铁和血红素代谢ppt

铁与蛋白结合比率不是恒定的。 当铁超负荷时，会超过新合成的去铁铁蛋白 的储存能力，在铁蛋白邻近区域出现铁沉 积－含铁血黄素(hemosiderin)。 血浆铁蛋白的浓度低，但与机体铁储存量密 切相关。
４其它非血红素含铁蛋白
非血红素含铁蛋白还可参与酶促反应，大多 参与氧化还原反应。 铁氧化还原蛋白(ferredoxin)中的铁需与硫结 合，进行电子的传递。
二）血红素的分解
胆色素(bile pigment)是体内铁卟啉化合物(血红蛋 白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化 物酶，约70％来自衰老红细胞中血红蛋白)的主要 分解代谢产物。 包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。
N N HOOC Fe
2+
胆 红 素 的 生 成 过 程
N
N
血红素
HOOC 2O2
二）含铁蛋白
铁可通过原卟啉Ⅸ（protoporphyrin Ⅸ)环与蛋 白质结合。 亚铁原卟啉复合物叫血红素（heme)，高铁原卟 啉复合物叫血色素(hematin)。 含血红素的蛋白包括： 肌红蛋白（储存氧）； 血红蛋白（运输氧）； 以血红素为辅基的酶(如过氧化物酶、过氧 化氢酶、鸟苷酸环化酶、线粒体细胞色素等)。 血红素蛋白在其它章节介绍。
２ 氨基乙酰丙酸脱水酶（aminolevulinic acid dehydratase) ALA脱水酶
该酶位于细胞质中，催化两分子的ALA聚合 成卟吩胆色素原(porphobilinogen)。 是一种含锌酶类，对铅的抑制作用相当敏感， 铅中毒的一个特征就是ALA升高，而不伴 有胆色素原升高。
３ 卟吩胆色素原脱氨酶(porphobilinogen deaminase) 该酶位于细胞质中，又叫尿卟啉原Ⅰ共合成 酶。 催化4分子胆色素原脱氨缩合生成一分子的中 间体－卟啉原。
正常个体进食这些食物，不会有症状。
细菌的生长分泌需要铁。
通常转铁蛋白对铁的紧密结合使铁不被细菌 利用。 但发生酸中毒，pH降低会显著降低转铁蛋白 对铁的结合力，较多细菌生长获得所需铁， 使个体易发感染。
如糖尿病患者易发感染。
转铁蛋白受体（transferring receptor)
介导转铁蛋白内化，进入胞内。 是一种跨膜蛋白，两个亚基通过二硫键相连成 异源二聚体。 每个亚基都有跨膜片段和胞外区，
乳铁蛋白有抗菌作用，保护新生儿免受胃肠道感染。 微生物需铁，乳铁蛋白通过结合游离铁，从而抑制 其生长。 大肠杆菌则通过释放竟争性的铁螯合剂，特异性地将 铁转运到他们体内，从而能在乳铁蛋白有存在情况 下增殖。 乳铁蛋白还有利于牛奶中铁的转运和储运。
３铁蛋白
铁蛋白是参与铁储存的主要蛋白，由蛋白多肽 外壳和中央铁－氢氧化物－磷酸盐核心组成。 脱辅蛋白质－即去铁铁蛋白(apoferritin)由Ｈ亚 基和Ｌ亚基以不同的组合方式的24个亚基组 成。 同一物种不同组织来源的铁蛋白电泳迁移率不 同。 有核的血细胞和心脏以Ｈ亚基为主，肝和脾以 Ｌ亚基为主。 大量的铁储存于肝细胞，网状内皮细胞和骨骼 肌中。
铁和血红素代谢
一 铁代谢 一）铁代谢概况 铁是血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、铁硫 蛋白、过氧化物酶及过氧化氢酶等的重要组 成部分。 在氧的运输； 生物氧化； 酶促反应中发挥重要作用。
在酸性pH时，铁为２价状态。 在中性和碱性pH时，为３价状态，此时铁与 负电荷原子缓慢形成多核复合体，产生聚 集和沉淀，进而引发病理损伤。
卟啉病(porphyrias) 卟啉代谢紊乱在临床上叫卟啉病，不同卟啉 病的表现可以反映出血红素合成的受调控 过程。 红细胞生成性卟啉病：
有显著表皮光敏反应， 尿卟啉原Ⅲ共合成酶异常所致。
５ 尿卟啉原脱羧酶(uroporphyrinogen decarboxylase) 该酶位于细胞质中。 作用于尿卟啉原，形成粪卟啉原。 该酶催化尿卟啉原的Ⅰ型和Ⅲ型异构体，使 其转变为相应的粪卟啉原异构体。
非血红素蛋白包括： 铁蛋白； 转铁蛋白； 许多在活性位点含铁的氧化还原酶类； 和铁硫蛋白。
１转铁蛋白
血清中与铁转运相关的蛋白质叫转铁蛋白 （transferrin)，是一种在肝脏合成的β－糖蛋白。 在一条多肽链中含有两个铁结合位点，３价铁与转 铁蛋白结合的亲和力高， ２价铁不能结合。 不同物种中铁与转铁蛋白结合的常数不等，从某种意 义上讲，转铁蛋白过量的区域没有游离的铁离子。
在正常生理状况下，大概1/9的转铁蛋白分子被铁饱 和，4/9半饱和，4/9不含铁。
未饱和的转铁蛋白有助于预防感染。
某些微生物如一些嗜盐弧菌（存在于部分牡蛎、 贝类中）他们是铁依赖的，在通常情况下不 致病。 但当人体出现铁超负荷时，血清转铁蛋白被饱 和，出现血清游离铁。 进食这些食物后，会发生迅速的进行性感染。
１ δ -氨基乙酰丙酸合酶(δaminolevulinic acid,ALA)
是血红素合成的限速酶，受血红素反馈抑制， 辅酶为磷酸吡哆醛。 该酶在胞质中合成。 在胞质中，各亚基处于未折叠状态，Ｎ末端 有碱性信号序列引导该酶进入线粒体，需 有ATP和伴侣蛋白。 在线粒体基质中，Ｎ末端碱性信号序列被金 属依赖的蛋白酶剪切。并进行正确折叠， 成有活性ALA合酶
２ 铁反应元件(iron responsive ,IRE)： 特异性的mRNA的茎环结构。有七种在铁代谢 中发挥作用的蛋白质的mRNA含有IRE。
当细胞铁浓度高时，铁调控蛋白－１（IRP－ １）具有顺乌头酸酶活性。 当细胞铁浓度低时，没有酶的活性，此时该 蛋白能够和铁反应元件（IRE）结合。
当细胞铁浓度较低时： １）铁调控蛋白－１（IRP－１）与转铁蛋白 受体mRNA中的铁反应元件（IRE）结合。 增强转铁蛋白的受体蛋白的合成。 ２）IRP－１与去铁铁蛋白mRNA中的IRE结 合。 使翻译速度下降，去铁铁蛋白浓度降低。
铁超负荷，铁含量达100g。 原发性的血色素沉着病(idiopathic hemochromatosis)，男性常见，铁的吸收异 常增多，血清转铁蛋白完全被铁饱和。 肝﹑胰和心脏中铁的沉积导致肝硬化﹑糖尿病 和心脏衰竭。 可定期抽取外周血，清除过量铁。
地中海贫血，需终生输血，导致铁大量沉积。 治疗需用铁螯合剂如去铁胺，使结合的铁从尿 液中排出。
当机体不需要铁时，大量合成去铁铁蛋白与铁 结合，阻止铁向毛细血管床转移。这些铁被 排入小肠肠腔，从而不被吸收。 当机体铁缺乏时，不合成去铁铁蛋白，也就不 阻止铁向体内转运。
四）铁利用的分子调控
１ 铁调控蛋白(iron regulatory ,IRP)： 能与某些mRNA的茎环结构特异结合，控制翻 译，对铁浓度变化发生反应的蛋白质。 在铁代谢中发挥重要作用。分IRP－１和 IRP －２。
迟发性皮肤卟啉症(porphyria cutaneatarda)： 表现为皮肤光敏感增强，是由于该酶活性 降低50%所致。
６ 粪卟啉原氧化酶(coproporphyrinogen oxidase) 是一种线粒体酶。 只对Ⅲ型粪卟啉原有作用，对Ⅰ型粪卟啉原 没有作用。 Ⅲ型粪卟啉原进入线粒体，被转变为原卟啉 原Ⅸ。 该酶缺乏导致遗传性粪卟啉病(hereditary coproporphyria)
三）铁在小肠中的吸收
铁与大分子的高亲和力，导致很少形成自由铁 盐。 铁不会在通常的排泄途径中丢失。只能通过不 能再利用的组织（表皮、胃肠黏膜）的腐烂 完成。
健康成年男性每天损失１mg，月经、分娩期 的妇女丢失更多。
食物的烹调有助于铁与配体的解离；
还原剂如维生素Ｃ，胃内低的pH可将３价铁还 原为2价铁，有助于铁与配体的解离；
胞外区由大概670个氨基酸残基组成，是转铁 蛋白（结合有两分子高铁）结合的位点。
1）在酸性溶酶体基质中，转铁蛋白转运的铁 离子释放。 2）受体－脱辅转铁蛋白复合物回细胞表面。 3）在细胞表面，脱辅转铁蛋白释放到血浆中 重新利用，结合铁。 结合受体，重复以上过程。
２乳铁蛋白
乳铁蛋白(lactoferrin)有两个金属结合位点，是一种糖 蛋白，与铁的结合永远不会饱和。 牛奶中含有的铁几乎完全与乳铁蛋白结合。存在于粒 细胞中，细菌感染时释放出来。
+ NADP H+H
血红素加氧酶
H N
Fe3+ CO+H2O N
NADP+ H N H N
O
O
Байду номын сангаас
胆绿素
P P
+ NADP H+H
胆绿素还原酶
NADP+ O H N H N H H H N H N O
胆红素
P P
血红素由单核吞噬细胞系统细胞微粒体中， 血红素加氧酶（ＨＯ）催化。 在有氧和NADPH的存在下，生成水溶性胆绿 素。 胆绿素进一步在胆绿素还原酶催化下生成胆 红素。 胆红素亲脂疏水，易自由通过细胞膜进入血 液。敏感区是大脑。
共同作用的结果：使铁能被增殖细胞利用。
当细胞铁浓度高时，铁调控蛋白－１（IRP－ １）具有顺乌头酸酶活性。 IRP－１对IRE 结合减少。
使增殖细胞摄取的铁减少，铁转而储存于肝脏。 IRP－２也能对不同的铁浓度发生发应。 IRP－２能在低氧状态下发挥作用， IRP－１ 不能。
３ 铁调素（hepcidin)，能反应机体对铁的 需求情况，可能是铁平衡调节的中心。 是一种有20个氨基酸残基或25个氨基酸残基 的多肽。 小鼠敲除铁调素基因后，出现明显的铁沉积 和血色素沉着病。
４ 尿卟啉原Ⅲ共合成酶(uroporphyrinoge Ⅲ synthase) 该酶位于细胞质中。 在一般情况下，该酶活性很高，催化中间体－卟啉 原生成尿卟啉原Ⅲ。 若发生异常该酶无活性，卟啉原不稳定，尤其在光 照条件下，会通过非酶的方式转化为稳定的卟啉 产物－尿卟啉原Ⅰ 。 在正常生理情况下，尿卟啉原Ⅲ合成是主要途径， 在某些病理情况下，尿卟啉原Ⅲ合成受阻，生成 较多的尿卟啉原Ⅰ 。正常生理情况下，两者比例 是10000﹕１
当铁的丢失超过铁的供应时，会发生一系列 生理反应。 1 起初，储存的铁被消耗，功能不受影响。 主要是肝脏和骨髓铁存储的减少， 血浆中的铁蛋白减少比较微小。