl Pyridine CH3COOCH2COOH SOCl2 CH3COOCH2COCl
羧基乙酸：乙酰氯：二甲亚砜＝1：3：3 第一步：60℃；第二步：70℃
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紫杉醇生产工艺 3。化学全合成
（1）Holton路线-线性合成途径
该路线的策略是A→AB→ABC。 （2）Nicoloau路线-汇聚式 A环和C环→ 八元B环，得到ABC三环化合物。 （3）Danishefsky路线-汇聚式 D环→ 与A和C、D环片段连接，合成八元B环。
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两步收率：72%
19
2。巴卡亭III（Baccatin III）的保护
AcO O OH Et3SiCl/Py HO O HO O Ph O O O CH3 HO O HO O O O O CH3 Ph 7-TES-Baccatin III AcO O OTES
Baccatin III
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2
紫杉醇生产工艺
第六章
紫杉醇概述
紫杉醇生产工艺
紫杉醇半合成制备原理 紫杉醇半合成工艺过程与质量控制
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紫杉醇生产工艺
概述
第一节 紫杉醇概述
一、紫杉醇类药物 二、紫杉醇的生产工艺路线研究
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紫杉醇生产工艺
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紫杉醇生产工艺
概述
2。生物工程方法生产紫杉醇
Phyton克服细胞培养过程的各种技 术障碍，突破细胞培养生产紫杉醇 技术，生产过程得到FDA认证； 2002年7月10日——Phyton, Inc.与 Bristol-Myers Squibb 签署长期合 作协议用细胞培养生产紫杉醇； 2004 年 6 月 28 日 Bristol-Myers Squibb 获总统绿色化学挑战奖。
Et3SiCl/Pyridine
7-（三乙硅基）-10DAB
对接（nBuLi，THF）
2’,7-双（三乙硅基）-紫杉醇
水解（HF/Pyridine，CH3CN）
白色结晶粉末
检验
紫杉醇
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紫杉醇生产工艺
工艺质控
第三节 紫杉醇半合成工艺的质量控制
一、β-内酰胺侧链前体制备的质量控制 二、母环保护的质量控制 三、紫杉醇制备的质量控制
(CH3)3CO
18
概述
CH 3 COO
11 12 17 10
OH
C 6 H 5 C ONH C 6H 5
3' 2'
O
1'
O
9 8 3 4 5 19
OH
7 6
O
13 15 16 14 1 2
OH
分子式C47H51NO14 分子量853.92 11个手性中心 难溶于水，溶于甲醇、 二氯甲烷和乙腈。
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中南大学制药工程系
紫杉醇生产工艺
工艺质控
6。对接四元环的制备
投料比：四元环:苯甲酰氯:三乙胺为 2:1 :2。室温 下反应8~12 h。 必须不断除去反应中生成的HCl，以防止其与亚 氨基生成盐，加入了三乙胺来中和生成的HCl。 必须要保证整个反应体系的单一性，不可混入其 它的能被DMAP催化的活性物质。 反应时可加入过量的PhCOCl以保证3-(1-乙氧乙 氧基)-4-苯基-2-吖叮啶酮的完全转化。
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紫杉醇生产工艺
工艺质控
2。N-苯亚甲基-4-甲氧基苯胺（亚胺）的制备
MeOH
CHO + H2N
OMe
CH
N
OMe
在甲醇中混合、搅拌，室温下反应4h。
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紫杉醇生产工艺
工艺质控
3。基础四元环的制备
投料比：亚胺:乙酰氧基乙酰氯:三乙胺为1:2:3， 条件：低温（<-20℃），反应8－10 h。 环加成产物为单一顺式或反式异构体，产物的立 体构型取决于亚胺上取代基的类型。 取代基为芳基、芳杂环、共轭烯烃时，环加成产 物为顺式。
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紫杉醇生产工艺
概述
2。紫杉醇作用机理
紫杉醇与β微管蛋白 N端第31位氨基酸和 217－231位结合，抑 制微管解聚，抑制有 丝分裂，使微管稳 定，阻滞细胞于G2 和M期,癌细胞死亡。
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紫杉醇生产工艺 3。紫杉醇与多烯紫杉醇理化性质
以Et3Si作为巴卡亭III的7-羟基保护基 以吡啶为溶剂 巴卡亭III与三乙基氯硅烷的摩尔比为1:40
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紫杉醇生产工艺
半合成工艺
第二节 紫杉醇半合成制备原理
一、β-内酰胺侧链前体的制备 二、母环的保护 三、紫杉醇的制备
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紫杉醇生产工艺
1。基础四元环的合成
O O CH3COCH2 + O C Cl CHC6H5 N C6H4OCH3 Et3N CH2Cl2 O N C6H4OCH3 CH3CO Ph
cis-1-对甲氧基苯基-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮
2。氧化四元环的合成
概述
抗癌药物需求:
全球每年: 因癌症死亡的有600余万 另有新诊断的癌症患者约1000余万 估计现有癌症患者约4000万 中国每年： 年死亡130万人 新诊癌症患者约160万人 现存癌症患者总数600万人以上
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紫杉醇生产工艺
概述
一、紫杉醇类药物
1。临床应用
(1) 晚期乳腺癌有效率为60%，优于其它单种药的 治疗效果（25%-30%） (2) 晚期非小细胞肺癌有效率达31% (3) 对晚期卵巢癌有效率达30% (4) 胰腺癌好转率为29%、头颈癌44%、胃癌24%。
+ NH O
PhCOCl
cis-1-苯甲酰基-3-(三乙硅基)-4-苯基-2-吖叮啶酮
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紫杉醇生产工艺
半合成工艺
第二节 紫杉醇半合成制备原理
一、β-内酰胺侧链前体的制备 二、母环的保护 三、紫杉醇的制备
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1。10-去乙酰基巴卡亭III(10-DAB)的保护
不 适合大规模工业生产 12
紫杉醇生产工艺
4。 半合成紫杉醇
概述
母核：红豆杉针叶中提取BaccatinIII（R=Ac）和10-去乙酰 基巴卡亭III（10-DAB，R=H） 侧链：化学合成
18 11
RO
10
O
9 8 3 5 19
C6H5CONH C 6H5
3 2
O
HO
1
12 17 13 15 16 14 1
18 11 12
概述
RO
10 17 16 14 1 2 3 9
O
19
wk.baidu.com特点
•反应步骤多达20—25步
OH
7
HO
A 13 15
B
•大量使用手性试剂 •反应条件极难控制 •制备成本昂贵
8
C
5
6
HO 4 C 6H 5C O O C H 3C O O
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O
•具有重要的理论意义,
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紫杉醇生产工艺 4。氧化四元环与水解四元环的制备
工艺质控
氧化反应：投料比为基础四元环:硝酸铈铵为1:5（质量比）。 水解反应：投料比为氧化四元环:硝酸铈铵为1:3（摩尔比）， 溶剂为饱和碳酸氢钠-甲醇溶液。室温下反应。
分离纯化方法对收率的影响
碳酸钠、饱和碳酸氢钠、氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥， 乙酸乙酯重结晶。 水、饱和亚硫酸氢钠溶液和饱和碳酸氢钠洗涤，旋转蒸 发，得到白色固体，用乙酸乙酯-正己烷重结晶。 第一种方法碱用量较大，产品损失重，时间长，萃取液变 黑，影响收率。 第二种方法，洗涤较少，简化操作，提高收率，产品晶型 和纯度较理想。
1。对接反应
AcO TESO Ph HO N O O Ph O HO O O O Ph O CH3 O OTES
选择碱——正丁基锂 碱的用量：母核:侧链:碱=1: 5 : 2.5 严格无水无氧 反应温度：－40℃ 收率：90%
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立体构型控制
AcO HO O O OH S R N O
23
O OTES O
O O C6H5 O
Ph
OPG
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2。水解反应
O AcO Ph NH O O OTES O HO O O O O
CH3
O
OTES
Ph 乙腈和吡啶混合液 加入氢氟酸 0℃反应8小时，再室温反应10小时 收率：80%
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紫杉醇生产工艺
工艺质控
二、母环原料保护的质量控制
巴卡亭III的保护：选择性保护母环7-OH、10OH，使侧链与13-OH反应，合成过程关键步骤； 三乙基氯硅烷为保护剂，得到单一的反应产物； 投料配比及反应时间有很大的影响：
巴卡亭III与三乙基氯硅烷为1:20，24 h以内无产物 投料比为1:30，24 h，得到产物，但仍有大部分巴卡亭 III未反应 投料配比为1:40，反应时间60 h，巴卡亭III完全转化 为产物7-三乙基硅巴卡亭III。
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HO C 6 H 5 C OO CH 3 COO
O
20
三环二萜类化合物：三个主环的二萜核 和一个苯基异丝氨酸侧链
8
紫杉醇生产工艺
概述
第一节 紫杉醇概述
一、紫杉醇药物 二、紫杉醇的生产工艺路线研究
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9
红豆杉与紫杉醇-原料来源问题
1。天然提取工艺路线
制药工艺学
Pharmaceutical Technology
主讲教师：蒋玉仁 教授 中南大学化学化工学院制药工程系
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第一篇 化学制药工艺
第二章 第三章 第四章 第五章 第六章 第七章 化学制药工艺路线的设计与选择 化学制药的工艺研究 手性制药技术 氯霉素生产工艺 紫杉醇生产工艺 氢化可的松生产工艺
(2)AcCl
HO
18 11 12 17 10 9
HO
13 15 14 16 1 2 3
硅化反应： (1) Et3SiCl ClSi(C2H5)3:10－DAB = 40 :1 O 惰性气体保护下反应10 19 OH 小时
8 7 6 4 5
乙酰化反应 反应温度0℃
O
HO C6H5COO
OCOCH3 20
24
总流程图
羟基乙酸 乙酰氯 二氯亚砜 乙酰氧基乙酰氯 基础四元环
硝酸铈铵、乙腈、水
对氨基苯甲醚 苯甲醛 亚胺
氧化四元环
饱和NaHCO3、MeOH
水解四元环
三乙基氯硅烷（Et3SiCl）
硅化四元环
苯甲酰氯（PhCOCl）
对接四元环
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总流程图
对接四元环
10-DAB
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紫杉醇生产工艺
工艺质控
三、紫杉醇的制备的质量控制
HO NaHCO3(sat.)
Ph
NH
4。硅化四元环的合成
HO Ph + NH O TES = Et3Si
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TESO TESCl Pyridine
Ph
NH O
16
cis-3-(三乙硅基)-4-苯基-2-吖叮啶酮
5。对接四元环的合成
TES O Ph Et3 N , D MA P CH 2 Cl 2 O O N Ph TES O Ph
O CH3CO Ph (NH4)2CeNO3 N O
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O CH3CO CH3CN/H2O C6H4OCH3 O Ph
NH
cis-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮 15
3。水解四元环的合成
O CH3CO Ph MeOH NH O O
cis-3-羟基-4-苯基-2-吖叮啶酮
OH
7 6
OH
OH
(2R,3S)-3- N-苯甲酰苯异丝氨酸
2
HO 4 C6H5COO CH3COO
O
20
特点: 避免了合成紫杉醇复杂的母环部分
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紫杉醇生产工艺
半合成工艺
第二节 紫杉醇半合成制备原理
一、 β-内酰胺侧链前体的制备 二、母环的保护 三、紫杉醇的制备
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紫杉醇生产工艺
工艺质控
5。硅化四元环的制备
投料比：水解四元环:三乙基氯硅烷为180:250，室温下 反应8－12 h。 保持反应体系的单一性，防止其它具有较强酸性或亲 电性试剂的介入。 反应所需的各种试剂都要经过严格的处理，除去其中 所含水分和醇类，只有这样才能保证较高的收率。
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紫杉醇生产工艺
工艺质控
一、β-内酰胺侧链前体制备的质量控制
1。乙酰基酰氯的制备：
HOCH2COOH CH3COCl Pyridine CH3COOCH2COOH SOCl2 CH3COOCH2COCl
羧基乙酸：乙酰氯：二甲亚砜＝1：3：3 第一步：60℃；第二步：70℃