含酸敏感化学键的pH敏感性脂质体在肿瘤治疗中研究进展
pH敏感型脂质体的研究进展
pH敏感型脂质体的研究进展10072855 王剑磊高材075摘要：本文对脂质体，着重对pH敏感型脂质体以及pH敏感型类脂组的系统组成作了一个较简单的介绍，并阐述了临界pH的影响因素及其应用。
关键词：pH敏感型脂质体、pH敏感型类脂组成的系统、临界pH的影响因素脂质体（Liposome）是利用磷脂双分子层膜所形成的囊泡包裹药物分子而形成的制剂。
由于生物体质膜的基本结构也是磷脂双分子层膜，脂质体具有与生物体细胞相类似的结构，因此有很好的生物相容性。
脂质体进入人体内部之后会作为一个“入侵者”而启动人体的免疫机制，被网状内皮系统吞噬，从而在肝、脾、肺和骨髓等组织中靶向性地富集。
这就是脂质体的被动靶向性。
脂质体主要成分是磷脂和胆固醇，其类似细胞膜的微球体。
20世纪年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用。
70年代初用脂质体作为药物载体包埋淀粉葡萄糖甘酶治疗糖原沉积病首次获得成功。
脂质体作为药物载体具有使药物靶向网状内皮系统、延长药效、降低药物毒性、提高疗效、避免耐受性、改变给药途径等优点，但脂质体作为药物载体仍存在对有些疾病的靶向特征不理想、体内稳定性和贮存稳定性欠佳等缺点，因而限制了脂质体的临床应用和工业化生产。
近年来人们逐渐研制出长循环脂质体、前体脂质体、聚合膜脂质体等新犁脂质体以提高脂质体的稳定性;设计开发了温度敏感脂质体、pH敏感脂质体、免疫脂质体、磁性脂质体等新型脂质体以提高脂质体的靶向性。
本文将着重对pH敏感型脂质体的研究进展做一综述。
1．pH敏感型脂质体(pH—sensitive Liposomes )pH敏感型脂质体是指在低pH时脂肪酯羧基质子化而引起六角相形成，导致膜融合而达到细胞内靶向和控制药物释放的功能性脂质体，是用含有pH敏感基团的脂质制备的，可在一定程度上避免溶酶体降解并增加包封物摄取量和稳定性，有效地将包封物转运到胞浆。
基于肿瘤间质液pH比正常组织低，应用pH敏感型脂质体载药能获得较非pH敏感型脂质体更好的转移效果。
紫杉醇棕榈酸酯长循环脂质体的研究
紫杉醇棕榈酸酯长循环脂质体的研究紫杉醇是一种常用的抗癌药物，但它的溶解度较低，限制了其临床应用。
为了克服这一障碍，科研人员开始研究紫杉醇棕榈酸酯长循环脂质体。
这项研究对于药物递送系统的发展具有重要意义。
1. 紫杉醇的特点在探讨紫杉醇棕榈酸酯长循环脂质体的研究之前，我们首先要了解紫杉醇的特点。
紫杉醇是一种有效的抗肿瘤药物，但由于其溶解度较低，给药量大，使用中普遍存在的问题包括注射部位疼痛、输液反应等。
2. 脂质体的作用脂质体是由一个或多个脂质双分子层组成的微粒，能够包裹药物，并且具有优良的生物相容性和生物降解性。
长循环脂质体则是对脂质体进行修饰，使其在体内停留时间更长。
3. 紫杉醇棕榈酸酯长循环脂质体的制备方法研究者通过一系列方法，包括超声乳化法、薄膜分散法等，成功制备了紫杉醇棕榈酸酯长循环脂质体。
4. 研究结果和临床应用前景研究结果显示，紫杉醇棕榈酸酯长循环脂质体的生物利用度较传统给药方式有显著提高，且对肿瘤组织有更好的靶向效果，减少了药物对正常组织的毒副作用。
这为其在临床应用上打下了良好的基础。
5. 结语紫杉醇棕榈酸酯长循环脂质体的研究为药物递送系统的发展开辟了新的途径，具有重要的临床意义。
在未来的研究中，我们可以进一步探讨其在不同类型癌症治疗中的应用前景，以及如何改进其制备方法，以提高其稳定性和药效学特性。
在本文中，我们深入探讨了紫杉醇棕榈酸酯长循环脂质体的研究，从紫杉醇的特点到脂质体的作用，再到制备方法和研究结果，全面地介绍了这一课题。
我个人认为，这种药物递送系统的研究对于提高抗肿瘤药物的疗效和减轻毒副作用具有重要的意义。
希望在未来的临床应用中能够取得更加突出的成果。
总结回顾：本文主要介绍了紫杉醇棕榈酸酯长循环脂质体的研究，着重介绍了其制备方法和临床应用前景，并分享了个人观点和理解。
希望这篇文章能够对你有所帮助，深入了解这一领域的研究进展。
紫杉醇是一种有效的抗肿瘤药物，然而其溶解度较低，限制了其临床应用。
智能材料——pH响应高分子材料
在生活中，我们发现牵牛花的颜色不是固定不变的，牵牛花的颜色在每天的早晨是紫蓝色的，而到了中午和傍晚却慢慢地变成了红色。
这是为什么？植物学家研究发现，牵牛花含有的花青素在碱性溶液里呈蓝色，在酸性溶液里呈红色。
同时空气中的二氧化碳可以提高牵牛花的酸性。
因此一天当中随着牵牛花对二氧化碳吸收量的逐渐增火，牵牛花里的酸性也随之提髙，这样，人们在一天之中看见牵牛花的颜色是由紫色逐渐变红色的。
“pH是化学、生物和生理系统中比较重要的环境因素，作为刺激信号的操作具有便携性。
”Part.1/ pH响应材料pH响应性材料（pH-responsive materials)是一种刺激响应型聚合物，能够响应溶液pH的变化发生结构和性能变化(例如表面活性、链构象、溶解度和构型)。
“pH响应聚合物”通常用于描述具有可电离的酸性或碱性残基的聚合物，其电离度取决于溶液的pH值。
pH响应聚合物可以具有线性、支化或网络结构。
它们可能会根据自身结构对溶液条件表现出不同的响应和自组装行为。
例如，pH 值变化可能会导致聚合物链中官能团的(去)质子化。
某些情况下，pH值变化可能会引起均聚物絮凝、链塌陷、延伸和沉淀。
也可能导致自组装，形成胶束、单体、凝胶、囊泡、(去)溶胀等。
具有pH响应嵌段的嵌段(共)聚合物，支链(共)聚合物和星形(共)聚合物在pH改变时表面活性会发生变化。
此外，水凝胶和树状聚合物的结构在pH变化时表现出(去)溶胀行为。
用聚合物改性的表面在pH值变化时能得到离子表面和薄/厚涂层[1]。
Part.2/ pH响应材料的分类通常，含有碱性单体的pH响应聚合物在酸性条件下表现为阳离子聚合物，含酸性单体的聚合物在碱性条件下表现为阴离子聚合物。
1.阴离子型：pH响应性阴离子基团[伯胺基（-NH2)，仲胺基（- NRH)，叔胺基（-NR2)]2.阳离子型：pH响应性阳离子基团[羧酸类（如海藻酸)，磷酸类（磷脂类细胞膜)]有必要根据不同的应用，选择这两种类型之一的单体或将它们结合使用。
综述-pH敏感双亲性聚合物
综述-pH敏感双亲性聚合物pH敏感双亲性聚合物的研究进展pH敏感双亲性聚合物的研究进展摘要：pH敏感双亲性聚合物由于具有多种潜在的用途而引起广泛关注。
本文综述了pH敏感双亲性聚合物的概念，组成，分类，合成方法以及在药物输送中的应用，并对其发展趋势进行了展望。
关键词：pH敏感；双亲性；聚合物；共聚物；胶束；脂质体；纳米粒两亲性聚合物是指同一高分子中同时具有对两种性质不同的相(如水相与油相，两种油相，两种不相容的固相等)皆有亲和性的聚合物。
pH敏感性聚合物是其溶液相态能随环境pH、离子强度变化的聚合物。
已有理论研究结果表明，聚合物分子内及分子间交联作用力可以分为以下几种:氢键、范德华力、静电作用和疏水作用力[1]。
在pH响应体系中四种作用力共同起作用引发pH敏感性，其中离子间作用力起主要作用，其它三种作用力起到相互影响、相互制约的作用。
一般来说，具有pH响应性的高分子中含有弱酸性(弱碱性)基团，随着介质pH值、离子强度改变，这些基团发生电离，造成聚合物内外离子浓度改变，并导致大分子链段间氢键的解离，引起体相分子构型或溶解度的改变。
1．pH敏感双亲性聚合物的分类pH敏感双亲性聚合物有两大类：一是聚合物中包含弱酸、弱碱基团和聚电解质的化合物；二是聚合物中有能在酸性条件下水解的连接段[2]。
1.1包含有可离子化的弱酸、弱碱基团的聚合物和聚电解质化合物羧基是典型的弱有机酸聚合物取代基。
这一类可在较低pH下接受质子并在中性和较高pH下放出质子，如聚丙烯酸(PAA)或聚甲基丙烯酸（PMAA）。
弱有机碱聚合物如聚(4-乙烯基吡啶)在较高pH下接受质子，在较低pH下放质子，如聚[甲基丙烯酸-2-(N,N-二甲氨基)乙酯](PDMAEMA)，侧基带有取代氨基，因而在中性或酸性条件下可获得质子[3,4]。
药物载体在酸性或碱性条件下，聚合物中pH敏感基团会水解断裂或极性发生变化，使得聚合物纳米粒子破裂，同时负载其中的药物会被释放出来[5-7]，释放过程中没有药物和载体之间没有化学键的变化。
探究质子泵抑制剂抗肿瘤机制的研究进展
探究质子泵抑制剂抗肿瘤机制的研究进展质子泵是一种膜蛋白，存在于生物膜上，能逆浓度梯度转运氢离子。
常见的质子泵有三类: P 型质子泵、V 型质子泵、F 型质子泵。
其中空泡型质子泵( V 型质子泵) 位于小泡的膜，如溶酶体膜、高尔基体的囊泡膜以及植物液泡膜上，主要参与调节细胞器内的pH，与肿瘤的发生、发展密切相关。
质子泵抑制剂( proton pump inhibitors，PPI) 能抑制V-型ATP 酶( V-ATPase) 的活性来调控多数肿瘤细胞内的pH 梯度，从而调节肿瘤的酸性微环境，进而抑制肿瘤的生长，促进其凋亡，改变肿瘤细胞的恶性生物学行为。
PPI 也能通过调节细胞内酸性细胞器的pH 梯度来改变抗肿瘤药物在细胞内分布，增加核内药物摄取，增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。
另外，它也能通过调控自噬来改善肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。
除此之外，基于大多数肿瘤细胞主要以糖酵解的方式获取能量，肿瘤细胞这种代谢不仅可以为肿瘤细胞的增殖提供原料，还可为肿瘤细胞提供酸性微环境以利于其生存。
PPI 能打乱恶性肿瘤细胞的代谢特征，最终使肿瘤生长受抑制。
现对目前PPI 抗肿瘤机制的研究进展进行综述。
1 PPI 调控肿瘤细胞外酸性微环境与正常细胞相比，肿瘤细胞呈外酸内碱的pH梯度，这种pH 梯度的异常与肿瘤细胞特殊的代谢密切相关。
肿瘤细胞摄取葡萄糖的能力强，但主要以糖酵解的方式利用葡萄糖获能，同时产生大量的乳酸。
肿瘤细胞能利用乳酸来维持自身的酸性微环境，以利于其转移。
另一方面，由于肿瘤细胞生长旺盛，肿瘤组织极易出现相对血流灌注不足而引起异常酸性代谢产物的蓄积，促进了肿瘤新生血管的形成，为肿瘤的转移提供了适宜的环境。
一些研究表明，肿瘤细胞外的酸性微环境能够激发细胞增殖，活化转录因子，增强靶基因表达，促使肿瘤发生。
因此，充分了解肿瘤细胞酸性微环境的调控机制是寻找肿瘤治疗的新途径。
V-ATPase 在肿瘤细胞pH 调节机制中发挥关键性作用。
6.4-肿瘤治疗的siRNA药物递送系统
基于肿瘤治疗的siRNA药物递送系统1 脂质类siRNA递送载体脂质类siRNA递送载体主要包括阴离子脂质体(Anionic liposomes)、中性脂质体(Neutral liposomes)、阳离子脂质体(Cationic liposomes)、脂质颗粒(Stable nucleic acid lipid particles，SNALPs)和类脂纳米颗粒(Lipidoid nanoparticles)等，其结构如Figure 1．5。
商业化Lipofectamine是一类广泛用于DNA和RNA转染的阳离子脂质体，包括Lipofectamine RNAiMAX在内的siRNA转染试剂在细胞水平已经取得了很高的转染效率。
阳离子脂质体用于细胞转染的机制是正电荷的脂质和负电荷的细胞膜通过静电相互作用，协助siRNA被细胞吞噬。
Figure 1．5 Lipid-based siRNA delivery systems. The structure of SNALPs (stable nucleic acid lipid particles) and lipidoid nanoparticles are similar．1.1 阴离子、中性、阳离子脂质体由于所有的生物膜都带负电荷，一般来说阴离子脂质体或者中性脂质体在生物相容性和药代动力学上都优于阳离子脂质体。
L,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱(DOPC)是一种中性脂质，被用于提高siRNA的包裹效率。
Landen等在2005年通过DOPC制备了一种包裹靶向癌蛋白EphA2 siRNA的中性脂质体(siRNA-EphA2-DOPC)，给卵巢癌原位小鼠模型注射这种siRNA-EphA2-DOPC脂质体48小时后，可以检查到EphA2的表达被明显下调。
目前siRNA-EphA2-DOPC已经在安德森癌症中心(M.D. Anderson Cancer Center)进行临床I期试验。
脂质体技术的研究进展
例如： 1.阿霉素热敏脂质体
经肝动脉注射后，在肝脏部位升温至42℃，结果： (1)在肿瘤中的药物浓度高于正常肝组织; (2)温敏脂质体组的药物浓度明显大于未加热组。
2. 甲氨蝶呤热敏脂质体
尾静脉注射，肿瘤部位加热至42℃。结果 (1)局部加热科引导药物选择性作用于鼠皮下LEWIS癌; (2)局部加热组可使肿瘤组织对药物的摄取增加，约为增加 14倍，从而增加抑瘤作用。
可以看出:长循环脂质体的血浆半衰期比注射剂的大,峰浓度是注射剂 的180,AUC是注射剂的96倍,说明在同样剂量条件下,注射剂的分布和消 除都比长循环脂质体快,长循环脂质体在体内能够维持较长循环时间。
☆免疫脂质体
设计原理：
免疫脂质体为机体修饰脂质体的简称。即通过在脂质体 表面接上某种蛋白质，如抗体来提高脂质体的专一靶向性。
b 按荷电性分
中性脂质体 负电性脂质体 正电性脂质体
c 按性能分
一般脂质体（包括SUV, LUV,MLV) 特殊性能脂质体（包括热敏、pH敏感、免疫、光敏脂质体 等）
（3）特点 靶向性和淋巴定向性
被动靶向：是脂质体静脉给药的基本特征，即脂质体静 脉给药后主要被肝、脾等巨噬细胞丰富的组织吞噬，具有 肝、脾的自然靶向性。 主动靶向：即在脂质体上连接特异性配体，通过配体分子 与靶细胞的特异性作用，介导主动靶向。常见的配体如抗 体、糖、蛋白质等。 物理化学靶向性：利用作用部位的pH和温度等的变化来改 变脂质体膜的通透性，使其选择性释放药物而实现的靶向给 药。较成功的粒子为温度敏感脂质体。
脂质体技术 的研究进展
中国药科大学
周建平 姚静
第一部分
概述
一、脂质体技术的发展概况 ☆1956年——Bangham和Standish电镜观察发现磷脂分散
综述-pH敏感双亲性聚合物
pH敏感双亲性聚合物的研究进展摘要：pH敏感双亲性聚合物由于具有多种潜在的用途而引起广泛关注。
本文综述了pH 敏感双亲性聚合物的概念，组成，分类，合成方法以及在药物输送中的应用，并对其发展趋势进行了展望。
关键词：pH敏感；双亲性；聚合物；共聚物；胶束；脂质体；纳米粒两亲性聚合物是指同一高分子中同时具有对两种性质不同的相(如水相与油相，两种油相，两种不相容的固相等)皆有亲和性的聚合物。
pH敏感性聚合物是其溶液相态能随环境pH、离子强度变化的聚合物。
已有理论研究结果表明，聚合物分子内及分子间交联作用力可以分为以下几种:氢键、范德华力、静电作用和疏水作用力[1]。
在pH响应体系中四种作用力共同起作用引发pH敏感性，其中离子间作用力起主要作用，其它三种作用力起到相互影响、相互制约的作用。
一般来说，具有pH响应性的高分子中含有弱酸性(弱碱性)基团，随着介质pH 值、离子强度改变，这些基团发生电离，造成聚合物内外离子浓度改变，并导致大分子链段间氢键的解离，引起体相分子构型或溶解度的改变。
1．pH敏感双亲性聚合物的分类pH敏感双亲性聚合物有两大类：一是聚合物中包含弱酸、弱碱基团和聚电解质的化合物；二是聚合物中有能在酸性条件下水解的连接段[2]。
1.1包含有可离子化的弱酸、弱碱基团的聚合物和聚电解质化合物羧基是典型的弱有机酸聚合物取代基。
这一类可在较低pH下接受质子并在中性和较高pH下放出质子，如聚丙烯酸(PAA)或聚甲基丙烯酸（PMAA）。
弱有机碱聚合物如聚(4-乙烯基吡啶)在较高pH下接受质子，在较低pH下放质子，如聚[甲基丙烯酸-2-(N,N-二甲氨基)乙酯](PDMAEMA)，侧基带有取代氨基，因而在中性或酸性条件下可获得质子[3,4]。
药物载体在酸性或碱性条件下，聚合物中pH敏感基团会水解断裂或极性发生变化，使得聚合物纳米粒子破裂，同时负载其中的药物会被释放出来[5-7]，释放过程中没有药物和载体之间没有化学键的变化。
siRNA非病毒载体递送用于肿瘤治疗的研究进展
第４２卷㊀第５期２０２３年㊀１０月北京生物医学工程ＢｅｉｊｉｎｇＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＶｏｌ ４２㊀Ｎｏ ５Ｏｃｔｏｂｅｒ㊀２０２３㊃综㊀述㊃作者单位：１㊀上海理工大学健康科学与工程学院（上海㊀２０００９３）２㊀上海健康医学院（上海㊀２０１３１８）通信作者：朱君，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｙｚｊｚｈｕ＠１６３ ｃｏｍ；李伟，Ｅ⁃ｍａｉｌ：４１０４１６８２７＠ｑｑ ｃｏｍｓｉＲＮＡ非病毒载体递送用于肿瘤治疗的研究进展王飞１㊀严辰玥２㊀孙嘉２㊀商宇萌２㊀李伟２㊀朱君２摘㊀要㊀近年来基于ＲＮＡ干扰（ＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ，ＲＮＡｉ）的基因治疗技术在肿瘤治疗方面引起广泛关注㊂在常规药物治疗无效的情况下，ＲＮＡｉ为癌症患者带来了新的希望㊂但是，由于小分子干扰ＲＮＡ（ｓｍａｌｌｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇＲＮＡ，ｓｉＲＮＡ）在体内存在易降解㊁难递送等问题，极大地限制了其临床转化潜力㊂纳米载体以其独特的尺寸效应和多样的修饰策略，能够介导高效㊁靶向的ＲＮＡ递送，以实现其基因沉默㊂本文综述了ＲＮＡｉ在基因治疗中的作用机制以及体内递送ｓｉＲＮＡ的不同载体，介绍了载体体内递送ｓｉＲＮＡ的主要障碍和作用靶点，并比较了不同载体在ｓｉＲＮＡ递送中的优势和不足，为新载体的设计提供借鉴，推动ＲＮＡ干扰疗法向临床的转化㊂关键词㊀ＲＮＡ干扰；小分子干扰ＲＮＡ；基因沉默；纳米载体；肿瘤治疗ＤＯＩ：１０ ３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２－３２０８ ２０２３ ０５ ０１８．中图分类号㊀Ｒ３１８ ０４㊀㊀文献标志码㊀Ａ㊀㊀文章编号㊀１００２－３２０８（２０２３）０５－０５４１－０５本文著录格式㊀王飞，严辰玥，孙嘉，等．ｓｉＲＮＡ非病毒载体递送用于肿瘤治疗的研究进展［Ｊ］．北京生物医学工程，２０２３，４２（５）：５４１－５４５．ＷＡＮＧＦｅｉ，ＹＡＮＣｈｅｎｙｕｅ，ＳＵＮＪｉａ，ｅｔａｌ．Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｎｏｎ⁃ｖｉｒａｌｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｓｉＲＮＡｆｏｒｔｕｍｏｒｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＢｅｉｊｉｎｇＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，２０２３，４２（５）：５４１－５４５．Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｎｏｎ⁃ｖｉｒａｌｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｓｉＲＮＡｆｏｒｔｕｍｏｒｔｈｅｒａｐｙＷＡＮＧＦｅｉ１，ＹＡＮＣｈｅｎｙｕｅ２，ＳＵＮＪｉａ２，ＳＨＡＮＧＹｕｍｅｎｇ２，ＬＩＷｅｉ２，ＺＨＵＪｕｎ２１㊀ＳｃｈｏｏｌｏｆＨｅａｌｔｈＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＳｈａｎｇｈａｉｆｏｒＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ㊀２０００９３；２㊀ＳｈａｎｇｈａｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ＆ＨｅａｌｔｈＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｈａｎｇｈａｉ㊀２０１３１８Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒｓ：ＺＨＵＪｕｎ（Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｙｚｊｚｈｕ＠１６３ ｃｏｍ）；ＬＩＷｅｉ（Ｅ⁃ｍａｉｌ：４１０４１６８２７＠ｑｑ 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２３个碱基对）的ｄｓＲＮＡ分子㊂它可以由ｄｓＲＮＡ经Ｄｉｃｅｒ酶裂解后在胞内生成，也可以通过人工合成㊂进入胞浆后的ｓｉＲＮＡ与Ａｇｏ蛋白形成ＲＮＡ诱导的沉默复合物（ＲＮＡ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｓｉｌｅｎｃｉｎｇｃｏｍｐｌｅｘ，ＲＩＳＣ）㊂在ＲＩＳＣ中ｓｉＲＮＡ裂解，随后由反义链对靶ｍＲＮＡ进行碱基配对酶切，抑制了目标ＲＮＡ翻译为蛋白质，达到基因沉默的目的［５－６］㊂ＦＤＡ批准Ａｌｎｙｌａｍ生产的ＯＮＰＡＴＴＲＯ投入临床治疗［７］，标志着ＲＮＡ成为继化学和蛋白质疗法之后在制药学的第三个里程碑㊂目前ｓｉＲＮＡ非病毒载体递送用于肿瘤治疗已成为纳米生物医药的研究热点㊂ｓｉＲＮＡ可以通过诱导ｍＲＮＡ的降解，以序列特异性的方式抑制致癌基因的表达，在细胞信号转导中发挥重要作用，因此基于ｓｉＲＮＡ的抗癌药物具有广泛的应用前景㊂但是目前ｓｉＲＮＡ递送的主要障碍有：全身给药后ｓｉＲＮＡ在体内的非特异性分布造成的低转染效率，引起免疫反应及毒性；ｓｉＲＮＡ易受核酸酶的降解以及网状内皮系统的清除；血管内皮壁㊁多重组织的物理屏障阻碍了ｓｉＲＮＡ药物导入肿瘤细胞；ｓｉＲＮＡ被细胞摄取和内吞效应低；ｓｉＲＮＡ无法实现高效的内体逃逸以及其对ｍＲＮＡ的脱靶效应㊂为了克服这些问题，本文将围绕ｓｉＲＮＡ非病毒载体进行综述，主要包括载体的体内递送过程㊁不同载体用于ｓｉＲＮＡ递送中的优势和不足，以及它们中一些已经进入临床试验的ｓｉＲＮＡ载体及制剂，为新载体的设计提供借鉴，推动ＲＮＡｉ疗法向临床的转化㊂１㊀ｓｉＲＮＡ药物用于治疗的主要障碍及作用靶点㊀㊀通过化学修饰和特定序列设计的ＲＮＡｉ疗法几乎能够降解任何基因ｍＲＮＡ转录物，具有高度特异性㊂同时它依赖ＡＴＰ的供能，通过天然的调节途径，以催化作用的方式将抑制特定基因表达的效率最大化㊂选择合适的靶点和给药途径非常重要㊂ｓｉＲＮＡ在消化道内的不稳定性以及其对于肠道上皮细胞的低渗透性都严重阻碍了口服给药的进行㊂同时皮下注射也受到亲脂性和载体大小的限制㊂相比之下，静脉注射是首选㊂静脉注射后裸露的ｓｉＲＮＡ分子会被血清核酸内切酶降解，最终被肾脏清除［８］㊂同时网状内皮系统（如肝㊁脾）巨噬细胞的非特异性摄取也会对它们造成吞噬破坏㊂在细胞外屏障方面，细胞外基质的复杂性㊁ｓｉＲＮＡ与细胞膜之间的电荷排斥以及选择性区域（如血脑屏障）的紧密连接都阻碍ｓｉＲＮＡ对组织的渗透［９－１０］㊂在细胞内屏障中，通过内吞作用进入胞内的ｓｉＲＮＡ分子如果无法实现早期的内体逃逸，则会被溶酶体酸化降解以及胞吐排出［１１］㊂逃逸到细胞质中的外源性ｓｉＲＮＡ还可能会造成靶基因以外的基因表达减少，具有潜在治疗风险㊂此外，ｓｉＲＮＡ序列中的特殊结构可能会通过激活Ｔｏｌｌ样受体，产生干扰素（α或β）和炎性细胞因子，触发不必要的免疫反应㊂针对药物和抗体难以抑制的转录因子和某些关键的肿瘤蛋白（如Ｒａｓ）［１２］，ｓｉＲＮＡ可以通过碱基配对识别其靶标㊂目前已有多种靶点被开发出来用于抗肿瘤药物的筛选，包括程序性死亡因子配体－１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈｌｉｇａｎｄ１，ＰＤ－Ｌ１）㊁细胞毒性Ｔ淋巴细胞相关蛋白４（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃＴ－ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ４，ＣＴＬＡ４）㊁表皮生长因子受体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ）㊁血管内皮生长因子等㊂根据靶标作用机制可以将其分为靶向肿瘤形成调控机制㊁肿瘤微环境㊁肿瘤免疫调节㊁肿瘤生物标志物及肿瘤干细胞㊂ＥＧＦＲ常在非小细胞肺癌中表达异常，其中１９号外显因子缺失突变最为常见㊂它激活了ＥＧＦＲ的酪氨酸激酶活性，从而诱导下游的促生长信号通路㊂Ｎａｓｃｉｍｅｎｔｏ等［１３］将构建的针对致癌ＥＧＦＲ突变体的等位基因特异性ｓｉＲＮＡ递送到肺肿瘤模型中，成功诱导了其凋亡㊂针对ＰＤ－Ｌ１和ＣＴＬＡ４的免疫疗法已经在治疗黑色素瘤㊁霍奇金淋巴瘤㊁非小细胞肺癌和膀胱癌中获得了进展㊂２㊀ｓｉＲＮＡ递送载体的主要类型开发合适的载体显得非常必要㊂目前研究主要集中在开发保护ｓｉＲＮＡ不受核酸酶影响的载体㊂载体通常以静电或共价方式［１４］与ｓｉＲＮＡ结合形成纳米颗粒㊂㊃２４５㊃北京生物医学工程㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀第４２卷２ １㊀脂质体及脂质类似物脂质体制剂具有高度的生物相容性，作为最成熟的ＲＮＡ载体已成功应用于ＣＯＶＩＤ－１９ｍＲＮＡ疫苗的递送，推动了基因治疗的边界㊂脂质体中阳离子脂类最常见，它通过静电吸附的方式显著提高了体外转染效率㊂目前大多数脂质复合物在阳离子脂类的基础上添加了如二油酰磷脂酰胆碱（ｄｉｏｌｅｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ，ＤＯＰＣ）㊁二油酰磷脂酰乙醇胺（ｄｉｏｌｅｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ，ＤＯＰＥ）㊁胆固醇［１５］和其他一些天然脂类㊂这些中性辅助脂质提高了载体的稳定性和细胞摄取率㊂Ｈａｔｔｏｒｉ等［１６］制备了１７种由阳离子脂质和ＤＯＰＥ组成的脂质复合物，结果表明不同的阳离子脂质类型对静脉注射后ｓｉＲＮＡ的生物分布和抑制效率影响显著㊂相比之下，环境响应型脂质是一类新型的脂质传递系统㊂这些脂质具有简单的化学结构，并对肿瘤微环境的变化作出响应（如可电离且ｐＨ敏感的可质子化氨基脂）㊂与阳离子脂质不同，可质子化氨基脂中的氨基头基在酸性ｐＨ下会电离而带强正电荷，电荷密度控制着颗粒之间的相互作用并抗衡离子的吸附，从而控制着纳米颗粒的稳定性㊂多项研究表明肿瘤微环境响应型脂质疗效高且副作用低，但其在克服免疫系统的清除实现最大递送效率方面还需进一步优化㊂临床上脂质体制剂Ａｔｕ０２７和ＡＬＮ－ＶＳＰ０２已经分别完成了Ⅰ／Ⅱ期和Ⅰ期试验㊂其中Ａｔｕ０２７是一种针对蛋白激酶Ｎ３的特异性ｓｉＲＮＡ制剂，它联合吉西他滨在治疗晚期胰腺癌受试者上显示出良好的安全性和耐受性㊂同时Ｔｅｋｍｉｒａ公司研发出一款靶向于Ｐｏｌｏ样激酶１的ｓｉＲＮＡ药物ＴＫＭ－０８０３０１㊂针对该药物开展的Ⅰ／Ⅱ期临床研究在晚期实体瘤患者中进行，结果证明了它的抗肿瘤活性和良好耐受性㊂２ ２㊀聚合物聚合物容易大规模合成与生产，且其只依赖于非共价作用，如静电效应或氢键压缩ｓｉＲＮＡ㊂目前多种阳离子聚合物（ｃａｔｉｏｎｉｃｐｏｌｙｍｅｒ，ＣＰ）已被广泛用于核酸传递，它们具有共同的理化特性［１７］，如阳离子电荷㊁两亲性和融合性㊂具有代表性的ＣＰ有聚乙烯亚胺（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｉｍｉｎｅ，ＰＥＩ）㊁聚β－氨基酸酯（Ｐｏｌｙβ－ａｍｉｎｅｓｔｅｒｓ，ＰＢＡＥ）㊁聚赖氨酸（ｐｏｌｙ⁃Ｌ⁃ｌｙｓｉｎｅ，ＰＬＬ）㊁聚丙交酯乙交酯（ｐｏｌｙｌａｃｔｉｄｅ⁃ｃｏ⁃ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ，ＰＬＧＡ）以及聚酰胺胺（ｐｏｌｙａｍｉｄｏａｍｉｎｅ，ＰＡＭＡＭ）等㊂ＣＰ方便进行化学修饰，与阳离子脂质体相比它不含疏水部分而直接溶于水㊂目前ＣＰ的转染效率和细胞毒性之间的平衡问题是其用于临床的主要挑战㊂聚乙烯亚胺（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｉｍｉｎｅ，ＰＥＩ）可将外源基因转染到悬浮细胞或贴壁细胞中㊂它的高缓冲能力可以通过 质子海绵效应 促进内体释放［１８］㊂然而ＰＥＩ通常不易降解，聚合链上的高密度电荷与蛋白质之间的强烈作用也会降低多聚体的血清稳定性㊂Ｘｕｅ等［１９］通过三氟乙酸乙酯和全氟丁酰氯的酰胺化反应合成的两个系列的氟化ＰＥＩ，发现经氟化处理后的ＰＥＩ细胞毒性显著降低㊂氟化已被证明是降低ＰＥＩ的细胞毒性和提高ｓｉＲＮＡ递送效率的有效方法㊂ＰＬＬ和ＰＢＡＥ与ＰＥＩ相比生物相容性更好，但是化学键的不稳定性增加了它们进行高效递送的难度［２０］㊂ＰＬＧＡ具有粒径小㊁相对无毒和持续释放轮廓的优点㊂表面具有大量活性基团的ＰＡＭＡＭ树枝状大分子可以通过修饰不同的官能团（配体）来实现其药物靶向［２１］㊂然而高度分支化的ＰＡＭＡＭ提供了高效基因转染的同时也具有高度毒性㊂不同于线型结构的ＣＰ，分支化的ＣＰ通过其多功能末端基团组成的三维结构能更紧密地包裹ｓｉＲＮＡ，在生理ｐＨ下形成多聚复合物㊂与ＣＰ相比，天然类聚合物生物相容性更好㊂胶原蛋白是天然类聚合物的代表㊂目前试验中常通过靶向修饰ｓｉＲＮＡ／胶原蛋白复合物来抑制肿瘤生长㊂基于环糊精聚合物的纳米颗粒ＣＡＬＡＡ－０１是第一个进入癌症临床试验的靶向ｓｉＲＮＡ传递系统［２２］，但是Ⅰ期临床试验由于患者出现剂量限制的毒副反应而终止㊂壳聚糖（ｃｈｉｔｏｓａｎ，ＣＳ）是一种线性多糖，ｐＫａ值为６ ２ ７ ０的Ｄ－氨基葡萄糖残基弱化了壳聚糖的碱性㊂当ｐＨ低于ｐＫａ时，伯胺会质子化㊂ＣＳ与ｓｉＲＮＡ结合构成的磷酸骨架转染效率较低㊂Ｃｈｏｉ等［２３］通过加入阳离子谷氨酰胺偶联壳寡糖构建了纳米载体系统，显著提高了转染效率㊂在治疗胰腺癌方面，以聚合物胶束为制剂的ＮＣ－６００４已经进入到Ⅲ期临床试验㊂而ＮＣ－４０１６也投入到治疗各种实体瘤初步的临床药理学㊁人体安全性评价试验中㊂同时，ＳｉｌｅｎＳｅｅｄ公司研发出的靶向ｓｉＲＮＡ药物ｓｉＧ１２Ｄ－ＬＯＤＥＲ也进入Ⅱ期临床试验㊂它是一种可生物降解的聚合物基质，其Ⅰ期数据显示出与化疗药物（如吉西他滨㊁厄洛替尼以及奥沙利铂）联用对胰腺导管腺癌具有一定疗效㊂㊃３４５㊃第５期㊀㊀㊀㊀㊀㊀王飞，等：ｓｉＲＮＡ非病毒载体递送用于肿瘤治疗的研究进展２ ３㊀无机纳米颗粒无机纳米粒子（ｉｎｏｒｇａｎｉｃｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ，ＩＮＰｓ）尺寸可控㊁表面易于化学修饰，显示出对酶降解优异稳定性的同时体内示踪效果也较好㊂目前主要需要克服其在体内长期滞留带来的潜在不良反应㊂常用的ＩＮＰｓ如下：金纳米颗粒（ｇｏｌｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ，ＧＮＰｓ）的尺寸很小，能够直接通过核孔复合体进行核靶向㊂此外，ＧＮＰｓ通过改变不同的生物活性配体如肽㊁聚合物和抗体来实现其功能多样性㊂据报道，环状精甘天冬氨酸（ａｒｇｉｎｙｌｇｌｙｃｙｌａｓｐａｒｔｉｃａｃｉｄ，ＲＧＤ）肽修饰的ＧＮＰｓ抗癌效果良好㊂相对于Ｃｕ和Ａｇ，Ｓ与Ａｕ配体的共价性较强㊂利用ＧＮＰｓ传递ｓｉＲＮＡ的最直接方法是通过Ａｕ－Ｓ共价将ｓｉＲＮＡ偶联到其表面㊂例如，Ａｈｗａｚｉ等［２４］将人类免疫缺陷病毒的反式激活蛋白通过Ａｕ－Ｓ键偶联到ＧＮＰｓ上来治疗乳腺癌㊂磁性氧化铁纳米颗粒通过磁响应性在控制粒子目标成像的同时还能产生高热来消融组织㊂介孔二氧化硅纳米颗粒（ｍｅｓｏｐｏｒｏｕｓｓｉｌｉｃａｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ，ＭＳＮｓ）比表面积大，结合位点多，易于官能化㊂Ｐｉｎｅｓｅ等［２５］将ＰＥＩ接枝到粒子的表面，设计了一种纤维表面吸附的新型ｓｉＲＮＡ／ＭＳＮ－ＰＥＩ涂层支架，基因沉默效果良好㊂目前已证明用阳离子聚合物包覆的ＭＳＮｓ可以有效地负载ｓｉＲＮＡ㊂最近，一种用于正电子发射断层扫描光学成像的１２４Ｉ环状ＲＧＤ多肽无机杂化纳米粒子由于其尺寸极小㊁靶向性好而受到了关注㊂它在Ⅰ期临床试验中对转移性黑色素瘤的整合表达病灶产生了明显的对比㊂２ ４㊀细胞穿透肽细胞穿透肽（ｃｅｌｌ⁃ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅｓ，ＣＰＰ）因病毒跨膜蛋白结构域的研究而被发现［２６］㊂在增强ＣＰＰ靶向特异性方面主要有两种方法：设计以肿瘤细胞为首选和针对癌细胞内特性的工程肽㊂药物可以与肿瘤归巢蛋白㊁膜受体特异性抗体相连接㊂此外，基于ＣＰＰ的药物可以被设计成只在肿瘤特殊的生理微环境中激活㊂如Ｂｅｎ等［２７］通过研究由细胞穿透肽ｇＨ６２５功能化的ｓｉＲＮＡ纳米载体（称为ＣＳ⁃ＭＳＮ）在三阴性乳腺癌模型中的细胞转运，发现ＣＳ⁃ＭＳＮ转染效率比相同的不含ｇＨ６２５肽的纳米载体高１ ７倍㊂同人工合成载体的内吞作用不同，ＣＰＰ最大的特征在于其可以不依赖能量直接穿膜㊂ＣＰＰ与ｓｉＲＮＡ共价或非共价结合成纳米颗粒，但其在体内递送的稳定性还有待提高㊂２ ５㊀外泌体外泌体具有长循环的半衰期和可变形的细胞骨架，它在细胞间充当着通信媒介的作用㊂同时部分细胞分泌的外泌体对肿瘤还具有归巢能力［２８］㊂Ｘｕ等［２９］以Ｐ２１激活激酶（４Ｐ２１－ａｃｔｉｖａｔｅｄｋｉｎａｓｅ４，ＰＡＫ４）为靶点，通过瘤内注射将来自胰腺癌的外泌体包裹ＰＡＫ４特异性ｓｉＲＮＡ（ＰＡＫ４－ｓｐｅｃｉｆｉｃｓｉＲＮＡ，ｓｉＰＡＫ４）输送到肿瘤细胞中，Ｈ＆Ｅ染色显示ｓｉＰＡＫ４处理组有明显的组织细胞凋亡，小鼠的存活率显著提高（Ｐ＜０ ００１）㊂外泌体具有和脂质体类似的双层磷脂，膜上特定的蛋白与脂质有助于其靶向融合㊂但与人工合成脂质不同，细胞自身分泌的膜囊泡可以最大限度地降低机体的免疫反应㊂目前提高外泌体的ＲＮＡ装载量是需要解决的首要问题㊂３㊀结语ｓｉＲＮＡ是一种可以下调那些直接或间接导致癌细胞异常增殖基因的有效工具［３０］㊂本文综述了各种递送载体用于肿瘤治疗的现状㊂传统的阳离子脂质和聚合物转染效率高㊁生产简单，但还存在高电荷引起的潜在毒性㊁靶向能力弱㊁难以在体内追踪等问题㊂新型环境响应型脂质是一种具有明确㊁简单化学结构的载体㊂在临床上，脂质体（如阿霉素脂质体）是第一类获得ＦＤＡ批准用于治疗癌症的纳米颗粒［３１］㊂与聚合物和脂质体相比，尺寸可控的ＩＮＰｓ更加稳定㊂ＩＮＰｓ由于其独特的物理化学性质便于体内示踪，然而它们的生物安全性还有待进一步检验㊂目前已有大量ＣＰＰ成功实现了体外细胞对ｓｉＲＮＡ的高效转染，细胞毒性小，但是它在体内并不稳定㊂而外泌体生物相容性好，前景广阔㊂理想的ｓｉＲＮＡ递送系统应该是无毒且非免疫原性的，以保护ｓｉＲＮＡ在递送过程中不被降解，并促进肿瘤组织的特异性高效摄取㊂相信随着纳米载药技术的不断发展，在不久的将来，基于基因突变的个性化治疗将成为可能㊂参考文献［１］㊀ＳｉｇｅｌＲＬ，ＭｉｌｌｅｒＫＤ，ＦｕｃｈｓＨＥ，ｅｔａｌ．Ｃａｎｃｅｒｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，２０２１［Ｊ］．ＣＡ：ＡＣａｎｃｅｒＪｏｕｒｎａｌｆｏｒＣｌｉｎｉｃｉａｎｓ，２０２１，７１（１）：７－３３．［２］㊀ＴａｎｇＹ，ＬｉｕＹ，ＸｉｅＹＷ，ｅｔａｌ．ＡｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆＡ５４９ｃｅｌｌｓｂｙｓｍａｌｌｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇＲＮＡｔａｒｇｅｔｉｎｇｓｕｒｖｉｖｉｎｄｅｌｉｖｅｒｙｕｓｉｎｇｐｏｌｙ－β－ａｍｉｎｏｅｓｔｅｒ／ｇｕａｎｉｄｉｎｙｌａｔｅｄＯ⁃ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｈｉｔｏｓａｎｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ［Ｊ］．ＡｓｉａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，２０２０，１５（１）：１２１－１２８．㊃４４５㊃北京生物医学工程㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀第４２卷［３］㊀ＣｏｎｄｅＪ，ＡｍｂｒｏｓｏｎｅＡ，ＨｅｒｎａｎｄｅｚＹ，ｅｔａｌ．１５ｙｅａｒｓｏｎｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙ：ＢｅｙｏｎｄｔｈｅＳｔａｔｅ⁃ｏｆ⁃ｔｈｅ⁃ＡｒｔｏｎｉｎｏｒｇａｎｉｃｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｆｏｒＲＮＡｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ［Ｊ］．ＮａｎｏＴｏｄａｙ，２０１５，１０（４）：４２１－４５０．［４］㊀ＨａｔｔａｂＤ，ＢａｋｈｔｉａｒＡ．ＢｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄｓｉＲＮＡ⁃Ｂａｓｅｄｎａｎｏｐｌａｔｆｏｒｍｓｔａｒｇｅｔｉｎｇｍｏｌｅｃｕｌａｒｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｒｉｐｌｅｎｅｇａｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ：ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０２０，１２（１０）：９２９．［５］㊀黄林卓，蔡佩娥，尹东，等．肿瘤微环境响应的纳米载体用于ｓｉＲＮＡ体内递送研究进展［Ｊ］．中国科学：生命科学，２０２０，５０（１０）：１０８２－１１０２．ＨｕａｎｇＬＺ，ＣａｉＰＥ，ＹｉｎＤ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｅｔｕｍｏｒｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ⁃ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎａｎｏｃａｒｒｉｅｒｓｆｏｒｉｎｖｉｖｏｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙ［Ｊ］．ＳＣＩＥＮＣＥＣＨＩＮＡ：ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ，２０２０，５０（１０）：１０８２－１１０２．［６］㊀ＳｈｉＪＪ，ＫａｎｔｏｆｆＰＷ，ＷｏｏｓｔｅｒＲ，ｅｔａｌ．Ｃａｎｃｅｒｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ：ｐｒｏｇｒｅｓｓ，ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓａｎｄｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ．［Ｊ］．ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒ，２０１７，１７（１）：２０－３７．［７］㊀ＢｉｎｚｅｌＤＷ，ＧｕｏＳＣ，ＹｉｎＨＲ，ｅｔａｌ．Ｒａｔｉｏｎａｌｄｅｓｉｇｎｆｏｒｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｒｅｌｅａｓｅｏｆｄｉｃｅｒ⁃ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓｉＲＮＡｈａｒｂｏｒｅｄｉｎｐｈｉ２９ｐＲＮＡ⁃ｂａｓｅｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ［Ｊ］．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＴｈｅｒａｐｙ⁃ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓ，２０２１，２５：５２４－５３５．［８］㊀ＣｈａｒｂｅＮＢ，ＡｍｎｅｒｋａｒＮＤ，ＲａｍｅｓｈＢ，ｅｔａｌ．ＳｍａｌｌｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇＲＮＡｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ：ｏｖｅｒｃｏｍｉｎｇｈｕｒｄｌｅｓｉｎｄｅｌｉｖｅｒｙ．［Ｊ］．ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａＳｉｎｉｃａ．Ｂ，２０２０，１０（１１）：２０７５－２１０９．［９］㊀ＷａｎｇＪＪ，ＷａｎｇＹＣ，ＷａｎｇＲＦ，ｅｔａｌ．Ｔａｒｇｅｔｅｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｆｏｒｐｒｅｃｉｓｅｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＳｃｉｅｎｃｅＣｈｉｎａＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ，２０１９，６２（１０）：１３９２－１３９５．［１０］㊀ＬｉｕＹ，ＸｕＣＦ，ＩｑｂａｌＳ，ｅｔａｌ．Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎａｎｏｃａｒｒｉｅｒｓａｓａｎｅｍｅｒｇｉｎｇｐｌａｔｆｏｒｍｆｏｒｃａｓｃａｄｅｄｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄｓｔｏｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＡｄｖａｎｃｅｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＲｅｖｉｅｗｓ，２０１７，１１５：９８－１１４．［１１］㊀ＫｉｍＢ，ＰａｒｋＪＨ，ＳａｉｌｏｒＭＪ．ＲｅｋｉｎｄｌｉｎｇＲＮＡｉｔｈｅｒａｐｙ：ｍａｔｅｒｉａｌｓｄｅｓｉｇｎｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓｆｏｒｉｎｖｉｖｏｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙ［Ｊ］．ＡｄｖａｎｃｅｄＭａｔｅｒｉａｌｓ，２０１９，３１（４９）：１９０３６３７．［１２］㊀ＲａｎｋＡＰ，ＫｏｃｈＡ．Ｌａｂ⁃ｔｏ⁃ｆｉｅｌｄｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｏｆｒｎａｓｐｒａｙａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ⁃Ｈｏｗｆａｒａｒｅｗｅ？［Ｊ］．ＦｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎＰｌａｎｔＳｃｉｅｎｃｅ，２０２１，１２：７５５２０３．［１３］㊀ＮａｓｃｉｍｅｎｔｏＡＶ，ＳｉｎｇｈＡ，ＢｏｕｓｂａａＨ，ｅｔａｌ．Ｏｖｅｒｃｏｍｉｎｇｃｉｓｐｌａｔｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｗｉｔｈＭａｄ２ｓｉｌｅｎｃｉｎｇｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｅｄｓｙｓｔｅｍｉｃａｌｌｙｕｓｉｎｇＥＧＦＲ⁃ｔａｒｇｅｔｅｄｃｈｉｔｏｓａｎｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ［Ｊ］．ＡｃｔａＢｉｏｍａｔｅｒｉａｌｉａ，２０１７，４７：７１－８０．［１４］㊀ＡｌｓｈａｅｒＷ，ＺｕｒｅｉｇａｔＨ，ＡＩＫａｒａｋｉＡ，ｅｔａｌ．ｓｉＲＮＡ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｔｉｏｎ，ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ，ａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｐｐｒｏａｃｈｅｓ［Ｊ］．ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０２１，９０５：１７４１７８．［１５］㊀ＡｎｔｉｐｉｎａＡＹ，ＧｕｒｔｏｖｅｎｋｏＡＡ．Ｔｏｗａｒｄｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｌｉｐｏｓｏｍｅ⁃ｂａｓｅｄｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙｖｅｃｔｏｒｓ：ａｔｏｍｉｃ⁃ｓｃａｌｅｉｎｓｉｇｈｔｉｎｔｏｓｉＲＮＡ⁃ｌｉｐｉｄｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｌａｎｇｍｕｉｒ，２０１８，３４（２９）：８６８５－８６９３．［１６］㊀ＨａｔｔｏｒｉＹ，ＮａｋａｍｕｒａＭ，ＴａｋｅｕｃｈｉＮ，ｅｔａｌ．ＥｆｆｅｃｔｏｆｃａｔｉｏｎｉｃｌｉｐｉｄｉｎｃａｔｉｏｎｉｃｌｉｐｏｓｏｍｅｓｏｎｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙｉｎｔｏｔｈｅｌｕｎｇｂｙｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｉｎｊｅｃｔｉｏｎｏｆｃａｔｉｏｎｉｃｌｉｐｏｐｌｅｘ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｉｎｇ，２０１９，２７（２）：２１７－２２７．［１７］㊀ＷａｎｇＨ，ＭｉａｏＷＪ，ＷａｎｇＦ，ｅｔａｌ．Ａｓｅｌｆ⁃ａｓｓｅｍｂｌｅｄｃｏｕｍａｒｉｎ⁃ａｎｃｈｏｒｅｄｄｅｎｄｒｉｍｅｒｆｏｒｅｆｆｉｃｉｅｎｔｇｅｎｅｄｅｌｉｖｅｒｙａｎｄｌｉｇｈｔ⁃ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ［Ｊ］．Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０１８，１９（６）：２１９４－２２０１．［１８］㊀ＣａｏＹ，ＨｕａｎｇＨＹ，ＣｈｅｎＬＱ，ｅｔａｌ．ＥｎｈａｎｃｅｄｌｙｓｏｓｏｍａｌｅｓｃａｐｅｏｆｐＨ⁃ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｉｍｉｎｅ⁃ｂｅｔａｉｎｅｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄｃａｒｂｏｎｎａｎｏｔｕｂｅｆｏｒｔｈｅｃｏｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｓｕｒｖｉｖｉｎｓｍａｌｌｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇＲＮＡａｎｄｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ［Ｊ］．ＡＣＳＡｐｐｌｉｅｄＭａｔｅｒｉａｌｓ＆Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ，２０１９，１１（１０）：９７６３－９７７６．［１９］㊀ＸｕｅＬ，ＹａｎＹＦ，ＫｏｓＰ，ｅｔａｌ．ＰＥＩｆｌｕｏｒｉｎａｔｉｏｎｒｅｄｕｃｅｓｔｏｘｉｃｉｔｙａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｓｌｉｖｅｒ⁃ｔａｒｇｅｔｅｄｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙ［Ｊ］．ＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＡｎｄＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，２０２１，１１（１）：２５５－２６０．［２０］㊀ＥｌＪｕｎｄｉＡ，ＭｏｒｉｌｌｅＭ，ＢｅｔｔａｃｈｅＮ，ｅｔａｌ．Ｄｅｇｒａｄａｂｌｅｄｏｕｂｌｅｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃｂｌｏｃｋｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓａｎｄｔｒｉｐａｒｔｉｔｅｐｏｌｙｉｏｎｉｃｃｏｍｐｌｅｘｍｉｃｅｌｌｅｓｔｈｅｒｅｏｆｆｏｒｓｍａｌｌｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄｓ（ｓｉＲＮＡ）ｄｅｌｉｖｅｒｙ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｏｌｌｏｉｄＡｎｄＩｎｔｅｒｆａｃｅＳｃｉｅｎｃｅ，２０２０，５８０：４４９－４５９．［２１］㊀ＬｉＪ，ＬｉａｎｇＨ，ＬｉｕＪ，ｅｔａｌ．Ｐｏｌｙ（ａｍｉｄｏａｍｉｎｅ）（ＰＡＭＡＭ）ｄｅｎｄｒｉｍｅｒｍｅｄｉａｔｅｄｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｄｒｕｇａｎｄｐＤＮＡ／ｓｉＲＮＡｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０１８，５４６（１－２）：２１５－２２５．［２２］㊀ＭｏｕｓａｚａｄｅｈＨ，Ｐｉｌｅｈｖａｒ⁃ＳｏｌｔａｎａｈｍａｄｉＹ，ＤａｄａｓｈｐｏｕｒＭ，ｅｔａｌ．Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｂａｓｅｄｎａｔｕｒａｌｎａｎｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｐｏｌｙｍｅｒｓａｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｏｎ⁃ｖｉｒａｌｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｓｆｏｒｃａｎｃｅｒｇｅｎｅｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅ：ＯｆｆｉｃｉａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＴｈｅＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅＳｏｃｉｅｔｙ，２０２１，３３０：１０４６－１０７０．［２３］㊀ＣｈｏｉＢ，ＣｕｉＺＫ，ＫｉｍＳ，ｅｔａｌ．Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ⁃ｃｈｉｔｏｓａｎｍｏｄｉｆｉｅｄｃａｌｃｉｕｍｐｈｏｓｐｈａｔｅｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｆｏｒｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙａｎｄｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭａｔｅｒｉａｌｓＣｈｅｍｉｓｔｒｙＢ，２０１５，３（３１）：６４４８－６４５５．［２４］㊀ＡｈｗａｚｉＲＰ，ＫｉａｎｉＭ，ＤｉｎａｒｖａｎｄＭ，ｅｔａｌ．ＩｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎｏｆＨＩＶ⁃１ＴＡＴｐｅｐｔｉｄｅｏｎｇｏｌｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ：ＡｆｅａｓｉｂｌｅａｐｐｒｏａｃｈｆｏｒｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｅｌｌｕｌａｒＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２０２０，２３５（３）：２０４９－２０５９．［２５］㊀ＰｉｎｅｓｅＣ，ＬｉｎＪＱ，ＭｉｌｂｒｅｔａＵ，ｅｔａｌ．ＳｕｓｔａｉｎｅｄｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｓｉＲＮＡ／ｍｅｓｏｐｏｒｏｕｓｓｉｌｉｃａｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｃｏｍｐｌｅｘｅｓｆｒｏｍｎａｎｏｆｉｂｅｒｓｃａｆｆｏｌｄｓｆｏｒｌｏｎｇ⁃ｔｅｒｍｇｅｎｅｓｉｌｅｎｃｉｎｇ［Ｊ］．ＡｃｔａＢｉｏｍａｔｅｒｉａｌｉａ，２０１８，７６：１６４－１７７．［２６］㊀ＫｉｉｓｈｏｌｔｓＫ，ＫｕｒｒｉｋｏｆｆＫ，ＡｒｕｋｕｕｓｋＰ，ｅｔａｌ．Ｃｅｌｌ⁃ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅａｎｄｓｉＲＮＡ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔｓｏｎｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓａｎｄｃａｎｃｅｒｉｎｖｉｔｒｏｍｏｄｅｌｓ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０２１，１３（１０）：１６１８．［２７］㊀ＢｅｎＤＳ，Ｈｅｒｖé⁃ＡｕｂｅｒｔＫ，ＬａｊｏｉｅＬ，ｅｔａｌ．ｇＨ６２５ｃｅｌｌ⁃ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅｅｎｄｏｓｏｍａｌｅｓｃａｐｅｏｆｎａｎｏｖｅｃｔｏｒｉｚｅｄｓｉＲＮＡｉｎａｔｒｉｐｌｅ⁃ｎｅｇａｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｌｉｎｅ［Ｊ］．Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０１９，２０（８）：３０７６－３０８６．［２８］㊀ＰｏｌａｎｃｏＪＣ，ＨａｎｄＧＲ，ＢｒｉｎｅｒＡ，ｅｔａｌ．Ｅｘｏｓｏｍｅｓｉｎｄｕｃｅｅｎｄｏｌｙｓｏｓｏｍａｌｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎａｓａｇａｔｅｗａｙｂｙｗｈｉｃｈｅｘｏｓｏｍａｌｔａｕｓｅｅｄｓｅｓｃａｐｅｉｎｔｏｔｈｅｃｙｔｏｓｏｌ［Ｊ］．ＡｃｔａＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ，２０２１，１４１（２）：２３５－２５６．［２９］㊀ＸｕＬＺ，ＦａｒｕｑｕＦＮ，ＬｉｍＹＭ，ｅｔａｌ．Ｅｘｏｓｏｍｅ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄＲＮＡｉｏｆＰＡＫ４ｐｒｏｌｏｎｇｓｓｕｒｖｉｖａｌｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌａｆｔｅｒｌｏｃｏ⁃ｒｅｇｉｏｎａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２０２１，２６４：１２０３６９．［３０］㊀ＫｈｅｌｇｈａｔｉＮ，ＳｏｌｅｉｍａｎｐｏｕｒＭｏｋｈｔａｒｖａｎｄＪ，ＭｉｒＭ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｉｍｐｏｒｔａｎｃｅｏｆｃｏ⁃ｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ⁃ｓｉＲＮＡａｎｄａｎｔｉｃａｎｃｅｒａｇｅｎｔｓｉｎｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＣｈｅｍｉｃａｌＢｉｏｌｏｇｙ＆ＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ，２０２１，９７（４）：９９７－１０１５．［３１］㊀ＡｎｓａｒＳＭ，ＭｕｄａｌｉｇｅＴ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎｌｉｐｏｓｏｍａｌｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓｆｏｒｓｉｚｅ⁃ｂａｓｅｄｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｄｒｕｇａｎｄｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓｕｓｉｎｇａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ⁃ｆｌｏｗｆｉｅｌｄ⁃ｆｌｏｗｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ（ＡＦ４）ａｎｄｌｉｑｕｉｄｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ⁃ｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ（ＬＣ⁃ＭＳ）［Ｊ］．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０２０，５７４：１１８９０６．（２０２１－１１－１６收稿，２０２２－０７－２１修回）㊃５４５㊃第５期㊀㊀㊀㊀㊀㊀王飞，等：ｓｉＲＮＡ非病毒载体递送用于肿瘤治疗的研究进展。
pH敏感脂质体
pH-敏脂质体研究的最新进展王弘王志清王升启脂质体是具有双层膜的封闭式粒子。
脂质体技术主要是利用生物膜的物理化学性质作为药物载体。
脂质体转运DNA原理是脂质体加速大分子、荷电多的分子透过细胞膜。
此过程相当复杂，尤其在包封较大片段上。
由于这种技术在实践中只在体外使用且要用融合剂，荷电越多用途越少；同时由于脂质体稳定性和在环境中相互作用的特点而不能广泛使用。
采用pH敏脂质体可以改善转运并且不改变方向。
立体稳定性的pH-敏脂质体在血循环中极稳定，避免了在血循环中被迅速清除，可在血管部位渗出并在肿瘤组织发挥作用，已成功地用于人体肿瘤治疗的临床前和临床试验。
pH-敏脂质体是一种具有细胞内靶向和控制药物(如基因、核酸、肽、蛋白质)释放的功能性脂质体。
其原理是pH低时可导致脂肪酯羧基的质子化而引起六角晶相的形成，这是膜融合的主要机制。
在酸性条件下，即在核内体(endosome)形成后几分钟内，进入溶酶体之前， pH从7.4减至5.3～6.3左右时，pH-敏脂质体膜发生结构改变，促使脂质体膜与核内体/溶酶体膜的融合，将包封的物质导入胞浆及主动靶向病变组织，避免网状内皮系统的清除。
制成pH敏脂质体可在一定程度上避免溶酶体降解并增加包封物摄取量和稳定性，有效地将包封物转运到胞浆。
转染技术上应用pH-敏脂质体是目前生物大分子转运的重要手段，在体外实验成功的同时，显示体内基因靶向的特点；经结合抗体或采用特殊组成制备的特殊pH-敏脂质体能达到提高靶向、延长体内循环时间等目的。
1 pH-敏脂质体减少病毒介导基因转染的方法是采用非病毒载体。
采用脂质体介导DNA进入细胞已有19年历史。
根据与溶酶体融合前的细胞内空泡融合而设计的pH-敏脂质体，DNA释放入胞浆而不被溶酶体的降解酶破坏。
pH-敏脂质体的组成影响pH-敏脂质体的pH敏感性。
由于脂膜中含有不饱和PE（磷脂酰乙醇胺），不易水化，它在中性生理环境下可形成六角晶相，须加入某些脂肪酸以制成稳定的脂质。
基于纳米材料的刺激响应策略在肿瘤治疗中的研究进展
doi:10.3971/j.issn.1000-8578.2019.19.0285基于纳米材料的刺激响应策略在肿瘤治疗中的研究进展程凯，周洁综述，陈钰，陈道桢审校Progress of Stimulation Response Strategy Based on Nanomaterials in Tumor Therapy CHENG Kai, ZHOU Jie, CHEN Yu, CHEN DaozhenDepartment of Laboratory, Wuxi Hospital for Maternal and Child Health Care Affiliated to Nanjing Medical University, Wuxi 214002, ChinaCorresponding Author: CHEN Daozhen, E-mail: chendaozhen@Abstract: Most of the conventional chemotherapeutic agents against cancer have poor targeting and efficacy. With the development of nanomedicine, it is found that the stimulating response strategy based on nanomaterials can promote the gather, ingest and release of chemotherapeutic drugs in tumors through the response conditions of pH, redox, ROS and enzymes of the tumor microenvironment and external light, magnetic and other response conditions, thereby improving the safety and killing effect of the drug. This paper reviews the common nanomaterial-based stimulation response strategies and their role in tumor therapy, to provide some references for clinical application and future research.Key words: Nanomedicine; Stimulation response; Tumor treatment摘 要：化疗作为肿瘤主要的治疗方法具有靶向性差、不良反应严重等缺点。
一种pH敏感的磷脂酰乙醇胺分子及其制备方法[发明专利]
![一种pH敏感的磷脂酰乙醇胺分子及其制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/0bd7a73e7f1922791788e8b1.png)
专利名称：一种pH敏感的磷脂酰乙醇胺分子及其制备方法专利类型：发明专利
发明人：罗宇,许程桃,朱皓庭,李晓林,何洋,张玉柳,姜能桥,姜建桥
申请号：CN201810053349.X
申请日：20180119
公开号：CN108299499A
公开日：
20180720
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种pH敏感的磷脂酰乙醇胺分子及其制备方法，属于药物化学中药物传递系统的范畴。
具体涉及一种式1所示的新型pH敏感的磷脂分子，该分子在水相溶剂中可以形成脂质体，由于该分子中含有缩醛结构，而缩醛键对酸比较敏感，使得脂质体在酸性环境中能快速解离，从而达到快速释放负载物的目的。
式1化合物的合成是利用式2化合物为起始原料经缩合，取代，氧化得到式5化合物，最后在碱性条件下水解得到目标式1化合物。
所述合成方法具有操作简便，收率高，纯度好等特点，更利于工业化的生产。
所述式1化合物具有芳环结构(紫外下可以显色)，易于检测，几乎无细胞毒性等特点，更有益于成为pH敏感的药用材料。
申请人：华东师范大学,武汉康蓝药业有限公司
地址：200241 上海市闵行区东川路500号
国籍：CN
代理机构：上海蓝迪专利商标事务所(普通合伙)
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一种米索硝唑pH敏感脂质体及其制备方法[发明专利]
![一种米索硝唑pH敏感脂质体及其制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/2d0f897bdaef5ef7bb0d3ce0.png)
专利名称：一种米索硝唑pH敏感脂质体及其制备方法专利类型：发明专利
发明人：罗治彬,何美,魏巍,王琛
申请号：CN201810023146.6
申请日：20180110
公开号：CN108159416A
公开日：
20180615
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种米索硝唑pH敏感脂质体，包括原料药与辅料，所述原料药为米索硝唑，辅料包括磷脂酰乙醇胺、胆固醇、亚油酸和羧甲基壳聚糖。
本发明还公开了米索硝唑pH敏感脂质体的制备方法，S1：按一定质量配比分别取磷脂酰乙醇胺、胆固醇和亚油酸于烧瓶内，然后加入氯仿进行溶解，将烧瓶与旋转蒸发仪连接使得氯仿挥发，在烧杯内壁形成薄膜；S2：向烧杯内加入米索硝唑的PBS溶液，在避光条件下进行水化，得到脂质体溶液；S3：将脂质体溶液装入透析袋，透析除去游离的米索硝唑，随后进行超声并过微孔滤膜得到脂质体；S4：向脂质体中加入羧甲基壳聚糖溶液，进行水合得到米索硝唑pH敏感脂质体。
本发明具有制备方法简单、粒径均匀、pH敏感性高的优点。
申请人：重庆市人民医院
地址：400014 重庆市渝中区枇巴山正街104号
国籍：CN
代理机构：重庆启恒腾元专利代理事务所(普通合伙)
代理人：万建
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pH敏感药物释放系统研究
1.实验方法是研究pH敏感药物释放系统的关键手段，包括光谱法、电导率法、色谱法等多种 方法。 2.实验结果可以通过图像分析软件进行处理，得到精确的数据和图表。 3.实验方法的选择需要根据研究目的和条件来确定。
pH敏感药物释放系统的设计与构建
▪ 模拟和预测技术的发展
1.模拟和预测技术可以帮助研究人员理解和预测pH敏感药物释放系统的性能。 2.常见的模拟和预测方法包括分子动力学模拟、有限元分析、统计力学等。 3.模拟和预测技术的发展将为pH敏感药物释放系统的优化设计提供有力支持。
▪ pH敏感药物释放系统的研究进展
1.近年来，科研人员已经开发出了许多新型的pH敏感药物释放 系统，如聚合物纳米粒子、脂质体、微囊等。 2.这些新型系统不仅可以改善药物的稳定性，还可以实现更精 确的药物控制释放。 3.随着技术的发展，未来的pH敏感药物释放系统可能会更加智 能化和个性化。
引言
▪ pH敏感药物释放系统的发展趋势
pH敏系统的药物稳定性是评价其性能的重要指标 之一。 2.pH敏感药物释放系统应具有良好的药物稳定性，以保证药物 在体内的稳定性和有效性。 3.pH敏感药物释放系统的药物稳定性受药物的性质、载体的性 质、pH值等因素影响。
▪ 药物靶向性
1.pH敏感药物释放系统的药物靶向性是评价其性能的重要指标 之一。 2.pH敏感药物释放系统应具有良好的药物靶向性，以提高药物 的治疗效果。 3.pH敏感药物释放系统的药物靶向性受药物的性质、载体的性 质、pH值等因素影响。
数智创新 变革未来
pH敏感药物释放系统研究
目录页
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1. 引言 2. pH敏感药物释放系统的基本原理 3. pH敏感材料的选择与制备 4. pH敏感药物释放系统的设计与构建 5. pH敏感药物释放系统的性能评价 6. pH敏感药物释放系统在药物递送中的应用 7. pH敏感药物释放系统的发展趋势 8. 结论
蛋白质载药体系的研究进展及其应用
蛋白质载药体系的研究进展及其应用一、概览蛋白质载药体系是一种将药物分子或生物大分子通过特定的方法嵌入到蛋白质结构中，从而实现药物的靶向输送、调控和治疗的新型药物传递系统。
近年来随着生物技术的不断发展，蛋白质载药体系的研究取得了显著的进展，为药物研发和临床应用提供了新的思路和途径。
本文将对蛋白质载药体系的研究进展及其在药物递送领域的应用进行概述。
首先本文将介绍蛋白质载药体系的基本概念和分类，包括传统的化学修饰法、物理吸附法、共价偶联法等方法以及近年来发展起来的功能化蛋白质设计技术。
这些技术在实现药物靶向输送、提高药物稳定性和生物相容性等方面具有重要意义。
其次本文将重点关注蛋白质载药体系在癌症治疗领域的应用，由于肿瘤细胞表面存在大量的抗原肽，因此基于抗原抗体杂交的癌症诊断和治疗具有巨大的潜力。
通过将药物分子或生物大分子与肿瘤特异性抗原结合，可以实现对肿瘤细胞的有效杀伤或抑制。
此外蛋白质载药体系还可以作为肿瘤免疫治疗的重要手段，通过激活机体的免疫反应来达到治疗效果。
本文将展望蛋白质载药体系在未来的药物递送领域的发展趋势。
随着生物技术的不断进步，蛋白质载药体系的设计和制备方法将会更加精细化和个性化，以满足不同类型药物和疾病的需求。
同时蛋白质载药体系与其他新型药物递送系统的联合应用也将成为研究的重点，以实现更高效、安全的药物传递。
1. 蛋白质载药体系的定义和分类融合蛋白载药体系：将药物分子与一个已知功能的蛋白质结构域融合在一起，形成新的具有特定功能的药物载体。
这种方法通常需要对目标蛋白的结构进行深入研究，以便找到合适的结合位点。
聚合物载体载药体系：将药物分子与聚合物链共价结合，形成一种具有良好生物相容性和可溶性的新型载体。
聚合物载体可以根据其化学结构和性质进行多种组合，以满足不同的药物传递需求。
脂质体载药体系：将药物分子包裹在脂质体中，通过改变脂质体的组成和结构来提高药物的稳定性和生物利用度。
脂质体作为一种天然的细胞内膜系统，具有良好的生物相容性，因此在药物递送领域具有广泛的应用前景。
ph梯度法制备脂质体的原理和方法
PH梯度法制备脂质体的原理和方法引言脂质体是一种由磷脂类物质构成的球形胶束结构，具有广泛的应用领域，如药物传递、基因治疗等。
其中，p H梯度法是一种常用的制备脂质体的方法，本文将介绍p H梯度法制备脂质体的原理以及详细的实验操作方法。
原理p H梯度法是通过利用不同p H值溶液之间的离子梯度，来促进脂质体的形成。
主要原理如下：p H敏感性脂质1.：p H敏感性脂质是一种特殊的脂质类物质，其结构中包含了酸性或碱性的功能基团。
在不同p H值条件下，这些功能基团会发生离子化或去离子化反应，从而导致脂质体的聚集或解聚。
p H梯度2.：制备脂质体时，需要选择两个具有不同p H值的溶液。
这两个溶液相互接触时，由于p H差异会形成一个p H梯度。
pH较高一侧的溶液中，酸性功能基团发生离子化，而pH较低一侧的溶液中，碱性功能基团发生去离子化。
脂质体的形成3.：在p H梯度作用下，p H敏感性脂质会发生相应的离子化或去离子化反应。
当两个溶液中的pH值达到平衡时，脂质体开始形成。
此时，p H敏感性脂质会在梯度区域上聚集，形成一个稳定的脂质体结构。
实验操作步骤材料准备-p H敏感性脂质：根据实验需要选择合适的p H敏感性脂质，如磷脂酰胆碱（P C）、磷脂酰甘油（P G）等。
-两个具有不同p H值的缓冲液：根据实验需要选择合适的缓冲液，如磷酸缓冲液（pH7.4）、醋酸缓冲液（pH4.0）等。
-脂质体制备设备：包括超声波清洗器、温度控制装置等。
实验步骤准备脂质体溶液1.：分别称取适量的pH敏感性脂质、缓冲液A和缓冲液B，并分别溶解在适量的无菌水中。
超声处理2.：将脂质体溶液A和溶液B分别放入超声波清洗器中，进行超声处理，以使溶液均匀混合和除去气泡。
温度控制3.：将超声处理后的溶液分别放入两个温度控制装置中，并将温度调节至实验所需的温度。
滴定性添加4.：将溶液A缓慢滴入溶液B中，同时用玻璃杯轻轻搅拌，使两个溶液充分混合。
反应平衡5.：经过一段时间的滴定添加和搅拌后，停止滴定，并继续搅拌溶液，使反应达到平衡状态。
药物输送系统的智能化研究
药物输送系统的智能化研究在现代医学领域，药物输送系统的智能化研究正成为一个备受关注的热点领域。
药物输送系统的目的是将药物准确、有效地输送到病变部位，同时减少药物对正常组织的副作用。
传统的药物输送方式往往存在诸多局限性，例如药物在体内的分布不均匀、药物释放不可控以及药物的生物利用度低等问题。
为了克服这些问题，科学家们致力于开发智能化的药物输送系统，以实现更精准、高效和安全的药物治疗。
智能化药物输送系统是一个多学科交叉的研究领域，融合了材料科学、化学、生物学、医学和工程学等多个学科的知识和技术。
其核心思想是利用各种智能材料和先进的技术手段，使药物输送系统能够根据体内的生理环境或外部刺激做出相应的反应，从而实现药物的精准释放和控制输送。
一种常见的智能化药物输送系统是基于刺激响应性材料的设计。
这些材料能够对体内的各种刺激信号，如 pH 值、温度、酶、光、磁场等做出响应，从而改变其物理或化学性质，实现药物的释放。
例如，在肿瘤组织中，由于细胞代谢旺盛，其周围环境的 pH 值通常比正常组织更低。
基于这一特点，可以设计 pH 响应性的药物载体。
当药物载体到达肿瘤部位时，由于 pH 值的变化，载体的结构发生改变，从而释放出药物，提高药物在肿瘤部位的浓度，增强治疗效果。
温度响应性的药物输送系统也是研究的热点之一。
正常组织和病变组织（如炎症部位或肿瘤组织）通常存在温度差异。
利用具有温度敏感性的材料，如聚 N 异丙基丙烯酰胺（PNIPAM），可以制备温度响应性的药物载体。
当环境温度升高到一定程度时，载体的结构会发生变化，从而释放出药物。
这种系统在局部热疗联合药物治疗中具有很大的应用潜力。
酶响应性的药物输送系统则是利用病变部位特定酶的过度表达来实现药物的精准释放。
例如，在肿瘤组织中，某些蛋白酶的活性会显著升高。
设计含有特定酶敏感化学键的药物载体，当载体到达肿瘤部位时，在酶的作用下化学键断裂，释放出药物。
除了刺激响应性材料，纳米技术在智能化药物输送系统中也发挥着重要作用。
合成材料在药物输送系统中的应用考核试卷
B.可以提高药物对靶组织的选择性
C.会降低药物的生物利用度
D.可以降低药物的毒副作用
5.以下哪种合成材料具有良好的生物相容性？（）
A.聚苯乙烯
B.聚乙烯
C.聚乳酸
D.聚氯乙烯
6.合成材料在药物输送系统中的应用不包括（）
A.靶向给药
B.缓释给药
C.热敏感给药
D.药物合成
7.以下哪种合成材料可以实现药物的pH响应性释放？（）
5.增加血液循环时间；改善生物相容性
6.生物可降解性；生物相容性
7.靶向输送；磁响应性释放
8.光照；光敏化学反应
9.合成材料；酶底物
10.靶向输送；缓释/控释
四、判断题
1. ×
2. √
3. ×
4. ×
5. ×
6. √
7. ×
8. √
9. ×
10. ×
五、主观题（参考）
1.合成材料在药物输送系统中的作用包括控制药物释放、提高药物生物利用度和降低毒副作用。应用实例：聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）用于制备纳米粒，实现抗癌药物的缓释；聚乙二醇（PEG）修饰药物载体，提高药物的血液循环时间；磁性纳米粒用于药物的靶向输送。
A.药物在特定部位的积累
B.药物在体内的长时间循环
C.药物的快速释放
D.药物的缓释和控释
6.以下哪些合成材料具有良好的生物可降解性？（）
A.聚乳酸
B.聚乙烯
C.聚乳酸-羟基乙酸共聚物
D.聚氯乙烯
7.合成材料在药物输送系统中的作用包括（）
A.改善药物的物理性质
B.提高药物的化学稳定性
C.增强药物的生物活性
18.以下哪些合成材料可用于制备磁性药物输送系统？（）
高效药物制剂中的药物传递技术研究
高效药物制剂中的药物传递技术研究在现代医学领域中，高效药物制剂的研发一直是一个重要的研究方向。
药物传递技术作为其中的关键环节，对于药物的有效投放和达到预期治疗效果起着至关重要的作用。
本文将探讨高效药物制剂中的药物传递技术的研究进展和未来发展方向。
一、背景介绍随着生物技术和纳米技术的迅猛发展，药物传递技术也取得了长足进步。
传统的口服给药方式存在着生物利用度不高、药物代谢失衡、剂量调控困难等问题，而针对这些问题的解决方案，亟需高效的药物传递技术。
二、药物传递技术的分类（一）纳米药物传递系统纳米技术的应用为高效药物传递技术提供了新的途径。
纳米药物载体主要包括纳米颗粒、纳米粒子、纳米纤维等。
通过控制纳米材料的大小、形状和表面性质等，可以实现药物的靶向传递和释放。
（二）脂质体药物传递系统脂质体是由天然或合成的脂质构成的微细球状粒子。
脂质体药物传递系统具有良好的生物相容性、可控释放性和靶向性等特点，是目前研究较为广泛的高效药物传递技术。
（三）聚合物药物传递系统聚合物是由单体通过化学键结合而成的大分子，聚合物药物传递系统主要通过改变聚合物的结构和功能，实现对药物的封装和释放。
三、药物传递技术的研究进展（一）利用纳米技术实现药物的靶向传递纳米技术在药物传递领域的应用，可以实现药物的靶向传递，减少对健康细胞的损伤。
通过改变纳米材料的表面性质，可以实现对肿瘤细胞的靶向识别和选择性释放药物。
（二）脂质体在肝脏疾病治疗中的应用脂质体药物传递系统在肝脏疾病治疗中具有巨大的优势。
脂质体可以有效地封装抗病毒药物，并将其直接输送到肝脏细胞，提高疗效并减少不良反应。
（三）聚合物在癌症治疗中的应用聚合物药物传递系统在癌症治疗中具有巨大的潜力。
通过改变聚合物的结构和功能，可以实现对药物的精确控制释放以及抑制肿瘤生长等作用。
四、药物传递技术的未来发展方向（一）结合生物技术的发展随着生物技术的发展，药物传递技术与基因治疗、蛋白质工程等融合将成为未来的研究热点。
pH敏感性硼酸酯键及其递药系统的研究进展
pH敏感性硼酸酯键及其递药系统的研究进展
齐培兰
【期刊名称】《安徽化工》
【年(卷),期】2022(48)5
【摘要】由于肿瘤细胞的高代谢率导致供氧不足,肿瘤细胞在低灌注区的细胞外间隙与周围正常组织细胞相比具有高酸性,因此具有pH敏感性的纳米载药系统被广泛应用于癌症治疗中。
硼酸酯键是一种可逆的pH敏感性的化学键,在酸性环境中此键可以断裂,将其制备成具有pH响应性硼酸酯键的纳米载药系统,可以达到pH 敏感性控制释放药物的目的。
【总页数】5页(P14-18)
【作者】齐培兰
【作者单位】河南科技职业大学
【正文语种】中文
【中图分类】TQ460.4
【相关文献】
1.含酸敏感化学键的pH敏感性脂质体在肿瘤治疗中研究进展
2.pH敏感性生物基纳米载药粒子的研究进展
3.靶向免疫系统的递药系统研究进展
4.pH敏感型纳米递药系统在肿瘤靶向治疗中的作用
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中国医药生物技术 2019 年 4 月第 14 卷第 2 期 Chin Med Biotechnol, April 2019, Vol. 14, No. 2
DOI: 10.3969/j.issn.1673-713X.2019.02.010
·综述·
含酸敏感化学键的 pH 敏感性脂质体
在肿瘤治疗中研究进展
另外，酸敏感化学键已被广泛用于制备具有酸敏感特性 的纳米药物递送系统。例如，Liu 等[12]综述了相关研究进展， 这种基于化学键断裂的药物释放，具有稳定性高，释放速度 快等优点，常见的可断裂结构见表 1。其中 pБайду номын сангаас 敏感性的 腙键、醚键和原酸酯结构在 pH 敏感性脂质体中的应用已
酸敏感键 腙键
化学结构
表 1 酸敏感化学键及其水解产物
水解产物
举例文献 [13]
亚胺键
[14]
肟键
[15] [16]
基金项目：国家自然科学基金面上项目（81671814）；国家自然科学基 金 青 年 基 金 （ 21506044 ）； 黑 龙 江 省 自 然 科 学 基 金 重 点 项 目 （ZD2016013）；黑龙江省自然科学基金青年基金（QC2015016） 作者单位：150076 黑龙江，哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究 中心（龚晨）；163319 黑龙江，哈尔滨医科大学大庆校区药学院（廉明 明、张大鹏、王娜、彭海生） 通信作者：彭海生，Email：fisher1688@ 收稿日期：2019-01-14
龚晨，廉明明，张大鹏，王娜，彭海生
化学药物治疗简称化疗，是癌症治疗的有效手段之一， 阿霉素（doxorubicin，DOX）、紫杉醇（paclitaxel，PTX） 等用于化疗的细胞毒性物质可显著改善癌症患者的生活质 量[1]。但多数成药的细胞毒性成分对肿瘤细胞选择性差，且 存在非靶向性的全身副作用。迄今为止，这些问题仍然是化 学治疗的主要瓶颈[2]。为了提高肿瘤细胞选择性，改善抗癌 疗效，多功能纳米系统研发受到了普遍关注[3]。常见的药物 递送系统包括：胶束[4]、脂质体[5]、金属纳米粒子[6]、二氧 化硅粒子等[7]。
脂质体是一种粒径分布在 100 nm 左右，具有磷脂双分 子层结构，用于药物递送和成像应用的超分子纳米载体[8]。 脂质体递送药物的优点有以下几点：①能够提高包封药物的 溶解度；②能够提高药物稳定性，防止药物发生降解；③具 有被动靶向能力（enhanced permeability and retention effect， EPR 效应），减少包封药物的非特异性副作用和毒性，提高 其疗效及治疗指数；④通过化学修饰，在脂质体表面连接特 异性配体，使药物具有主动靶向性；⑤与多种生物材料有较 高的相容性。基于脂质体的以上性质，使得其在临床试验中 有广泛应用，脂质体制剂通过使用被动和主动靶向策略，增 加癌细胞中药物的细胞内浓度，同时最小化正常细胞中的毒 性，从而增强抗癌作用并降低全身毒性[9]。
中国医药生物技术 2019 年 4 月第 14 卷第 2 期 Chin Med Biotechnol, April 2019, Vol. 14, No. 2
续表 1
酸敏感键 酰胺键
化学结构
水解产物
165
举例文献 [17]
[18]
缩醛 缩酮 乙烯基醚 原酸酯
[19] [20] [21] [22]
有报道。这些化学键或结构在中性和碱性环境中稳定，在酸 性环境下易水解断裂，应用该化学变化实现脂质体的触发释 放。按触发策略的不同主要分为两类：一类是利用酸敏感化 学键触发调控预留在脂质体表面的肽类细胞活性物质，如细 胞穿透肽，最终提高包载药物的靶向性；另一类是在制备脂 质体脂材结构中引入酸敏感化学键，通过脱除聚乙二醇保护 链或改变脂材构象等方式，提高肿瘤对药物的摄取。本综述 将根据以上两种分类方式介绍含酸敏感化学键的 pH 敏感 性脂质体研究进展。
首先，在脂质体制备过程中，引入可质子化或可去质子 化的脂材，常用的可质子化基团包括氨基、咪唑基等，可去 质子化基团包括磺酸酯和羧基等。以酸性基团为例，在生理 pH 条件下，脂材中酸性基团保持阴离子化状态，而在弱酸 性条件下，阴离子转变为游离酸，导致脂材的溶解性、空间 构象、排列方式等发生转变，最终使脂质体的结构通过磷脂 双分子膜转变，释放包封药物，实现药物对肿瘤组织的靶向 释放。例如，最为常见的可质子化脂材胆固醇半琥珀酸酯 （cholesteryl hemisuccinate，CHEMS），与含不饱和双键的 二油酰磷脂酰乙醇胺（dioleoyl phosphoethanolamine，DOPE） 共同构建的脂质体就具有酸敏感下触发释放特性[11]。
正常组织与血液的 pH 值在 7.0 ~ 7.4 之间，而癌细胞 在需氧或厌氧条件下都有很高的糖酵解速率，糖酵解使葡萄
糖转化为乳酸，从而导致肿瘤细胞周围的 pH 低于正常组 织呈现酸性。已经证明肿瘤组织具有 5.7 ~ 7.0 的酸性 pH 值，内体和溶酶体则具有更低的 pH 值，在 4.5 ~ 5.5 范围 内。用于癌症治疗的药物和载体通过胞吞作用内化进入肿瘤 细胞，随后被内体和溶酶体捕获，因此常常设计 pH 敏感 的药物递送系统应用于抗癌药物的肿瘤细胞递送[10]。通常 基于以下两种策略设计并制备 pH 敏感性脂质体。
1 含酸敏感化学键的肽类修饰脂质体
细胞穿透肽（cell penetrating peptides，CPP）是一类能 够穿过细胞膜被细胞吸收的相对短的阳离子或两亲性肽， CPP 修饰的脂质体可提高细胞对纳米颗粒的摄取，是药物 载体在输送过程中，克服细胞障碍的有效修饰方法之一[23]。 然而 CPP 的细胞穿透性并不对肿瘤细胞具有特异性，使得 CPP 促进肿瘤细胞药物摄取的有效性受到限制。为了提高 CPP 修饰脂质体的靶向性，可通过某种方式使 CPP 片段在 到达肿瘤部位前，一直处于屏蔽状态，降低其穿透正常组织 细胞产生的不良反应。当脂质体到达肿瘤部位后，应用肿瘤 的酸性微环境，触发酸敏感化学键断裂实现 CPP 去屏蔽。 最终载药纳米粒子被表面修饰的活性 CPP 带入细胞内部， 实现靶向给药[24]。