自身免疫与自身免疫病2011

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胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受
Owen的观察:胚胎期接触同种异型抗原致免疫耐受 Owen的观察: 的观察
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Ray Owen 19151915-
异卵双生共用胎盘胎牛 20 （1945年） 年
抗原免疫途径
口服抗原， 口服抗原，经胃肠道诱导派氏集合淋巴结 及小肠固有层B细胞，产生分泌型IgA IgA， 及小肠固有层B细胞，产生分泌型IgA，形 成局部黏膜免疫，但却致全身的免疫耐受， 成局部黏膜免疫，但却致全身的免疫耐受， 耐受分离” tolerance)。 为“耐受分离”（split tolerance)。
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6.有遗传倾向 6.有遗传倾向
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7.部分自身免疫性疾病易发生于女性 7.部分自身免疫性疾病易发生于女性
病理性自身抗体的特点：
受抗原刺激而产生 多为IgG IgG类 多为IgG类 特异性强 与自身抗原亲和力高 自身攻击性T细胞的特点： 自身攻击性T细胞的特点： 可在器官特异性AID AID组织中被分离 可在器官特异性AID组织中被分离 将其传输给健康受者，可引起相应的AID 将其传输给健康受者，可引起相应的AID 从受者病变器官可分离出同样的自身反应性T 从受者病变器官可分离出同样的自身反应性T细胞
自身免疫与自身免疫病
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一、自身免疫的早期研究 1.二十世纪初，概念的提出
“Horror autotoxicus”
Ehrlich, who was studying the ability of antibodies and complement to destroy xenogeneic red blood cells, recognized that if antibodies to self erythrocytes were produced, the results would be devastating.
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四、自身免疫耐受
免疫系统无时无刻不与许许多多的自身抗原 发生直接的接触， 发生直接的接触，免疫系统的淋巴细胞并不因此 而被激活并对自身抗原发生免疫反应。 而被激活并对自身抗原发生免疫反应。这种现象 被称作自身免疫耐受 自身免疫耐受。 被称作自身免疫耐受。自身免疫耐受是通过中央 和外周免疫耐受来实现和维持的。 和外周免疫耐受来实现和维持的。
Paul Ehrlich Nobel Prize 1908 2011-12-9 2
2. 二十世纪五十年代前后，一系列检测方法的出现 二十世纪五十年代前后， (1) Experimental Autoimmune Encephalomyelitis, EAE
(2)1948，LE细胞的发现，Hargraves
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二、自身免疫病动物模型
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MRL/lpr BXSB SNF1: F1 the NZB X SWR model of lupus nephritis
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Autoimmunity Can Be Induced Experimentally in Animals
IL-2R
APC
CD28 LPS 细菌 TNF-a IL-1
Th
缺乏共刺激信号
活性封闭
T细胞无能 细胞无能(anergy) 细胞无能
IL-2
APC
Th B7
CD28
活化、 活化、增殖
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B细胞活化的“双信号模型” 细胞活化的“双信号模型”
分泌细胞因子
Th CD40L CD40 BCR 抗原 分泌细胞因子
自身抗原
甲状腺素及细胞 肾上腺细胞 胰岛β细胞 神经髓鞘蛋白 红细胞膜表面蛋白 肾及肺部基底膜 乙酰胆碱受体 甲状腺素受体 精子 脊椎关节 胞核，心，肺，胃肠 道，肾 结缔组织，IgG DNA，核蛋白，红细胞， 血小板
免疫应答
自身抗体 自身抗体 TDTH，自身抗体 TDTH，CTL 及自身抗体 自身抗体 自身抗体 自身抗体（阻断） 自身抗体（刺激） 自身抗体 CTL？ 自身抗体 自身抗体，免疫复合物 自身抗体，免疫复合物
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免疫忽视 低剂量 Ag
无应答
高剂量Ag 高剂量Ag
应答
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2.克隆无能或不活化 2.克隆无能或不活化
Th细胞活化的“双信号模型” Th细胞活化的“双信号模型” 细胞活化的 TwoTwo-Signal Model for Th Cell Activation
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自身免疫病的特征
1.可测到高效价的自身抗体和（ 1.可测到高效价的自身抗体和（或）自身应答性T细 可测到高效价的自身抗体和 自身应答性T 自身抗体或应答T细胞→作用于自身组织细胞→ 胞，自身抗体或应答T细胞→作用于自身组织细胞→ 造成损伤或功能障碍 2.可找到自身抗原 2.可找到自身抗原 3.可复制出相似的动物模型, 3.可复制出相似的动物模型,用患者血清或致敏淋巴细 可复制出相似的动物模型 胞可使疾病被动转移等 4.病情转归与自身免疫应答强度密切相关 4.病情转归与自身免疫应答强度密切相关 5.反复发作和慢性迁延 5.反复发作和慢性迁延
1、克隆清除及免疫忽视 2、克隆无能及不活化 3、免疫调节 免疫调节细胞，信号转导，抑制性细胞因子， 免疫调节细胞，信号转导，抑制性细胞因子，活化诱导的细 胞死亡等 4、免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答 眼的前房、睾丸、胎盘等免疫隔离部位。 脑、眼的前房、睾丸、胎盘等免疫隔离部位。
Leabharlann Baidu
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（4）1940,RF（Rheumatoid Factor）因子的发现,Waaler 1940,RF（ Factor）因子的发现,Waaler
类风湿的概念须与风湿相区别。 类风湿的概念须与风湿相区别。 类风湿性关节炎这一病名是1858年由英国医生加罗德首先使用的。 类风湿性关节炎这一病名是1858年由英国医生加罗德首先使用的。 1858年由英国医生加罗德首先使用的 1940年瓦勒发现类风湿因子。 1940年瓦勒发现类风湿因子。 年瓦勒发现类风湿因子 1945年卡维尔蒂、1961年斯勒芬分别提出类风湿发病机理的自身变态 1945年卡维尔蒂、1961年斯勒芬分别提出类风湿发病机理的自身变态 年卡维尔蒂 反应理论， 反应理论，并得到确定
NZB mice spontaneously develop autoimmune hemolytic anemia between 2 and 4 months of age, at which time various auto-antibodies can be detected.
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T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育， 细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育， 进行阴性选择 表达自身抗原特异性受体的T以及B细胞凋亡 表达自身抗原特异性受体的T以及B细胞凋亡 克隆清除
自身免疫耐受
胚胎期进入机体的外来抗原可以在宿主体内诱导淋巴细胞的 中枢免疫耐受
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Th CD40 BCR
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不能增殖分化
抗原
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免疫调节
• 调节性T细胞(Treg)是主动维持自身免疫耐受的关键细胞 调节性T细胞(Treg)是主动维持自身免疫耐受的关键细胞 (Treg) • Th1/Th2/Th17细胞之间的相互调节 Th1/Th2/Th17细胞之间的相互调节
• 细胞因子的免疫调节作用(IL-2, IL-10, TGF-β) 细胞因子的免疫调节作用(ILILTGF- ) (IL • 淋巴细胞(活化)状态的自身调节机制 (ITIM, AICD) 淋巴细胞(活化)
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LE细胞的形成
淋巴细胞
LE细胞
LE因子
裂解
C
巨噬细胞
C
C
中性粒细胞
补体
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（3） autoimmumne hemolytic anaemia, Coombs’ Coombs Test
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Robin Coombs 1921--
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（5）甲状腺自身免疫病
Hashimoto’s disease
Grave’s disease
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（6）NZ小鼠的出现
NZBXNZW F1 mice spontaneously develop autoimmune diseases that closely resemble systemic lupus erythematosus.
Positive selection and negative selection of T cells in thymus
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Negative selection of B cells in bone marrow
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（二）外周免疫耐受（Peripheral tolerance): T、B 外周免疫耐受（ T、 免疫功能细胞，遇内源性或外源性抗原， 免疫功能细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生免疫 应答。 应答。
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常见的几种人类自身免疫性疾病
自身免疫病
Hashimoto 氏甲状腺炎 Addison 氏病 型糖尿病（IDDM） I 型糖尿病（IDDM） 多发性硬化症 (MS) 自身免疫性贫血 Goodpasture’s Goodpasture s 综合症 重症肌无力（MG） 重症肌无力（MG） Grave 氏病 自发性不育症 强直性脊椎炎（AS） 强直性脊椎炎（AS） 硬皮病（Scleroderma） 硬皮病（Scleroderma） 类风湿性关节炎 (RA) 系统性红斑狼疮
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免疫耐受机制
中枢免疫耐受（ tolerance)： (一）中枢免疫耐受（Central tolerance)：在胚
胎期及T 细胞发育过程中，遇抗原所形成的耐受。 胎期及T、B细胞发育过程中，遇抗原所形成的耐受。
cell，TCR-CD3： T cell，TCR-CD3：MHC+self peptide; cell，mIgMB cell，mIgM-Ig α /Ig β :self antigen. 高亲合力结合，启动细胞凋亡，导致克隆消除( 高亲合力结合，启动细胞凋亡，导致克隆消除(阴 性选择) 性选择)。
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三、自身免疫与自身免疫病的概念
生理性自身免疫 维持机体生理自稳，清除体内衰老、凋亡或畸变的自身细 胞成分，并调节免疫应答的平衡。例如自身反应性T细胞 能识别被生物或理化因子作用而改变的自身细胞以及衰老 蜕变的自身细胞，并产生杀伤和清除作用。 正常人血清中存在多种天然自身抗体，如抗肌动蛋白、肌 凝蛋白、角蛋白、胶原蛋白、白蛋白、球蛋白、细胞因子、 DNA、细胞色素c、激素等抗体。
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克隆清除和免疫忽视
克隆清除是指 细胞克隆的 克隆清除是指T细胞克隆的 是指 细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原有高 对组织特异自身抗原有高 亲和力，且组织特异自身抗原浓度高时， 提呈， 亲和力，且组织特异自身抗原浓度高时，经APC提呈，可 提呈 致此类T细胞克隆清除（ 细胞克隆清除 致此类 细胞克隆清除（clonal deletion)。 。 细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原的亲和力低， 对组织特异自身抗原的亲和力低， 若T细胞克隆的 细胞克隆的 对组织特异自身抗原的亲和力低 且组织特异自身抗原浓度很低时， 提呈， 且组织特异自身抗原浓度很低时，经APC提呈，不足以活 提呈 化相应的T细胞 这种自身应答T细胞克隆与相应组织抗原 细胞， 化相应的 细胞，这种自身应答 细胞克隆与相应组织抗原 并存，在正常情况下，不引起自身免疫病的发生，称为免 并存，在正常情况下，不引起自身免疫病的发生，称为免 疫忽视（ 疫忽视（immunological ignorance)。 。
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血清抗体的滴度
120 10 20 30 40 50 60 0
S-DNA ANA nDNA SmRNP Actin AChR MBP Insulin Hgb
生理性自身免疫现象
自身抗原
KLH BSA HEL
外来抗原
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自身免疫病 ——
是免疫系统对宿主自身抗原发生正 性应答、造成其组织或器官的病理性损 伤、影响其生理功能、并最终导致各种 临床症状的结果。