β_内酰胺类抗生素
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β 内胺类抗生素
是细菌细胞最外面的一层膜，坚韧而富于弹性，能维持细菌 正常形态，抵抗细胞内外渗透压差，并与胞浆膜共同完成菌体内外的 物质交换。 主要成分 粘肽，是含有五肽的N-乙酰胞壁酸（MNAC）和N-乙酰葡 萄糖胺（GNAC）在转肽酶催化下形成的多聚体。
G+菌和G—菌的细胞壁结构不同
青霉素作用机制 1. 与PBPs结合
不良反应
1. 局部刺激症状
如注射部位疼痛、红肿、硬结等，以钾 盐为重，钾盐大量静注易致高钾血症。
2. 过敏反应
发生率高，皮肤过敏反应、血清病样反应 多见
速发型：过敏性休克、荨麻疹、血管神经性水肿 不良反应 过敏性休克 迟发型：斑丘疹、接触性皮炎、血清病样反应
一般较轻，停药或服用抗组胺药可消失，严 重的为过敏性休克。 3. CNS 脑脊液中浓度高时可引起痉挛、癫痫发作、 青霉素脑病，甚至昏迷死亡
• ⑤青霉素现配现用 • ⑥做好急救准备。一旦出现过敏性休克立 即停药并皮下或i.m0.1%AD0.5~1.0mg， 严重者静注或心内注射，必要时可加用糖 皮质激素和抗组织胺药。 • 吸氧、人工呼吸、同时输液，给予升压 药等。
二、半合成青霉素
• 半合成青霉素 以6-APA为母核加入不同的侧链合成 • 特点 耐酸、耐酶、广谱、抗铜绿假单孢菌 • 与青霉素相比较 对同一敏感细菌的抗菌强度不如青 霉素，且与青霉素之间有交叉过敏反应。
--G+杆菌：破伤风、白喉、炭疽杆菌；还有鼠咬热。
（治疗破伤风、白喉时需加用抗毒血清以中和外毒素， 因主要是外毒素所致症状） --螺旋体（回归、梅毒及钩端）
--放线菌: 大剂量，长疗程 2. 对脑膜炎双球菌有效，但预防时用SD或SMZ， 或利福平。 3. 预防感染性心内膜炎的发生.
作用机制
G+菌和G—菌的细胞壁结构不同
青霉素作用机制 1. 与PBPs结合
不良反应
1. 局部刺激症状
如注射部位疼痛、红肿、硬结等，以钾 盐为重，钾盐大量静注易致高钾血症。
2. 过敏反应
发生率高，皮肤过敏反应、血清病样反应 多见
速发型：过敏性休克、荨麻疹、血管神经性水肿 不良反应 过敏性休克 迟发型：斑丘疹、接触性皮炎、血清病样反应
一般较轻，停药或服用抗组胺药可消失，严 重的为过敏性休克。 3. CNS 脑脊液中浓度高时可引起痉挛、癫痫发作、 青霉素脑病，甚至昏迷死亡
• ⑤青霉素现配现用 • ⑥做好急救准备。一旦出现过敏性休克立 即停药并皮下或i.m0.1%AD0.5~1.0mg， 严重者静注或心内注射，必要时可加用糖 皮质激素和抗组织胺药。 • 吸氧、人工呼吸、同时输液，给予升压 药等。
二、半合成青霉素
• 半合成青霉素 以6-APA为母核加入不同的侧链合成 • 特点 耐酸、耐酶、广谱、抗铜绿假单孢菌 • 与青霉素相比较 对同一敏感细菌的抗菌强度不如青 霉素，且与青霉素之间有交叉过敏反应。
--G+杆菌：破伤风、白喉、炭疽杆菌；还有鼠咬热。
（治疗破伤风、白喉时需加用抗毒血清以中和外毒素， 因主要是外毒素所致症状） --螺旋体（回归、梅毒及钩端）
--放线菌: 大剂量，长疗程 2. 对脑膜炎双球菌有效，但预防时用SD或SMZ， 或利福平。 3. 预防感染性心内膜炎的发生.
作用机制
β-内酰胺类抗生素
抗生素(Antibiotics)•抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。
•在临床应用上，大多数抗生素是抑制病原菌的生长，用于治疗大多数细菌感染性疾病。
•除了抗感染的作用外，某些抗生素，还具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的化学治疗；•有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长作用。
所以抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。
β-内酰胺抗生素四环素类抗生素氨基糖甙类抗生素大环内酯类抗生素抗生素 结构分类第一节β-内酰胺抗生素(β-Lactam Antibiotics)β-内酰胺抗生素的结构特征由四个原子环组成的β-内酰胺环青霉素类(Penicillins)头孢菌素类(Cephalosporins)N SHXACOOHRCONHOCephalosporinsX = H- or CH 3COO-34567812碳青霉烯(Carbapenem)N O 1234 567 Carbapenem青霉烯(Penem)NS O1234567Penem氧青霉烷(Oxypenam)N OO1234567Oxypenam单环的β-内酰胺(Monobactam)N O1234Monobactam青霉素(Benzylpenicillin)NHOS HO OH H N H OPenicillins类化合物的化学性质β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个环的张力都比较大β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻如β-内酰胺酶)的作用下 NHO S HO OH H NH O NH O S H O OH H N H H OOH-CO 2NH O SOH H N H HO HgCl 2NH O CHO COOH SH NH 2OH - or Enzyme Penicillonic Acid Penilloic AcidPenilloaldehyde +Penicillamine如β-内酰胺酶)的作用下NHO S HO OH H NH O如β-内酰胺酶)的作用下NHO S HOOH H N H O OH - or EnzymeBenzylpenicillin 遇到胺和醇时NHOS HO OH H N H O NHOS HO OHH N H H ONHOS HO OHH N H H O NHR ORRNH2ROHAmide of Penicilloic AcidEster of Penicilloic AcidBenzylpenicillin 在酸性条件下NHO S HO OH H NH O NH O S OH H N H H O NH OCHONH O CHO HOOC -CO 2Penilloic Acid Penilloaldehyde +H + or HgCl 2Penaldic Acd在稀酸溶液中(pH 4.0)室温条件下NHOS HO OHH N H O H+H +N S OHH N H H O SOH N H O O O N Penillic AcidH +pH=4.0HOOC NHO CHO COOH SH NH 2Penilloaldehyde +Penicillamineβ-内酰胺抗生素的过敏反应严重时会导致死亡外源性过敏原内源性过敏原Benzylpenicillin的过敏原青霉噻唑基Penicillins类抗生素之间能发生强烈的交叉过敏反应β-内酰胺抗生素的作用机制细菌细胞壁的结构细菌细胞壁的合成耐青霉素酶的半合成青霉素耐酸的半合成青霉素广谱的半合成青霉素耐酸的半合成青霉素NHOS H OOH H NH ORPhenethillin R = C 6H 5OCH(CH 3)-Propicillin R = C 6H 5OCH(C 2H 5)-Azidocillin R = C 6H 5OCH(N 3)-耐青霉素酶的半合成青霉素N HOSH OOH HNH ONO耐酶半合成青霉素的设计原理较大的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转降低了Penicillin分子与酶活性中心作用的适应性苯唑西林钠的研究•Oxacillin甲氧西林和苯唑西林结构比较NHOSHOOHHNH ONONHOS H OOHHNHOOCH 3OCH 3NHOSH OOHH NH ON ONONOOHSOHN HHOpH 3.8, Cu +(Rearrangement)Oxacillin 在弱酸条件，微量铜离子的催化下，发生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。
β-内酰胺类抗生素
均属于β内酰胺类抗生素，它是现有的抗生素中使用最广泛的一类，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。
β-内酰胺类抗生素（β-lactams）系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。
耐药机制 细菌对β-内酰胺类抗生素耐药机制可概括为： ① 细菌产生β-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶等）使易感抗生素水解而灭活； ② 对革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶稳定的广谱青霉素和第二、三代头孢菌素，其耐药发生机制不是由于抗生素被β-内酰胺酶水解，而是由于抗生素与大量的β-内酰胺酶迅速、牢固结合，使其停留于胞膜外间隙中，因而不能进入靶位（PBPs）发生抗菌作用。此种β-内酰胺酶的非水解机制又称为“牵制机制”（trapping mechanism）； ③ PBPs靶蛋白与抗生素亲和力降低、PBPs增多或产生新的PBPs均可使抗生素失去抗菌作用。例如MRSA（methicillin resistant Staphylococcus aureus）具有多重耐药性，其产生机制是PBPs改变的结果，高度耐药性系由于原有的PBP2与PBP3之间产生一种新的PBP2'（即PBP2a），低、中度耐药系由于PBPs的产量增多或与甲氧西林等的亲和力下降所致； ④ 细菌的细胞壁或外膜的通透性改变，使抗生素不能或很少进入细菌体内到达作用靶位。革兰阴性菌的外膜是限制β-内酰胺类抗生素透入菌体的第一道屏障。 近年研究已证实抗生素透入外膜有非特异性通道与特异性通道两种。大肠杆菌K-12外膜有亲水性的非特异性孔道蛋白（porin）为三聚体结构，有二个孔道蛋白，即OmpF与OmpC，其合成由OmpB3基因调控。OmpF的直径为1nm，许多重要的β-内酰胺类抗生素大多经过此通道扩散入菌体内。鼠伤寒杆菌OmpF与OmpC缺陷突变株对头孢噻啶的通透性要比野生株小10倍，因而耐药。仅含微量OmpF与OmpC的大肠杆菌突变株，对头孢唑啉、头孢噻吩的透入也较野生株成倍降低，其MIC明显增高，也出现耐药。绿脓杆菌对β-内酰胺类抗生素耐药性的产生已证明是由于外膜非特异性孔道蛋白OprF缺陷而引起的。革兰阴性外膜的特异性通道，在绿脓杆菌耐亚胺培南的突变株已证明系由于外膜缺失一种分子量为45～46kD蛋白OprD。如将此OprD重组于缺陷OprD的突变株外膜蛋白脂质体中，又可使亚胺培南透过性增加5倍以上，其MIC也相应地降低，于是细菌的耐药性消除。 ⑤ 由于细菌缺少自溶酶而出现细菌对抗生素的耐药性，即抗生素具有正常的抑菌作用，但杀菌作用差。
β-内酰胺类抗生素（β-lactams）系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。
耐药机制 细菌对β-内酰胺类抗生素耐药机制可概括为： ① 细菌产生β-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶等）使易感抗生素水解而灭活； ② 对革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶稳定的广谱青霉素和第二、三代头孢菌素，其耐药发生机制不是由于抗生素被β-内酰胺酶水解，而是由于抗生素与大量的β-内酰胺酶迅速、牢固结合，使其停留于胞膜外间隙中，因而不能进入靶位（PBPs）发生抗菌作用。此种β-内酰胺酶的非水解机制又称为“牵制机制”（trapping mechanism）； ③ PBPs靶蛋白与抗生素亲和力降低、PBPs增多或产生新的PBPs均可使抗生素失去抗菌作用。例如MRSA（methicillin resistant Staphylococcus aureus）具有多重耐药性，其产生机制是PBPs改变的结果，高度耐药性系由于原有的PBP2与PBP3之间产生一种新的PBP2'（即PBP2a），低、中度耐药系由于PBPs的产量增多或与甲氧西林等的亲和力下降所致； ④ 细菌的细胞壁或外膜的通透性改变，使抗生素不能或很少进入细菌体内到达作用靶位。革兰阴性菌的外膜是限制β-内酰胺类抗生素透入菌体的第一道屏障。 近年研究已证实抗生素透入外膜有非特异性通道与特异性通道两种。大肠杆菌K-12外膜有亲水性的非特异性孔道蛋白（porin）为三聚体结构，有二个孔道蛋白，即OmpF与OmpC，其合成由OmpB3基因调控。OmpF的直径为1nm，许多重要的β-内酰胺类抗生素大多经过此通道扩散入菌体内。鼠伤寒杆菌OmpF与OmpC缺陷突变株对头孢噻啶的通透性要比野生株小10倍，因而耐药。仅含微量OmpF与OmpC的大肠杆菌突变株，对头孢唑啉、头孢噻吩的透入也较野生株成倍降低，其MIC明显增高，也出现耐药。绿脓杆菌对β-内酰胺类抗生素耐药性的产生已证明是由于外膜非特异性孔道蛋白OprF缺陷而引起的。革兰阴性外膜的特异性通道，在绿脓杆菌耐亚胺培南的突变株已证明系由于外膜缺失一种分子量为45～46kD蛋白OprD。如将此OprD重组于缺陷OprD的突变株外膜蛋白脂质体中，又可使亚胺培南透过性增加5倍以上，其MIC也相应地降低，于是细菌的耐药性消除。 ⑤ 由于细菌缺少自溶酶而出现细菌对抗生素的耐药性，即抗生素具有正常的抑菌作用，但杀菌作用差。
β-内酰胺类抗生素
青霉素V 特点：耐酸，可口服
二、耐酶青霉素类 特点：改变青霉素化学结构的侧链，通过 其空间位置障碍作用保护了β-内酰胺环， 使其不易被青霉素酶水解。 耐酶、耐酸、作用弱于青霉素G
三、广谱青霉素类 特点：耐酸、可口服、对G+、G-都有杀菌 作用，疗效与青霉素G相当，不耐酶。
四、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 特点：广谱，对铜绿假单胞菌有强大作用。 羧苄西林 哌拉西林
（二）头孢菌素类：根据抗菌谱、耐药性、肾 毒性分类 1、第一代头孢菌素：头孢拉定、头孢氨苄等 2、第二代头孢菌素：头孢呋辛、头孢克洛等 3、第三代头孢菌素：头孢哌酮、头孢噻肟等 4、第四代头孢菌素：头孢匹罗等
（三）其他β-内酰胺类：碳青霉烯类、头 霉素类、氧头孢烯类、单环- β-内酰胺类 （四） β-内酰胺酶抑制药：棒酸、舒巴坦 类 （五） β-内酰胺类抗生素的复方制剂
二、抗菌作用机制：作用于青霉素结合蛋白 （PBPS），抑制细菌细胞壁的合成，菌体失去 渗透屏障而膨胀、裂解，同时借助细菌的自溶 酶溶解而产生抗菌作用。 PBPS分类 1、大分子量，具有转肽酶和转糖基酶活性，参 与细菌细胞壁合成。 2、小分子量，具有羧肽酶活性，与细菌细胞分 裂和维持形态有关。
三、耐药机制 1、产生水解酶 2、与药物结合 3、改变PBPS 4、改变菌膜通透性 5、增强药物外排（外排系统：转运子、外膜蛋 白、附加蛋白） 6、缺乏自溶酶
β-内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素：化学结构中含有β-内 酰胺环的一类抗生素。包括青霉素类、头 孢菌素类、非典型β-内酰胺类和β-内酰胺 酶抑制剂抗生素分类 （一）青霉素类按抗菌谱和耐药性分为5类： 1、窄谱青霉素类：青霉素G、青霉素V等 2、耐酶青霉素类：甲氧西林、氯唑西林、氟氯 西林等 3、广谱青霉素类：氨苄西林、阿莫西林等 4、抗铜绿假单孢菌广谱青霉素类：羧苄西林、 哌拉西林等 5、革兰阴性菌青霉素类：美西林、匹美西林等
第39章β-内酰胺类抗生素
第39章β-内酰胺类抗生素β-内酰胺类抗生素是指化学结构中含有β-内酰胺环的一类抗生素。
包括青霉素、头孢菌素、非典型β-内酰胺类和β-内酰胺酶抑制剂等。
该类抗生素抗菌活性强、抗菌谱广、毒性低，临床使用时疗效高、适应症广，且品种多，故颇受重视。
第一节分类、抗菌作用和耐药机制一、β-内酰胺类抗生素分类（一）青霉素类按抗菌谱和耐药性分为5类1．窄谱青霉素类以注射用青霉素G和口服用青霉素V为代表2．耐酶青霉素类以注射用甲氧西林和科普副、注射用氯唑西林、氟氯西林为代表。
3．广谱青霉素类以注射、口服氨苄西林和口服用阿莫西林为代表。
4．抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类以注射用羧苄西林、哌拉西林为代表。
5．革兰阴性菌青霉素类以注射用美西林和口服用匹美西林为代表。
（二）头孢菌素类按抗菌谱、耐药性和肾毒性分为一、二、三、四代。
1．第一代头孢菌素以注射、口服用头孢拉定和口服用头孢氨苄为代表。
2．第二代头孢菌素以注射用头孢呋辛和口服用头孢克洛为代表。
3．第三代头孢菌素以注射用头孢哌酮、头孢噻肟和口服用头孢克肟为代表。
4．第四代头孢菌素以注射用头孢匹罗为代表。
（三）其他β-内酰胺类包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环β-内酰胺类。
（四）β-内酰胺酶抑制药包括棒酸和舒巴坦类。
（五）β-内酰胺类抗生素的复方制剂。
二、抗菌作用机制β-内酰胺类抗生素的作用主要是作用于青霉素结合蛋白（PBPs），抑制细菌细胞壁的合成，菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解，同时借助细菌的自溶酶溶解而产生抗菌作用。
哺乳动物的细胞没有细胞壁，所以，β-内酰胺类抗生素对人和动物的毒性很小。
因β-内酰胺类抗生素对已合成的细胞壁无影响，故对繁殖期的细菌的作用比静止期强。
三、耐药机制细菌对β-内酰胺类抗生素产生的耐药机制有：1．产生水解酶2．与药物结合3．改变PBPs4．改变菌膜通透性5．增加药物外排在细菌的胞浆膜上存在主动外排系统，是一组跨膜蛋白，有三部分组成：①转运子负责将药物泵出②外膜蛋白药物泵出的通道③附加蛋白负责将药物由转运子传递至外膜通道。
β-内酰胺类抗生素
G+ G-
抗对 酶
菌稳 作定 用性
第一代头孢菌素 第二代头孢菌素 第三代头孢菌素 第四代头孢菌素
抗对
肾
菌 作
毒 性
用
β-内酰胺类抗生素
第一代 第二代 第三代
• 注射用:头孢噻吩、头孢唑啉 • 口服：头孢氨苄、头孢拉定（注射）
• 注射用：头孢孟多、头孢呋辛 • 口服：头孢呋辛酯、头孢克洛
• 注射用：头孢噻肟、头孢哌酮、头 孢曲松、头孢他定
及
广谱青霉素类
作
用
头孢菌素类
特
点
分 类
新型的β-内 对酰青胺霉抗素生过素敏类者可以用阿莫西林吗？
β-内酰胺类抗生素
按
青霉素类
结
构 及
头孢菌素类
作
头霉素类
用
特
氧头孢烯类
点分Biblioteka 新型的β-内碳青霉烯类：亚胺培南
类 酰胺抗生素类
单环β-内酰胺类
β-内酰胺酶抑制剂：克、舒
β-内酰胺类抗生素
几种ß-内酰胺类ß-内酰胺酶 抑制剂复方: 氨苄西林-舒巴坦 替卡西林-克拉维酸 哌拉西林-他唑巴坦 头孢哌酮-舒巴坦
N1 2
CH3 CH3 COOH
H HS RCOHN 7 6 5 4
O 8 N1 2 3
CH2A
COOH
均含有β-内酰胺环，但此环可被β-内酰胺酶水解 而失去活性，这正是细菌耐药的原因。
机制类似---抑制细菌细胞壁的合成。
β-内酰胺类抗生素
窄谱青霉素类：青霉素G
按
青霉素类 耐酸青霉素类
结 构
耐酸耐酶青霉素
A.林可霉素
B
C.红霉素
D
β-内酰胺类抗生素
精选ppt
6
学习要求
掌握常用青霉素类药物的药理作用、临床应 用、不良反应及抢救措施
熟悉β-内酰胺类抗生素的共同结构特点
了解β-内酰胺类抗生素的分类，青霉素过 敏反应、β-内酰胺类抗生素交叉过敏的物 质基础
发现青霉素的历史
1928年 Fleming 发现
1942年 Chain 等合成
Fleming, Chain and Flory获1945年诺贝尔生理学和医学奖学金
精选ppt
27
历史
阶段
阶段
阶段
阶段
一
二
三
四
1948年意 大利科学家 从萨丁岛的 排水沟中的 顶头孢菌中 获得一些分 泌物
能抵抗伤 寒杆菌导 致的伤寒
牛津大学 成功提炼 出对β内 酰胺酶稳 定的头孢 菌素C
证实核心 基团是7氨基头孢 烯酸(7ACA)
阶段 五
1964年礼 来公司发 布头孢噻 吩
头孢菌素类(Cephalosporins)
天然青霉素（Natural Penicillins）
耐药 性
01 PBPs的结构的差异或改变形 成低抗生素亲和力分子
细菌产生β-内酰胺酶（β02 lactamase, G+菌产生大量青
霉素酶）
G-菌的外膜或孔蛋白阻止大 03 分子及水溶性差的药物通过
天然青霉素的抗菌谱（spectram）
勾端螺旋体、 苍白密螺旋体、 回归热螺旋体
根据稠和环 的不同分为
青霉素类（Penicillins） 头孢菌素类（Cephalosporins） 碳青霉烯类（Carbapenems） 单环β-内酰胺类（Monobactams）
精选ppt
5
青霉素类抗生素（Penicillins)
beta内酰胺类抗生素
讲授内容
一、 -内酰胺类抗生素的共性 二、细菌的耐药性 三、青霉素类抗生素 四、头孢菌素类抗生素
五、非典型-内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素(-Lactam antibiotics)
系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素， 临床最为常用的药物是： 青霉素类：基本结构为 6-氨基青霉烷酸
一、-内酰胺类抗生素的共性
4 . 有六种药物作用类型：
Ⅲ 类：不耐酶的青霉素——如青霉素G，能被革兰阳性 球菌细胞外的_内酰胺酶灭活，不能到达PBPS 部位，因此，产酶菌株对其产生明显的耐药性；
IV 类：耐革兰阳性菌产生的酶——如苯唑西林、氯唑西 林及一、二代头孢菌素和亚胺培南等，对革兰阳 性球菌的产酶菌株有效，但对染色体突变而改变 PBPS结构者无效；
粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌
体内，使细菌肿胀、破裂、死亡；
（2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。
革兰阳性菌
革兰阴性菌
革兰阳性细菌和阴性细菌细胞壁结构的比 较
一、-内酰胺类抗生素的共性
4 . 有六种药物作用类型： 根据 药物通过第一道穿透屏障的易难度； 对-内酰胺酶的稳定性； 与靶位的亲和力不同； 可将对-内酰胺类药物的抗菌作用分为6 种作用类型
牵制机制
+
-内酰胺酶
结合
形成屏障作用 药物滞留膜外
不能与PBPs结合
（三）靶位结构改变 PBP的质：甲氧西林耐药金葡菌 PBP的量：增加 PBP2 高度耐药
低、中度耐药
（四）胞壁外膜通透性改变 -内酰胺类 大肠杆菌 突变 OmpF外膜孔道蛋白 OmpF丢失 耐药 进入菌体
（五）缺少自溶酶
有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药
一、 -内酰胺类抗生素的共性 二、细菌的耐药性 三、青霉素类抗生素 四、头孢菌素类抗生素
五、非典型-内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素(-Lactam antibiotics)
系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素， 临床最为常用的药物是： 青霉素类：基本结构为 6-氨基青霉烷酸
一、-内酰胺类抗生素的共性
4 . 有六种药物作用类型：
Ⅲ 类：不耐酶的青霉素——如青霉素G，能被革兰阳性 球菌细胞外的_内酰胺酶灭活，不能到达PBPS 部位，因此，产酶菌株对其产生明显的耐药性；
IV 类：耐革兰阳性菌产生的酶——如苯唑西林、氯唑西 林及一、二代头孢菌素和亚胺培南等，对革兰阳 性球菌的产酶菌株有效，但对染色体突变而改变 PBPS结构者无效；
粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌
体内，使细菌肿胀、破裂、死亡；
（2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。
革兰阳性菌
革兰阴性菌
革兰阳性细菌和阴性细菌细胞壁结构的比 较
一、-内酰胺类抗生素的共性
4 . 有六种药物作用类型： 根据 药物通过第一道穿透屏障的易难度； 对-内酰胺酶的稳定性； 与靶位的亲和力不同； 可将对-内酰胺类药物的抗菌作用分为6 种作用类型
牵制机制
+
-内酰胺酶
结合
形成屏障作用 药物滞留膜外
不能与PBPs结合
（三）靶位结构改变 PBP的质：甲氧西林耐药金葡菌 PBP的量：增加 PBP2 高度耐药
低、中度耐药
（四）胞壁外膜通透性改变 -内酰胺类 大肠杆菌 突变 OmpF外膜孔道蛋白 OmpF丢失 耐药 进入菌体
（五）缺少自溶酶
有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药
β-内酰胺类抗生素
类抗生素稳定，而其水溶性很不稳定，不稳定的 部分是Β-内酰胺环。它在酸、碱、青霉素酶、默 写金属离子的作用下，可发生开环或分子重排， 失去抗菌作用，形成一系列降解产物。与青霉素 类相比，头孢菌素类不易发生开环反应，对青霉 素类和烯酸比较稳定。
头孢菌素类抗生素
• 头孢菌素类抗生素cephalosporins .分子中含 有头孢烯的半合成抗生素。曾译先锋霉素。 属于β－内酰胺类抗生素，是β-内酰胺类抗 生素中的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的衍生物， 因此它们具有相似的杀菌机制。本类药可破 坏细菌的细胞壁，并在繁殖期杀菌。对细菌 的选择作用强，而对人几乎没有毒性，具有 抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏 反应较青霉素类少见等优点。所以是一类高 效、低毒、临床广泛应用的重要抗生素。
3、注射用头孢菌素多制成钠盐和钾盐 的干燥结晶或粉末,密封于安瓿中。这种 粉针安瓿剂在室温下可保存2～3年，临 用前加入注射溶媒溶解后需及时使用。 4、口服用头孢菌素类是一些化学稳定 性稍高而且能耐受胃酸的品种，如头孢 氨苄、头孢羟氨苄等多制成游离酸的片 剂或胶囊。。
青霉素类和头孢菌素类结构的共同特 点是具有Β-内酰胺环，它们具有以下 性质：
3、紫外吸收：青霉素类母核没有共轭系统。没有紫外 吸收，但青霉素类药物在弱酸性条件下水解，可以产生 具有共轭双键的青霉烯酸，青霉烯酸在紫外光区有吸收。 侧链中有苯环等取代基的药物，在紫外区也有吸收，如 苄青霉素。头孢菌素类分子中有p-π共轭体系，在波长 260nm处有最大吸收。 4、 Β-内酰胺环的不稳定性：干燥纯净的青霉素
1、酸性：青霉素类和头孢菌素类结构中有游 离的羧基，具有较强的酸性，pKa值在 2.5~2.8之间，能与无机盐和某些有机碱成盐， 如青霉素G钠、青霉素G钾等。听你们的碱金 属盐易溶于水，而有机碱盐易溶于甲醇的等 有机溶剂，难溶于水。 2、旋光性：青霉素类和头孢菌素类结构中都 有手性碳原子（青霉素类有3个，头孢菌素类 有2个），都具有旋光性。依据这一特性可进 行定性和定量的分析。
b内酰胺类抗生素
青霉素类 头孢菌素类 非典型β - 内酰胺类
Stay in bed all,7#329 lay. .
头孢菌素类
I Love You!
第三代
第一代
第二代
第四代
01
第一代头孢菌素主要作用 于需氧革兰阳性球菌，仅 对少数革兰阴性杆菌有一 定抗菌活性
The new memory in dormitory 329. .
以及骨、关节、皮肤和软组织等感染。
副作用
All human wisdom is summed up in two words ?C wait and hope.
【副作用】 1 过敏反应皮疹发生率约2%，
有时有胃肠道反应、白细胞减少、氮血症及
转氨酶升高等。 2 主要由肾排泄，偶可引起肾功能损害，
对肾功能不全者应减量。
The new memory in dormitory 329. .
头孢噻吩
Never put off what you can do today until tomorrow.
药品试剂，抗菌谱主要包括 葡萄球菌、链球菌、肺炎链 球菌、消化链球菌、卡他球 菌、淋球菌、大肠杆菌、克
雷白杆菌、变形杆菌、流感
口服不吸收，静脉或肌内注射后吸收迅速。
成人静脉注射本品 1g ，约 5 分钟后达血药浓度峰
值，肌内注射本品0.5g，0.5小时后血药浓度达峰 值。 在体内分布较广，极少向乳汁移行，也不 易透过脑膜，但可透过胎盘屏障进入胎儿血循环。 血浆蛋白结合率约为37%，半衰期较短，约为0.8 小时。 大部分药物以原形随尿液排泄，极少量 从胆汁排泄。
注意事项
All human wisdom is summed up in two words ?C wait and hope.
β-内酰胺类抗生素
4）半合成青霉素的一般合成方法
半合成青霉素的合成是以6-氨基青霉烷酸(6-Aminopenicillanic acid, 6-APA)为原料，采用酰氯法或酸酐法等方法接上各种酰胺侧链得到。例如氨苄西林的合成可以6-APA与D(-)-α-氨基苯乙酰氯盐酸盐反应进行合成。
3．典型药物：阿莫西林(Amoxicillin)
3）半合成头孢霉素的一般合成方法与半合成青霉素类似，半合成头孢霉素的合成是以7-氨基头孢烷酸(7-Aminocephalosporanic acid, 7-ACA)为原料,在3位和7位接上相应的取代基得到。
4）典型药物：头孢氨苄（Cefalexin）
化学名：(6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双化[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物。又名先锋霉素Ⅳ，头孢力新。为6R，7R；7位侧链为R的构型，一代头孢，对G+作用强；口服效果好构型
6．非典型结拉维酸
青霉烯类：
单β-内酰胺环类：氨曲南
重点提纲
二、青霉素类
重点：青霉素G
结构
性质：COOH，酸性：稳定性：内酰胺，水解；对酸、碱不稳定，水解、重排；聚合反应；
优点：安全、价廉、疗效确切
缺点：代谢快-------如何解决
影响药动学及药活性
头孢菌素特点：种类多---可变部位多，抗菌谱广：G+ G-，过敏反应小，对酶稳定
7-ACA及7-ADCA是合成半合成头孢菌素的重要原料
半合成头孢菌素各代的特点：关注抗菌谱、肝肾的毒性及药代动力学特点
典型药物：头孢氨苄：结构、构型
β-内酰胺酶抑制剂
β-内酰胺类抗生素疗效降低的原因---
-内酰胺类抗生素
为有机酸，其钠盐易溶于水，水溶液不稳定，遇酸、 碱、醇、重金属离子、氧化剂及遇热易被破坏， 20℃放置24h，抗菌活性下降，且生成有抗原性的 降解产物。临用现配。 优点：杀菌作用强；毒性低；价格便宜 缺点：不耐酸（不能口服）；不耐青霉素酶（耐 药）；抗菌谱窄；易引起过敏性休克。
【作用机制】
1. 抑制转肽酶活性，干扰细胞壁的合成
7-氨基头孢烷酸（7-ACA）
O R1 C NH O N S CH 2 COOH R2
6－氨基青霉烷酸(6-APA)
O
R1 C NH O S
B
N
A
COOR2
β－内酰胺环
第三节 头孢菌素类抗生素
优点： 抗菌谱>青霉素 抗菌活性>青霉素 对-内酰胺酶的稳定性高 过敏反应<青霉素 较好药动学特点
【临床应用】
敏感菌所致呼吸道、泌尿道、肠道感染
伤寒、副伤寒
阿莫西林（葛兰素）
片剂、针剂、胶囊、咀嚼片、冲剂、糖浆、混悬剂
4. 抗绿脓杆菌广谱青霉素
羧苄西林（carbenicillin） 磺苄西林（sulbenicillin）
半合成青霉素
（不耐酶，不耐酸，不可口服）
呋苄西林（furbenicillin）
Cephalosporins are Structurally Similar to Penicillins
（6-氨基青霉烷酸）
（6-APA）
（7-氨基头孢烷酸）
（7-ACA）
（β-内酰胺环）
交叉连接而成的网 状结构 1. 抑制细菌细胞壁粘肽合成： 抑制细菌细胞壁粘肽合成的关键酶 ——
是由多糖链和多肽 二、抗菌作用机制
药理学第三十六章 β-内酰胺类抗生素
精品课件
特点： 对G+菌：第一代﹥第二代﹥第三代 对G一菌：第三代﹥第二代﹥第一代 肾毒性：第一代﹥第二代﹥第三代（无） 对酶稳定性：第三代﹥第二代﹥第一代 第四代头孢菌素对G+菌、 G一菌均有高
效，对β-内酰胺酶高度稳定
精品课件
[临床应用]
第一代：主要用于G+菌、耐青霉素G金葡 菌感染（呼吸道、尿路、皮肤及软组织感 染）。常用头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑 啉（i.m）。 第二代：可作为G-菌感染的首选药，常用 头孢呋辛及头孢孟多。口服用头孢克洛。
精品课件
⑤青霉素现配现用 ⑥做好急救准备。一旦出现过敏性休克 立即停药并皮下或 i.m0.1%AD0.5~1.0mg， 严重者静注或心内注射，必要时可加用 糖皮质激素和抗组织胺药。
吸氧、人工呼吸、同时输液，给予 升压药等。
精品课件
2. 赫氏反应：治疗梅毒、钩端螺旋体、 炭疽过程中出现发冷、发热、头痛、 局部症状加剧等现象。 3. 局部刺激：i.m引起局部疼痛、红 肿、硬结。
精品课件
【不良反应】毒性低，不良反应少。 常见过敏、过敏性皮疹及荨麻疹、
发热多见，少数过敏性休克。与青霉素类 有部分交叉过敏。i.v致静脉炎，口服胃 肠道反应。
第一代头孢噻吩、头孢唑啉有肾毒性 可致肾小管坏死，大剂量孢孟多、头孢哌酮大剂量出 现低凝血酶原症和双硫仑反应，头孢哌酮 引起腹泻。
5.
肺炎球破菌伤感用风染大、：剂如白大量喉叶治、肺疗炭炎。疽、病中，耳炎青等霉素G只 对细菌有效，对细菌外毒素无作用，
应与相应的抗毒素合用。
精品课件
【不良反应】
1. 过敏反应（变态反应 ）（最为常见） ①一般过敏反应：药热、药疹、血清病
型反应等 ②过敏性休克（最严重）：表现冷汗、
特点： 对G+菌：第一代﹥第二代﹥第三代 对G一菌：第三代﹥第二代﹥第一代 肾毒性：第一代﹥第二代﹥第三代（无） 对酶稳定性：第三代﹥第二代﹥第一代 第四代头孢菌素对G+菌、 G一菌均有高
效，对β-内酰胺酶高度稳定
精品课件
[临床应用]
第一代：主要用于G+菌、耐青霉素G金葡 菌感染（呼吸道、尿路、皮肤及软组织感 染）。常用头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑 啉（i.m）。 第二代：可作为G-菌感染的首选药，常用 头孢呋辛及头孢孟多。口服用头孢克洛。
精品课件
⑤青霉素现配现用 ⑥做好急救准备。一旦出现过敏性休克 立即停药并皮下或 i.m0.1%AD0.5~1.0mg， 严重者静注或心内注射，必要时可加用 糖皮质激素和抗组织胺药。
吸氧、人工呼吸、同时输液，给予 升压药等。
精品课件
2. 赫氏反应：治疗梅毒、钩端螺旋体、 炭疽过程中出现发冷、发热、头痛、 局部症状加剧等现象。 3. 局部刺激：i.m引起局部疼痛、红 肿、硬结。
精品课件
【不良反应】毒性低，不良反应少。 常见过敏、过敏性皮疹及荨麻疹、
发热多见，少数过敏性休克。与青霉素类 有部分交叉过敏。i.v致静脉炎，口服胃 肠道反应。
第一代头孢噻吩、头孢唑啉有肾毒性 可致肾小管坏死，大剂量孢孟多、头孢哌酮大剂量出 现低凝血酶原症和双硫仑反应，头孢哌酮 引起腹泻。
5.
肺炎球破菌伤感用风染大、：剂如白大量喉叶治、肺疗炭炎。疽、病中，耳炎青等霉素G只 对细菌有效，对细菌外毒素无作用，
应与相应的抗毒素合用。
精品课件
【不良反应】
1. 过敏反应（变态反应 ）（最为常见） ①一般过敏反应：药热、药疹、血清病
型反应等 ②过敏性休克（最严重）：表现冷汗、
β-内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素
目录
一、ᵝ-内酰胺类抗生素分类 二、ᵝ-内酰胺类抗生素抗菌作用及不良反应 三、非典型ᵝ-内酰胺类抗生素 四、配伍禁忌
分类
一.青霉素类 1.天然青霉素 2.半合成青霉素:耐酸青霉素、耐酶青霉素、
广谱青霉素、抗铜绿假单胞菌青霉素 如：青霉素V、苯唑西林、阿莫西林、美洛西
林等
分类
二.头孢菌素类 第一代头孢菌素类： 如头孢唑啉、头孢氨苄等； 第二代头孢菌素类： 如头孢呋辛、头孢西丁等；
1.口服的头孢菌素可引起恶心，呕吐及 腹泻等 ；
2.因抗菌谱广，可引起二重感染，较严 重的是肠道白色念珠菌感染；
头孢菌素类 不良作用
3.第一代头孢菌素有一定的肾脏毒性， 第二代对肾脏毒性较轻，第三代则基本 无毒，但当肾功能不全时，仍应注意体 内蓄积；
4.某些头孢菌素使用剂量过大，伴有肾 功能不全或有出血倾向的患者，可引起 出血并发症；
青霉素类
抗菌作用
♣对革兰阳性球菌、革兰阳性杆菌、革兰 阴性球菌以及各种螺旋体均有很强的杀 灭作用。但对革兰阴性杆菌的抗菌作用 较弱，需加大剂量才有效。
青霉素类
不良作用
♣主要包括局部刺激症状和变态反应
1.局部刺激症状，如注射部位疼痛、硬结 较常发生；
2.变态反应，特别是过敏性休克。重在预 防，过敏性休克一旦发生要积极抢救， 肌内或静脉注射肾上腺素，同时采取其 他措施，如吸氧、输液、人工呼吸等。
非典型ᵝ-内酰胺类
3.舒巴坦： ᵝ-内酰胺酶抑制剂，抗菌作 用略强于克拉维酸，如头孢哌酮钠/他舒 巴坦钠；
4.他咗巴坦：ᵝ-内酰胺酶抑制剂，较舒 巴坦抑制酶作用强。与ᵝ-内酰胺类抗菌 素合用时，抗菌作用明显增强。临床使 用其复方制剂。如头孢哌酮钠/他咗巴坦 钠
目录
一、ᵝ-内酰胺类抗生素分类 二、ᵝ-内酰胺类抗生素抗菌作用及不良反应 三、非典型ᵝ-内酰胺类抗生素 四、配伍禁忌
分类
一.青霉素类 1.天然青霉素 2.半合成青霉素:耐酸青霉素、耐酶青霉素、
广谱青霉素、抗铜绿假单胞菌青霉素 如：青霉素V、苯唑西林、阿莫西林、美洛西
林等
分类
二.头孢菌素类 第一代头孢菌素类： 如头孢唑啉、头孢氨苄等； 第二代头孢菌素类： 如头孢呋辛、头孢西丁等；
1.口服的头孢菌素可引起恶心，呕吐及 腹泻等 ；
2.因抗菌谱广，可引起二重感染，较严 重的是肠道白色念珠菌感染；
头孢菌素类 不良作用
3.第一代头孢菌素有一定的肾脏毒性， 第二代对肾脏毒性较轻，第三代则基本 无毒，但当肾功能不全时，仍应注意体 内蓄积；
4.某些头孢菌素使用剂量过大，伴有肾 功能不全或有出血倾向的患者，可引起 出血并发症；
青霉素类
抗菌作用
♣对革兰阳性球菌、革兰阳性杆菌、革兰 阴性球菌以及各种螺旋体均有很强的杀 灭作用。但对革兰阴性杆菌的抗菌作用 较弱，需加大剂量才有效。
青霉素类
不良作用
♣主要包括局部刺激症状和变态反应
1.局部刺激症状，如注射部位疼痛、硬结 较常发生；
2.变态反应，特别是过敏性休克。重在预 防，过敏性休克一旦发生要积极抢救， 肌内或静脉注射肾上腺素，同时采取其 他措施，如吸氧、输液、人工呼吸等。
非典型ᵝ-内酰胺类
3.舒巴坦： ᵝ-内酰胺酶抑制剂，抗菌作 用略强于克拉维酸，如头孢哌酮钠/他舒 巴坦钠；
4.他咗巴坦：ᵝ-内酰胺酶抑制剂，较舒 巴坦抑制酶作用强。与ᵝ-内酰胺类抗菌 素合用时，抗菌作用明显增强。临床使 用其复方制剂。如头孢哌酮钠/他咗巴坦 钠
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CHCOOH 青霉胺
H3C
SH NH2
某些重金属离子（铜、锌等）、温度和氧化剂都可对上述分解和分子重排起催化作用。
2. 不耐酶，碱性条件下不稳定
RCONH2 O
S N
RCONH2
S
CH3
OH-
CH3 或青霉素酶
HOOC HN
CH3 CH3
-CO2
COOH
Penilloic 青霉酸
COOH
RCONH2CH2
二、β-内酰胺类抗生素作用机制
β-内酰胺类抗生素的作用靶点是青霉结合蛋白 （PBPs），包括转肽酶、转糖酶、羧肽酶和内肽 酶等。
β-内酰胺类药物的杀菌作用是通过与PBPs作用而 抑制细菌细胞壁的生物合成。
细菌细胞壁的结构
细菌细胞壁的合成
线状聚糖链短肽
╳
β-内酰胺类抗生素
网状多肽
大肠杆菌肽聚糖的结构
3. 广谱青霉素
RCONH
O
R= HOOCCHCH2CH2CH2
Penicillin N
S N
CH3 CH3
COOH
R= R= HO
H2N
H C
NH2
H C
NH2
氨苄西林(Ampicillin) 阿莫西林（ Amoxicillin）
H
R=
C
羧苄西林（Carbenicillin）
COOH
R= C2H5 N
Antibiotics） 6. 其他类（Miscellaneous Antibiotics）
第一节 β-内酰胺类抗生素
一、基本结构和特征
6 5 S1
αβ
O7 7
2
N
43 1
6S 2
NH O
-Lactam
N
3
O 54
32
4 NH 1
O
H2 C
N O
Carbapenem(碳青霉烯)
Penam(青霉烷) Cefem(头孢烯)
半合成青霉素的制备的一般方法 Synthesis of Semi-synthetic Penicillins
半合成青霉素的合成是以6-APA为基本母核， 接上各种酰胺侧链。
HH
H2N
S
CH3
N
CH3
O
COOH
6-APA
① 酰氯法
RCOOH
② 酸酐法
RCOOH
6-APA RCONH RCOCl
稀碱 或三乙胺 O
1.β-内酰胺类抗生素 (β-Lactam Antibiotics) 2. 四环素类抗生素(Tetracycline Antibiotics) 3. 氨基糖苷类抗生素(Aminoglycoside Antibiotics) 4. 大环内酯类抗生素(Macrolide Antibiotics) 5. 多肽和多烯类（Peptide and polyene
H R CN
S CH3
O
HN..
CH3
O
Penilloic 青霉酸
重排
COOH
HOOC S
N CN
CH3 CH3
R
COOH
Penillic Acid 青霉二酸
H
RC N
S CH3
O HO
HN..
O
CH3 COOH
Penicilloic Acid 青霉噻唑酸
分解
R CONHCH2CHO 青霉醛
+
H3C C
O
N CONH CH
C6H5 O
哌拉西林
❖6-位酰胺基侧链α-位上引入极性亲水性基团，如-NH2、
-COOH、-SO3H等，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。
匹氨西林
CHCONH NH2
O
S N
CH3
CH3 R=H
氨苄青霉素
COOR R=CH2OCOC(CH3)3 匹氨西林
氨苄青霉素的亲脂性较差，口服用药只吸收30％～ 40％，将极性基团羧基酯化，制成匹氨西林。
青霉素G存在问题
1.对酸不稳定，不能口服； 2. 不耐酶，碱性条件下不稳定； 3. 耐药性，最主要是被β-内酰胺酶破坏； 4. 抗菌谱窄，只对革兰氏阳性菌及少数革兰氏阴
性菌效果好； 5 . 过敏反应，由其所含的一些杂质引起。
1. 不耐酸
H N R C ..
OO
S N
CH3 CH3
COOH
青霉素的过敏原
青霉素中过敏原的主要抗原决定簇是青霉噻唑基。 由于不同侧链的青霉素都能形成相同结构的抗原
决定簇青霉噻唑基，因此青霉素类抗生素之间能 发生强烈的交叉过敏反应。
（二）半合成青霉素 （ Semi-synthetic Penicillins）
1. 耐酸青霉素 2. 耐酶青霉素 3. 广谱青霉素
OCH CH3
OCH C2H5
CH N3
Penicillin V(青霉素V)
Pheneticllin (非奈西林，苯氧乙基青霉素)
Propicillin (丙匹西林，苯氧丙基青霉素)
Azidocillin(阿度西林)
❖6-位酰胺侧链的α-碳上具有吸电子基，可降低羰基上氧 原子的电子密度，其诱导效应阻碍了青霉素的电子转移而 不能生成青霉二酸，对酸稳定。
COOH
Cefoxitin(头孢西丁)
Monobactam(单环类)
R1 CONH
R2
N O
R3
Monobactam(单环类)
N H2N S
C COHN 3 2 CH3
N
4 N1
O
O SO3H
C(CH3)2COOH
Aztreonam (氨曲南 )
氧青霉烷和碳青霉烯
6
5
1
S
2
N
O7 4 3
6
5
1
O
O
R
NH
H 6
5
H
O
7
N 4
β-内酰胺环
氢化噻唑环
1 S 2 CH3
CH3 H 3 COOH
Penicillins(青霉素)
O
R
NH
R1
7 6
H
O
8
N 5
β-内酰胺环
1 S23ຫໍສະໝຸດ 氢化噻嗪环CH2A 4
COOH
R=H Cephalosporins(头孢菌素)
R=OCH3Cephamycins(头霉素)
1. 均具有一个四元的β-内酰胺环;通过N和相邻碳与其它环稠合 2. 母核两个环不在同一平面上,分别在 C5-N4和C6-N5轴折合； 3. β-内酰胺的α位连有酰胺侧链； 4. C3或C4 (与N相邻的碳原子)有一个游离羧基； 5绝甲. 对氧酰构基胺型为侧为α链-型2为S，β、-绝型5R对，、构青6型霉R；分素头别类孢3CS5菌、，素C5R、6的，头氢6霉R和，素C7类3R的。C羧6、基C都7的是氢α-型或，
2. 耐酶青霉素
RCONH O
S CH3
N
CH3
COOH
R=
C
三苯甲基青霉素
OCH3
R=
OCH3
Methicillin (甲氧西林，甲氧苯青霉素)
R=
OC2H5
Nafcillin(萘夫西林)
R=
Oxacillin(苯唑西林) 耐酶，耐酸
N O
CH3
❖6-位酰胺基α-碳上引入空间位阻较大的基团，阻止药物与酶 的活性中心作用，对酶稳定。
Chapter 18 Antibiotics
抗生素定义
➢抗生素是某些细菌、放线菌和真菌等微生物的 次级代谢产物，在低浓度下对各种病原性微生物 具有杀灭或抑制作用的物质。
➢ 抗生素是某些细菌、放线菌和真菌等微生 物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同 结构或结构修饰物，在低浓度下对各种病原性 微生物或肿瘤细胞具有强有力杀灭、抑制或其 他药理作用的药物。
O
D-α氨基己二酸
S N
CCHH3 2OAc COOH
7-氨基头孢霉烷酸
头孢菌素C的母核是四元的β-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环 骈合而成。
RCONH RCOOCOR' 6-APA
O
S CH3
N
CH3
COOH
S CH3
N
CH3
COOH
③ N，N‘-二环己碳二亚胺（DCC）法
RCONH RCOOH 6-APA
DCC O
S N
CH3 CH3 +
COOH
O
NCN HH
1. 耐酸青霉素
RCONH O
R=
S
R=
CH3
N
CH3
R=
COOH
R=
OCH2
β-内酰胺类抗生素作用机制示意图
O
O
N
O
O
O
N
O
R
N
R
N
O
粘肽D-Ala-D-Ala末端构象
O 青霉素构象
转肽酶催化下的转肽作用和青霉素对转肽酶的干扰
转肽酶
三、青霉素类（Penicillins ）
RCONH O
S CH3
N
CH3
COOH
青霉素类的主环为四元的β-内酰胺环与五元氢化 噻唑环的稠合环骈合而成。
3进. 口C3服羧吸基收的和是药基代本动活力性学基性团质，，进延行长酯作化用，时有间利。于增 4. 6α-位引入甲氧基或甲酰胺基，可增加β-内酰胺
环的稳定性。
氨苄西林的合成路线
H C COOH
PCl5
NH2
H C COCl NH2
α-氨基苯乙酰氯
H2N O
S
N COOH
(6-APA)
H C CO HN