08第8章 致癌作用
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第八章外源化学物致癌作用
大多数非致癌物无致突变性。
结果：阳性：可能是具有遗传毒性的致癌物，也可能
是具有遗传毒性的非致癌物；阴性：可能是具有非遗 传毒性的非致癌物，具有非遗传毒性的致癌物。
优势：方法简单、快速、费用低、无需特殊检测仪器。 不足：无法检出具有非遗传毒性的致癌物。
三、细胞恶性转化试验
原理：外源因素对体外培养的细胞所诱发的恶性表型改变，当
如何对外源化学物的致癌性进行检测？
研究思路
筛查：化学物构效关系分析，致突变组
合试验，细胞恶性转化试验。
筛查实验结果阳性：经典的动物诱
癌试验。
一、定量-构效关系（QSAR）分析
原理：从一种同系物着手，找出该系物质化学结构中
与致癌性关系最密切的结构成分，以及其他结构成分 改变时所产生的影响。
方法：利用理论计算和统计分析工具来研究化合物结
例如： －－代表性的化学物：多环芳烃，芳香胺类化合物，喹啉，硝基呋喃， 亚硝胺类，甲醛和乙醛。 －－天然物质：黄曲霉毒素B1，环孢素A，烟草，烟气，槟榔，酒精性 饮料。
（三）促癌剂 本身并不致癌，但对致癌物有促进作用。
佛波酯－－两阶段小鼠皮肤癌诱发试验 苯巴比妥－－大鼠或小鼠肝癌 色氨酸及糖精－－膀胱癌 丁基羟甲苯－－小鼠肺肿瘤、肝细胞腺瘤、膀胱癌； DDT、多氯联苯、氯丹、二恶英－－肝癌
对照组肿瘤自发率越高，而染毒组肿瘤发生率 越低时，所需动物数越多。
对照组肿瘤自发生率为1％，染毒组肿瘤发生率为20％时，每组 动物需要40只才能有90％把握度为阳性。
自发率上升10％，每组动物数需214只。
3.剂量设计
高剂量：美国NCI推荐以最大耐受剂量(MTD) 。尽可能大，但又不
致死。
中剂量：中及低剂量组则按等比级数下推，如分别为上一个剂量水
结果：阳性：可能是具有遗传毒性的致癌物，也可能
是具有遗传毒性的非致癌物；阴性：可能是具有非遗 传毒性的非致癌物，具有非遗传毒性的致癌物。
优势：方法简单、快速、费用低、无需特殊检测仪器。 不足：无法检出具有非遗传毒性的致癌物。
三、细胞恶性转化试验
原理：外源因素对体外培养的细胞所诱发的恶性表型改变，当
如何对外源化学物的致癌性进行检测？
研究思路
筛查：化学物构效关系分析，致突变组
合试验，细胞恶性转化试验。
筛查实验结果阳性：经典的动物诱
癌试验。
一、定量-构效关系（QSAR）分析
原理：从一种同系物着手，找出该系物质化学结构中
与致癌性关系最密切的结构成分，以及其他结构成分 改变时所产生的影响。
方法：利用理论计算和统计分析工具来研究化合物结
例如： －－代表性的化学物：多环芳烃，芳香胺类化合物，喹啉，硝基呋喃， 亚硝胺类，甲醛和乙醛。 －－天然物质：黄曲霉毒素B1，环孢素A，烟草，烟气，槟榔，酒精性 饮料。
（三）促癌剂 本身并不致癌，但对致癌物有促进作用。
佛波酯－－两阶段小鼠皮肤癌诱发试验 苯巴比妥－－大鼠或小鼠肝癌 色氨酸及糖精－－膀胱癌 丁基羟甲苯－－小鼠肺肿瘤、肝细胞腺瘤、膀胱癌； DDT、多氯联苯、氯丹、二恶英－－肝癌
对照组肿瘤自发率越高，而染毒组肿瘤发生率 越低时，所需动物数越多。
对照组肿瘤自发生率为1％，染毒组肿瘤发生率为20％时，每组 动物需要40只才能有90％把握度为阳性。
自发率上升10％，每组动物数需214只。
3.剂量设计
高剂量：美国NCI推荐以最大耐受剂量(MTD) 。尽可能大，但又不
致死。
中剂量：中及低剂量组则按等比级数下推，如分别为上一个剂量水
第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis
6、Tobacco use is the single largest preventable cause of cancer in the world.
7、One fifth of all cancers worldwide are caused by a chronic infection, for example human papillomavirus (HPV) causes cervical cancer and hepatitis B virus (HBV) causes liver cancer.
Bay region
K- region
化学致癌物的代谢活化
N-亚硝胺（nitrosamines） 二甲基亚硝胺 （dimethynitrosamine DMA）
代谢 脱甲基、脱亚硝基反应 脱亚硝基代谢 P450催化下生成醛和胺 脱甲基代谢 终致癌物甲基碳宾离子 可使核酸和蛋白质的亲核部位甲基化
物
直接致癌物（direct carcinogens） 间接致癌物（indirect carcinogens）
化学致癌物按作用机制分类
遗传毒性致癌物
直接致癌物（direct carcinogen） 这类化合物进 入机体后，不需体内代谢活化而直接与细胞生物 大分子（DNA，RNA，蛋白质）作用而诱导细胞癌 变。
4 消化系统 7.31 呼吸系统 8.79 呼吸系统 15.28 呼吸系统 12.77
5 心脏病 6.61 消化系统 4.32 意外伤害 6.52 损伤中毒 6.56
第一节 化学致癌物及其分类
一、Definitions:
chemical carcinogen A carcinogen is an agent whose administration to previously untreated animals leads to a statistically significant increased incidence of neoplasms of one or more histogenetic types as compared with the incidence in appropriate untreated animals.
7、One fifth of all cancers worldwide are caused by a chronic infection, for example human papillomavirus (HPV) causes cervical cancer and hepatitis B virus (HBV) causes liver cancer.
Bay region
K- region
化学致癌物的代谢活化
N-亚硝胺（nitrosamines） 二甲基亚硝胺 （dimethynitrosamine DMA）
代谢 脱甲基、脱亚硝基反应 脱亚硝基代谢 P450催化下生成醛和胺 脱甲基代谢 终致癌物甲基碳宾离子 可使核酸和蛋白质的亲核部位甲基化
物
直接致癌物（direct carcinogens） 间接致癌物（indirect carcinogens）
化学致癌物按作用机制分类
遗传毒性致癌物
直接致癌物（direct carcinogen） 这类化合物进 入机体后，不需体内代谢活化而直接与细胞生物 大分子（DNA，RNA，蛋白质）作用而诱导细胞癌 变。
4 消化系统 7.31 呼吸系统 8.79 呼吸系统 15.28 呼吸系统 12.77
5 心脏病 6.61 消化系统 4.32 意外伤害 6.52 损伤中毒 6.56
第一节 化学致癌物及其分类
一、Definitions:
chemical carcinogen A carcinogen is an agent whose administration to previously untreated animals leads to a statistically significant increased incidence of neoplasms of one or more histogenetic types as compared with the incidence in appropriate untreated animals.
第8章致癌作用
肿瘤大体状
分叶状
囊 状
蟹足状
树根状
溃疡状（火山口状） 溃疡状（火山口状）
乳头状瘤 肿物有密 集的乳头 状 突起
Tumor
皮肤 乳头状瘤
Tumor
2. 颜色 肿瘤的切面一般多呈灰白色( 肿瘤的切面一般多呈灰白色(因其含细胞 丰富) 但由于瘤组织中含血量的多少、 丰富)，但由于瘤组织中含血量的多少、有 无变性与坏死及是否含有色素等， 无变性与坏死及是否含有色素等，而可呈 现不同的颜色。 现不同的颜色。有时可从肿瘤的路色而大 致推测其为何种肿瘤，如血管瘤吴暗红色、 致推测其为何种肿瘤，如血管瘤吴暗红色、 脂肪瘤呈黄色、黑色素瘤呈黑褐色。 脂肪瘤呈黄色、黑色素瘤呈黑褐色。
脂肪瘤
Tumor
肿瘤颜色、质地图片
恶性黑色素瘤
脂肪瘤
鳞状细胞癌
多囊性肾细胞癌
血管瘤
骨软骨瘤
3．数目及大小 肿瘤常在身体某一局部单个发生， 肿瘤常在身体某一局部单个发生，有时 可为多个(称为多中心性生长) 可为多个(称为多中心性生长)。体积大小不 常与肿瘤的良恶性、 一，常与肿瘤的良恶性、生长时间及发生 部位有一定关系。生长于狭小腔道(如颅腔、 部位有一定关系。生长于狭小腔道(如颅腔、 椎管)内的肿瘤一般较小， 椎管)内的肿瘤一般较小，生长于体表或腹 腔内的良性肿瘤，常可长至巨大体积， 腔内的良性肿瘤，常可长至巨大体积，甚 至重达数十公斤。 至重达数十公斤。
肿瘤：是机体在各种致瘤因素作用下， 肿瘤：是机体在各种致瘤因素作用下，局部组 致瘤因素作用下 织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控 失去对其生长的正常调控， 织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控， 导致克隆性异常增生而形成的新生物。 异常增生而形成的新生物 导致克隆性异常增生而形成的新生物。这种新生 物常形成局部肿块。 物常形成局部肿块。 人体是由许许多多有生命的细胞组成的。 人体是由许许多多有生命的细胞组成的。在 正常情况下， 正常情况下，身体内各器官的细胞按一定的方式 和速度生长，进行新陈代谢， 和速度生长，进行新陈代谢，维持身体的正常功 能。但是有时候身体内某器官或脏器的某部分在 外部和内部特殊因素长时间的作用下， 外部和内部特殊因素长时间的作用下，出现了一 不正常的细胞，它的生长能力特别强 生长能力特别强， 些不正常的细胞，它的生长能力特别强，生长速 度特别快，没有控制地生长，就形成了肿瘤。 度特别快，没有控制地生长，就形成了肿瘤。
08外源化学物致癌作用
化学致癌作用(chemical carcinogenesis)：是指化学物质引起 或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。
化学致癌物(chemical carcinogen)：凡是能引起生物体肿瘤， 增加其发病率或死亡率的化学物。
2019/6/30
3
1775年由英国的Pott报导煤烟和煤焦油是清扫烟囱工人阴 囊癌的主要病因 。
2019/6/30
29
（三）癌基因、原癌基因及抑癌基因
DNA上原（前）癌基因、抑癌基因很可能 是化学致癌物的靶分子。
2019/6/30
30
➢癌基因（oncogene）：一类在自然或实验条件下 能引起细胞恶性转化及癌变的基因。
瑞典的Reher观察到，苯胺染料生产工人膀胱癌的发病率 升高，当时认为苯胺为致癌原因，后来发现主要与在其生 产中同时存在的联苯胺及β-萘胺有关。
英国的Kennaway从焦油沥青中分馏出致癌物苯并（a）芘， 又陆续报导了一些多环芳烃类物质可引起肿瘤的发病率提 高。
2019/6/30
4
第一节 化学致癌过程
生永久性的、不可逆的遗传性改变，成为突变细胞，或称 “启 动细胞”，诱发细胞突变的因素称为引发剂（启动剂）。 启动细胞的表型可能正常，它必须通过克隆扩增才能形成损伤。 在接触致癌物与发生细胞转化之间要有一个相当长的潜伏期， 需要启动效应的遗传传递。
2019/6/30
9
1. 引发阶段（Initiation)
2019/6/30
24
支持这一观点的实验依据
1. 大多数致癌物同时也是致突变物 2. 许多致癌物的致突变和致癌性质取决于它们是否能转变为
亲电子的代谢产物 3. DNA加合物的水平通常与致癌性和致突变性成正相关 4. DNA和致癌物的相互作用可活化肿瘤基因
化学致癌物(chemical carcinogen)：凡是能引起生物体肿瘤， 增加其发病率或死亡率的化学物。
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1775年由英国的Pott报导煤烟和煤焦油是清扫烟囱工人阴 囊癌的主要病因 。
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（三）癌基因、原癌基因及抑癌基因
DNA上原（前）癌基因、抑癌基因很可能 是化学致癌物的靶分子。
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➢癌基因（oncogene）：一类在自然或实验条件下 能引起细胞恶性转化及癌变的基因。
瑞典的Reher观察到，苯胺染料生产工人膀胱癌的发病率 升高，当时认为苯胺为致癌原因，后来发现主要与在其生 产中同时存在的联苯胺及β-萘胺有关。
英国的Kennaway从焦油沥青中分馏出致癌物苯并（a）芘， 又陆续报导了一些多环芳烃类物质可引起肿瘤的发病率提 高。
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第一节 化学致癌过程
生永久性的、不可逆的遗传性改变，成为突变细胞，或称 “启 动细胞”，诱发细胞突变的因素称为引发剂（启动剂）。 启动细胞的表型可能正常，它必须通过克隆扩增才能形成损伤。 在接触致癌物与发生细胞转化之间要有一个相当长的潜伏期， 需要启动效应的遗传传递。
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1. 引发阶段（Initiation)
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支持这一观点的实验依据
1. 大多数致癌物同时也是致突变物 2. 许多致癌物的致突变和致癌性质取决于它们是否能转变为
亲电子的代谢产物 3. DNA加合物的水平通常与致癌性和致突变性成正相关 4. DNA和致癌物的相互作用可活化肿瘤基因
食品毒理学第8章
1.直接致癌物:不经过代谢活化就具有活性 直接致癌物: 直接致癌物 的致癌物. 的致癌物. 2.间接致癌物:必须经过代谢活化才具有致 .间接致癌物: 癌活性的致癌物.(多数) .(多数 癌活性的致癌物.(多数)
前致癌物: ① 前致癌物 3.无机致癌物:大多数致癌物必须经过代谢活 无机致癌物:主要是一些金属. 无机致癌物:主要是一些金属. 化才具有致癌活性, 化才具有致癌活性,这些致癌 有些能损伤DNA,但有些可能通过改变 有些能损伤 , 物称为前致癌物. 物称为前致癌物. DNA聚合酶而致癌. 聚合酶而致癌. 聚合酶而致癌 近致癌物: ② 近致癌物:在活化过程中接近终致癌物的 中间产物称为近致癌物. 中间产物称为近致癌物. 终致癌物: ③ 终致癌物:经过代谢转化最后产生的活性 代谢产物称为终致癌物. 代谢产物称为终致癌物.
(三)暂未确定遗传毒性的致癌物 有不少致癌物未能证明损伤DNA,但又对其 , 有不少致癌物未能证明损伤 作用所知有限, 作用所知有限,不足以归入非遗传毒性致癌 物一类. 物一类.
IARC根据化学物对人类 流行病学调查和病例报告 和对实验 根据化学物对人类(流行病学调查和病例报告 根据化学物对人类 流行病学调查和病例报告)和对实验 动物致癌性资料分为四级(2002年,878): 动物致癌性资料分为四级( 年 ): 组1:对人类是致癌物.对人类致癌性证据充分者属 :对人类是致癌物. 于本组. 于本组.87 组2:对人类是很可能或可能致癌物.又分为两组, :对人类是很可能或可能致癌物.又分为两组, 即组2A和组 和组2B. 即组 和组 . – 组2A:对人类很可能 是致癌物, :对人类很可能(probably)是致癌物,指对 是致癌物 人类致癌性证据有限, 人类致癌性证据有限,对实验动物致癌性证 据充分. 据充分.63 – 组2B:对人类是可能 致癌物, :对人类是可能(possible)致癌物,指对人类致 致癌物 癌性证据有限, 癌性证据有限,对实验动物致癌性证据并不充 或指对人类致癌性证据不足, 分;或指对人类致癌性证据不足,对实验动物 致癌性证据充分. 致癌性证据充分.234 组3:现有的证据不能对人类致癌性进行分类.493 :现有的证据不能对人类致癌性进行分类. 组4:对人类可能是非致癌物.1 :对人类可能是非致癌物.
第8章 外源化学物致癌作用
7,8-二醇-9,10环氧化物等
AHH:芳烃氢化酶
EH:环氧化物水化酶
23
二、化学致癌过程
• 化学致癌作用机制目前还有许多尚未彻 底阐明。一般认为，化学致癌作用是一 个多因素、多基因参与的多阶段过程。
24
• 肿瘤的发生是一个长期的、多阶段改变 累积的过程，具有多基因控制和多因素 调节的复杂性。目前较公认的阶段学说 认为至少包括3个阶段
•
引发细胞在形态上与正常细胞很难区别。 引发细胞不具有生长自主性，因此不是 肿瘤细胞。 只有引发无促长时不导致肿瘤。 引发剂作用的靶主要是原癌基因和肿瘤 抑制基因。 对外源化学物及其他化学因子敏感。
28
2、促长阶段
为化学致癌作用第二阶段。引发细胞 增殖成为癌前病变或良性肿瘤（引发 细胞群）的过程。 促进作用选择性地使启动细胞增殖加 快或细胞凋亡减缓，实现克隆扩增， 导致局部增殖并引起良性局灶性病理 损害如乳头瘤、结节或息肉。 • 促长剂（promotor）或促癌物：具有 促长作用的化学物质，称为促长剂。
1、癌基因和原癌基因 2、抑癌基因
42
(一) DNA加合物
致癌物 DNA 突变
生物转化 酶系统 修复失败
代谢活化 DNA加合物
终致癌物 (亲电基团) DNA分子
部分恶性转化
肿瘤
43
• DNA加合物提供了致癌物暴露和DNA原 始损伤的证据，反映致癌物吸收、代谢 和修复等互相作用的综合效应，代表致 癌物的生物有效剂量。 • DNA加合物的数量与致癌性有密切关系。 • DNA加合物可作为人类肿瘤的接触（效 应）生物学标志。
13
研究发现，通常在染料化工发展15-20年后， 职业性膀胱癌相继发生。 • 德国1860年始制造染料，1895年首先报 道品红染料生产工中3例膀胱癌； • 美国染料生产始于1917年，1934年出现 职业性膀胱癌； • 日本的染料化工1925投产，报道首例职 业性膀胱癌的时间是1940年； • 我国的染料生产大约在1940年开始， 1959年天津报道第1例职业性膀胱癌。
第8章致癌作用(3h)
第一节、背景
近年来肿瘤发病率和死亡率不断增高，发癌年龄年轻化； 查明了遗传因素和病毒的生物学因素虽与肿瘤发生有关。但并非是导
致肿瘤发病率增高的主要原因； 发现环境化学污染和某些物理有害因素（如紫外线）与肿瘤发病率密
切相关。WHO指出, 人类癌症90%与环境因素有关，其中 主要是化学因素。
当前1第页一，共页6，0页共，六星十期页日。。
㈢ 按作用机制
3 遗传毒性致癌物：化学物进入细胞后与 DNA共价结合，引起基因突变或染色体畸变， 从而导致肿瘤形成，称遗传毒性致癌物。
4 非遗传毒性致癌物：以非遗传物质为靶的致 癌物，称非遗传毒性致癌物。
第十九页当前，19共页，共六60十页，页星期。日。
㈣ 按作用结果
WHO下属的国际癌症研究所（International Agency for Research on Cancer, IARC）按动物实验、临床观察和人群流行病学资料，将致 癌物分为四类
➢终致癌物: 不需代谢活化的直接致癌物和间接
致癌物经过代谢转化最后产生的活性代谢产物 的统称。
第十当五前1页5页，，共共60六页，十星页期日。。
黄曲霉毒素B1（aflatoxin AFB1）
☺ 代谢：脱甲基、羟化、环氧化反应
☺ 羟化代谢产物：与谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、硫酸结合 由尿和胆汁排出
环氧化反应产物：黄曲霉毒素B1，2，3-环氧化物 可与DNA 脱氧鸟嘌呤第7位N结合 形成加合物
致癌物代谢——活化致癌物
DNA修复 ——修复错误
细胞增殖 ——“固定”错误，产生引发细胞，因为引发细胞不具有 自主生长性，因此不是肿瘤细胞。
第三十二页当前，32页共，共六60十页，页星期日。。
促长阶段(Promotion)
近年来肿瘤发病率和死亡率不断增高，发癌年龄年轻化； 查明了遗传因素和病毒的生物学因素虽与肿瘤发生有关。但并非是导
致肿瘤发病率增高的主要原因； 发现环境化学污染和某些物理有害因素（如紫外线）与肿瘤发病率密
切相关。WHO指出, 人类癌症90%与环境因素有关，其中 主要是化学因素。
当前1第页一，共页6，0页共，六星十期页日。。
㈢ 按作用机制
3 遗传毒性致癌物：化学物进入细胞后与 DNA共价结合，引起基因突变或染色体畸变， 从而导致肿瘤形成，称遗传毒性致癌物。
4 非遗传毒性致癌物：以非遗传物质为靶的致 癌物，称非遗传毒性致癌物。
第十九页当前，19共页，共六60十页，页星期。日。
㈣ 按作用结果
WHO下属的国际癌症研究所（International Agency for Research on Cancer, IARC）按动物实验、临床观察和人群流行病学资料，将致 癌物分为四类
➢终致癌物: 不需代谢活化的直接致癌物和间接
致癌物经过代谢转化最后产生的活性代谢产物 的统称。
第十当五前1页5页，，共共60六页，十星页期日。。
黄曲霉毒素B1（aflatoxin AFB1）
☺ 代谢：脱甲基、羟化、环氧化反应
☺ 羟化代谢产物：与谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、硫酸结合 由尿和胆汁排出
环氧化反应产物：黄曲霉毒素B1，2，3-环氧化物 可与DNA 脱氧鸟嘌呤第7位N结合 形成加合物
致癌物代谢——活化致癌物
DNA修复 ——修复错误
细胞增殖 ——“固定”错误，产生引发细胞，因为引发细胞不具有 自主生长性，因此不是肿瘤细胞。
第三十二页当前，32页共，共六60十页，页星期日。。
促长阶段(Promotion)
08外源化学物致癌作用
➢对饮食和激素等因素敏感
➢促202长0/8/作9 用的相对效力取决于达到最大效
13
应的时间和剂量速率
引发剂与促癌剂对小鼠皮肤诱发肿瘤的阶段性
组 别 肿瘤
（1）I I I I I I I I I + 反复多次给予引发剂可诱发肿瘤
（2）I
－ 引发后无促癌剂则不能发生肿瘤
（3）P P P P P P P P － 无引发剂，仅有促癌剂也不发生肿瘤
在，且突变的基因型可以通过细胞分裂传递给子代细胞。
2020/8/9
21
（一）与致癌作用有关的代谢
人们接触的大多数致癌物是间接致癌物，必须通过酶系统的 代谢活化，形成终致癌物才能发挥其致癌作用。
体内正常的生物转化酶的作用：一是解毒（水解、还原、氧 化反应），二是使外来化合物的极性增加（结合反应），容 易排出体外。
3、进展阶段
➢指在肿瘤形成过程中，在促进之中或之后，细胞表现出不可 逆的遗传学改变，其标志为遗传不稳定性增加和恶性变化， 在形态上或功能代谢和行为方面逐渐表现出恶性肿瘤的生物 学特征，如生长速度、侵袭性、转移能力、以及生理生化、 免疫性能的改变等。
➢当细胞开始失去维持核型稳定的能力并出现染色体畸变时， 它们即进入进展期。核型不稳定性进一步促进肿瘤细胞的生 长和恶性表型的发展，同时引起细胞代谢调节功能的改变， 且逃避机体免疫监视等功能。
➢ 促癌剂包括多种人类环境中存在的因子，如TCDD、苯巴比 妥，以及高盐高脂饮食、糖精、香烟烟雾等。其中烟雾既是 肺癌、胰腺癌、食道癌和其它器官癌的启动剂，同时也是促 癌剂。
➢ 人体内的一些内源性物质也具有促癌作用，如雌激素对乳腺 癌有促进作用；胆酸是结肠癌与肝癌的促进剂。
2020/8/9
致癌作用
其中杀伤力最强的是肺癌、胃癌和肝癌，分 别占癌症死亡人数的17.8％、10.4％和8.8％。
8
在发达国家，肿瘤已成为女性的第一位 死因。估计到下世纪初，恶性肿瘤将成
为全人类的第一位死因。在我国，1死因第三位、为死亡总
数的16.13％）。
9
1990年城市肿瘤死亡率128.03／10万（占
死因第1位，占死亡总数21.88％）。农村
112.36／10万（占死因第2位，占死亡总
数17.47％）。肿瘤总数人数由70年代70
余万人增加到90年代130万。
10
我国城市前5位死因的主要变化
位次 1 2 1957年 呼吸系统 疾病 急性传染 病 1963年 呼吸系统 疾病 恶性病 脑血管 疾病 肺结核 心脏病 1975年 脑血管 疾病 心脏病 1985年 心脏病 脑血管 疾病 1995年 脑血管 疾病 恶性肿瘤 2001年 恶性肿 瘤 脑血管 疾病
根据机制分类；其他分类
观察致癌作用的基本方法：短期试验、
长期试验、人群流行病学调查
3
概
述
肿瘤是一种常见病、多发病,也是危害性极大、令人
可怕的疾病,其中恶性肿瘤〈俗称“癌症”)是仅仅次于 心血管疾病居第二位造成人类高死亡率的疾病。全世界 每8个人之中就有1个人在一生中患过癌症。美国今年约 有122万新的癌症病人,另有130万皮肤癌未计算在内,在 美国每4个死亡者中有1个是死于癌症的。美国每年约55 万人死于癌症,亦即每天有1500人死于癌症，我国每年 新病例达160万,平均6分钟就诊断出1名癌症病人，死于 癌症130万,每5个死亡者中有1个是癌症死亡,现有癌症 病人200多万。
第八章 外源化学物致癌作用
（Carcinogenesis of Xenobiotics )
毒理学第八章外源化学物致癌作用讲课文档
单核苷酸多态性 特定基因的遗传多态性
个体的遗传易感性 肿瘤
第二节 化学致癌机制
化学致癌作用：多因素、多基因参与的多阶段过程。 ➢体细胞突变致癌学说：即造成DNA损伤而引发肿瘤
的遗传毒性机制 ➢ 非突变致癌学说：即对DNA以外靶分子作用的非
遗传毒性机制
一、体细胞突变学说
体细胞突变学说的依据：
• 1、致癌物代谢活化后生成的DNA加合物诱导基因突变； • 2、大多数致癌物在致突变实验中呈阳性； • 3、DNA修复缺陷可以导致肿瘤发生； • 4、许多肿瘤组织中发生染色体畸变和基因组不稳定性； • 5、肿瘤细胞来源于单细胞克隆； • 6、癌基因突变及抑癌基因突变和缺失在肿瘤细胞中普遍存
③免疫抑制。
1. 引发阶段（Initiation)
DNA损伤
损伤固定 遗传性状改变
突变细胞
2. 促长阶段（Promotion)
促➢长可阶逆段性的主要进特肿突征瘤变细细胞胞的在分内裂、和外增因长素的作用下，促 ➢➢➢促促促长长长剂剂细通的胞3.进常 有 群展是 效 的阶生非 性 存段致 仅 在长（突 出 取速P变现决r度o物在于g快re，引促ss需发长ion要作剂) 持用的之持续后续和存反在复暴露 ➢内源性促长剂可侵起袭自性发和促转长作移用能力强 ➢剂量-反应显示生有化可学测和定的免阈疫值性，状有改可变测 定的最大效应
（三）癌基因、原癌基因及抑癌基因
DNA上原（前）癌基因、抑癌基因很可能 是化学致癌物的靶分子。
➢癌基因（oncogene）：一类在自然或实验条件下 能引起细胞恶性转化及癌变的基因。
➢多数癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组 成成分，作为细胞生长因子和细胞生长因子受体、核 转录因子或转录调节蛋白，促进细胞有丝分裂，参与 细胞周期的调控等。
个体的遗传易感性 肿瘤
第二节 化学致癌机制
化学致癌作用：多因素、多基因参与的多阶段过程。 ➢体细胞突变致癌学说：即造成DNA损伤而引发肿瘤
的遗传毒性机制 ➢ 非突变致癌学说：即对DNA以外靶分子作用的非
遗传毒性机制
一、体细胞突变学说
体细胞突变学说的依据：
• 1、致癌物代谢活化后生成的DNA加合物诱导基因突变； • 2、大多数致癌物在致突变实验中呈阳性； • 3、DNA修复缺陷可以导致肿瘤发生； • 4、许多肿瘤组织中发生染色体畸变和基因组不稳定性； • 5、肿瘤细胞来源于单细胞克隆； • 6、癌基因突变及抑癌基因突变和缺失在肿瘤细胞中普遍存
③免疫抑制。
1. 引发阶段（Initiation)
DNA损伤
损伤固定 遗传性状改变
突变细胞
2. 促长阶段（Promotion)
促➢长可阶逆段性的主要进特肿突征瘤变细细胞胞的在分内裂、和外增因长素的作用下，促 ➢➢➢促促促长长长剂剂细通的胞3.进常 有 群展是 效 的阶生非 性 存段致 仅 在长（突 出 取速P变现决r度o物在于g快re，引促ss需发长ion要作剂) 持用的之持续后续和存反在复暴露 ➢内源性促长剂可侵起袭自性发和促转长作移用能力强 ➢剂量-反应显示生有化可学测和定的免阈疫值性，状有改可变测 定的最大效应
（三）癌基因、原癌基因及抑癌基因
DNA上原（前）癌基因、抑癌基因很可能 是化学致癌物的靶分子。
➢癌基因（oncogene）：一类在自然或实验条件下 能引起细胞恶性转化及癌变的基因。
➢多数癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组 成成分，作为细胞生长因子和细胞生长因子受体、核 转录因子或转录调节蛋白，促进细胞有丝分裂，参与 细胞周期的调控等。
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1.2 化学致癌物的活化与灭活
许多外源化学物需在体内经Ⅰ相反应活化后
才具有致癌作用。常见物质有： 多环芳烃（PAH ） N-取代芳香族化合物（N-SAC） 黄曲霉素（AFB1） N-亚硝胺类（NOC）
多环芳烃
多环芳烃有十余种，其中以3,4-苯并(a)芘[B (a) P]。 B (a) P经芳烃羟化酶生成环氧化物。 B (a) P环氧化物经谷胱甘肽转移酶（GST）作用生 成GSH-S结合物，使极性增强而促进排泄； B (a) P环氧化物经环氧水化酶（EH）作用生成相 应的醇，再经P-450作用形成具有致癌作用的醇环 氧化物（尤其是7,8- 二醇- 9,10- 环氧化物）。
N-取代芳香族化合物
N-SAC其是芳香族化合物环上的C连接上N原子后形 成的化合物。 N-SAC可通过P-450、乙酰转移酶及硫转移酶作用而 活化。如二乙酰胺基芴(2-AAF) ： 2-AAF可被P-450或黄素单加氧酶催化生成N-羟基AAF，或先经酰胺酶作用生成2-AF，再进行N-氧化 生成N-羟基-AF。其后，N-羟基基团在硫转移酶或 乙酰转移酶作用下生成N-O-硫酸酯或N-O-醋酸酯， 后者不稳定而水解成具有致癌作用的亲电子氮宾离 子。
2.3 细胞程序性死亡与致癌过程
细胞程序性死亡（凋亡，PCD）是一个系列基因表 达的结果，它广泛存在于正常组织的不同形态发生、 生长与发育阶段。 PCD所诱发的细胞凋亡与坏死性细胞死亡在形态、 生长上有明显差别，是一特殊的主动形式。 体内细胞的突变频率非常高，之所以不发生肿瘤， 是因为触发了PCD机制而被清除。 肿瘤的发生是因为突变细胞改变了自身对PCD的反 应，从而存活下来并进行遗传增殖。
2.1.1 多基因参与致癌过程
前癌基因：生长与增殖基因、转录与信号传
递功能基因。其突变后过度表达。 抑癌基因：灭活后失去控制癌基因的表达。 细胞程序性死亡基因：其损伤而失去清除突 变细胞作用。 肿瘤易感基因：过多表达使前癌基因易于受 攻击。
2.1.2 组织类型、器官来源、 临床阶段与地区因素
黄曲霉素
AFB1在多种P-450作用下活化成AFB1
-8,9-环 氧化物，后者可与DNA形成加合物而致癌。 P-450也参与AFB1的灭活代谢，即通过羟化与 O-去甲基化形成羟化物AFM1 、 AFP1与AFQ1 ， 使致癌活性降低。但AFB1的灭活代谢主要通 过Ⅱ相酶催化。
Nห้องสมุดไป่ตู้亚硝胺类
接触标记
可直接检查在细胞、组织或体液内某些致癌
物的含量，用以衡量接触该物质的水平。
也可检查生物有效剂量。检测方法是通过检
查各种致癌物-DNA加合物或致癌物-蛋白质加
合物的含量变化。
生物效应标记
该方法反映致癌物对靶或类似部位所造成可能与肿 瘤有关的损害。其标记物常用的有： 姐妹染色体交换：接触多种工业毒物、电离辐射； 微核形成：有机溶剂、重金属、吸烟、嚼食槟榔； 染色体畸变：工业毒物、电离辐射、大气污染； 次黄嘌呤磷酸核糖转移酶：化疗药物、电离辐射； MN血型糖蛋白突变：化疗药物、电离辐射； 肿瘤抑制基因突变：黄曲霉素； 癌基因活化：多环芳烃、吸烟。
其主要涉及： 细胞间隙连接通讯异常； 信号传导系统特别是蛋白激酶C异常； 激素作用异常。
3 化学毒物致癌性的判别
3.1
短期试验 3.2 动物诱癌试验 3.3 人群流行病学观察
3.1 短期试验
短期试验近百种，包括试验、姐妹染色体交换与小 鼠淋巴瘤试验等。
短期试验只能检出大部分具有诱变作用物质的致癌 性，而不能准确判定无诱变性的致癌物。 无诱变性的致癌物可通过影响细胞的自稳状态或代 谢，通过引起炎症或抑制修复过程，或影响细胞增 殖周期、细胞分化、基因表达程度等方面作用于致 癌过程。
遗传毒性致癌物
遗传毒性致癌物指作用于DNA而引起基因突变
或染色体结构和数量改变而致癌的化学物或 其代谢产物。包括： 直接致癌物：如烷化剂、亲电子物质； 间接通过代谢产物致癌物：如芳烃、芳胺类； 无机致癌物：如镍、铬。
非遗传毒性致癌物
非遗传毒性致癌物是作用于遗传物质以外的大分子 而引发肿瘤的物质。包括： 促长剂：可增强遗传毒性致癌物的致癌作用。 内分泌调节剂：改变内分泌平衡及细胞正常分化。 免疫抑制剂：主要增强病毒诱导的恶化。 细胞毒剂：引起细胞死亡、增殖活跃及癌发展。 过氧化物酶体增殖剂：促进自由基生成。 固形物：细胞毒？免疫？
思考题
1
简述国际癌症研究中心(IARC)根据化学物 质的致癌证据强度分级。 2 举例说明遗传和非遗传毒性致癌物各有哪 些类别？ 3 化学物致癌性的判别方法有哪些类型？ 4 常用的生物效应标记物有哪些？
第8章
1
外源化学物的致癌作用
化学致癌物质 2 化学致癌过程 3 化学毒物致癌性的判别
1 化学致癌物质
1.1
人类化学致癌物 1.2 化学致癌物的活化与灭活 1.3 化学致癌物的作用靶
1.1 人类化学致癌物
1.1.1
概念与危险性分级 1.1.2 确定对人类有致癌作用的物质（P170171表8-2） 1.1.3 致癌物的致癌机制分类 ： 遗传毒性致癌物 非遗传毒性致癌物
着色性干皮病、家族性多发性肠息肉、Wilm
瘤及视网膜母细胞瘤等具有明显的家族性。
2.2 细胞增殖与致癌作用
细胞增殖参与致癌过程的启动、促癌、发展及转移 的各阶段，是影响致癌及癌恶化过程的重要因素。
在增殖期细胞中，G1和G2期是细胞生长控制点，其 调节细胞大小、数目及监控细胞对细胞外环境的营 养供给及生长信号的传递。其保证了细胞内的一些 活动正常完成以后再进入另一个细胞周期。其紊乱 则细胞增殖异常。
敏感性标记
它是衡量致癌物反应性个体差异的标记。用于检出 肿瘤高危个体。
目前主要是检测参与致癌物活化与灭活代谢的酶系 多态性： Ⅰ相酶中主要是P-450（活化与灭活）；
Ⅱ相酶（灭活）中主要是参与GSH代谢的GST（与肺、 胃、结肠癌敏感性有关），其次是乙酰转移酶（与 芳胺引起膀胱及大肠癌敏感性有关）。
3.2 动物诱癌试验
动物诱癌试验结果对判定化学物质致癌性具
有很高的价值，是鉴定致癌性的重要条件。
动物诱癌模型对阐明化学物的致癌原理、研
究有关作用因素具有不可替代的作用。
3.3 人群流行病学观察
人群流行病学观察结果对判定人类致癌物具
有决定意义。 采用生物标记检测技术可用于病因学研究、 危险度评价及干预试验中临床流行病学观察， 也可用于肿瘤早期发现和阻断： 接触标记 生物效应标记 敏感性标记
化学致癌物作用的靶有DNA和非DNA。
DNA靶：致癌物可产生DNA碱基损伤、链断裂和链交联等损伤， 结果引起细胞坏死、基因突变（错误修复和抑制癌基因损 伤）。 非DNA靶：致癌物可引起纺锤丝功能丧失而出现染色体内复
制或功能异常而使染色体不能正常分离出现非整倍体。致癌
物也可作用于与DNA链复制或基因表达调控有关的酶系统而 引起DNA结构与功能异常。
2 化学致癌过程
2.1
2.2 2.3 2.4 2.5
化学物致癌因素 细胞增殖与致癌作用 细胞程序性死亡与致癌过程 DNA修复与致癌过程 非遗传机制与致癌过程
2.1 化学物致癌因素
化学物致癌是多因素参与共同作用的结果：
2.1.1
多基因参与致癌过程 2.1.2 组织类型、器官来源、临床阶段与地 区因素 2.1.3 致癌因子与条件协同作用 2.1.4 遗传因素
2.4 DNA修复与致癌过程
DNA损伤和修复的方式是多样的。
DNA损伤修复过程有正确修复与错误修复。
正确修复是修复的DNA完整无缺或功能完全相
同。
错误修复是修复的DNA部分结构和功能上存在
缺陷，与损伤前DNA不完全相同。是肿瘤发生 的原因。
2.5 非遗传机制与致癌过程
非遗传机制致癌是对非DNA为靶的致癌作用。
不同组织类型、器官来源、临床阶段与不同地区的 遗传变化不同。如： K-ras基因扩增见于硬化型胃腺癌和图章戒指型胃 癌； K-ras基因突变见于胰腺癌和结肠癌； c-erbB-2扩增见于肠型胃腺癌； HST1与INT2扩增见于食管癌与乳腺癌。
2.1.3 致癌因子与条件协同作用
化学物引起癌变是多种环境致癌物质、致癌
因子及相应的条件共同参与的结果。如： 内外致癌因素的共同存在； 致癌因素的增加和抗癌功能的减弱； 外源性致癌因子引起细胞不完全损伤和细胞 代偿性修复而过度分裂（尤其是丙肝病毒引 起肝细胞过度增殖）。
2.1.4 遗传因素
个体的不同遗传背景对肿瘤发生发展有重要
影响。DNA正确修复能力与突变发生有直接关 系，DNA修复能力缺陷是易感肿瘤的重要因素。 如：
1.1.1 概念与危险性分级
化学致癌物是能引起动物和人类肿瘤、增加其发病 率或死亡率的化合物。 国际癌症研究中心2002年根据878种化学物质的致 癌证据强度分四级： Ⅰ 对人及动物确有致癌作用； ⅡA 对人很可能有、对动物确有致癌作用； ⅡB 对人及动物可能有致癌作用； Ⅲ 不能判别是否有致癌作用； Ⅳ 对人类可能无致癌作用。
NOC是一类含有不同结构的化合物，它们经代
谢活化后都生成对DNA产生甲基或乙基化的产 物。如二甲基亚硝胺（DMN）。 DMN在P-450E1参与下，使α-碳出现氧化，生 成一个不稳定的α-羟化NOC，该产物可自行 分解生成具有很强的SN-1型烷化作用的甲醛 与甲基重氮氢氧化物。
1.3 化学致癌物的作用靶