高迁移率族蛋白B1及其受体在炎症发生中的作用机制研究
老年医院获得性肺炎患者高迁移率族蛋白B1及相关炎症因子的变化-精品文档资料
老年医院获得性肺炎患者高迁移率族蛋白B1及相关炎症因子的变化1.中华医学会呼吸病学分会.医院获得性肺炎诊断和治疗指南（草案）[J].中华结核和呼吸杂志，1999，22（4）：195-198.2.Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired， Ventilator- associated， and Healthcare-associated Pneumonia.Am J Respir Crit Care Med Vol 171. pp 388?C416， 20053.中华人民共和国卫生部.肺炎诊断.WS 382-20124.Tiziana B，Talamo F，Scaffidi P，et al.Monocytic cells hyperacetylate chromatin protein HMGB1 to redirect it toward secretion[J].EMBO J，2003，22（20）：5551-5560.5.Scaffidi P，Misteli T，Bianchi ME.The release of chromatin protein HMGB1 by necrotic cells triggers inflammation[J].Nature，2002，418 （6894）：191-195.6.Wang H，B loom O，Zhang M，et al.HMG-1 as a late mediator of endotoxin lethality in mice[J].Science，1999，285（5425）：248-251.7.Park JS，Gamboni-Robertson F，He Q，et al.Hihg mobility group box 1 protein interacts with multipleToll-like receptors[J].Am J Physiol Cell Physiol，2006，290（3）：C917-924.8.Tian J，Avalos AM，Mao SY，et al.Toll-like receptor 9-dependent activation by DNA-containing immune complexes is mediated by HMGB1 and RAGE[J].Nat Immunol，2007，8（5）：487-496.9.Rouhiainen A，Tumova S，Valmu L，et al.Pivotal advance：analysis of proinflammatory activity of highly purified eukaryotic recombinant HMGB1（amphoterin）[J].J Leukoc Biol，2007，81（1）：49-58.10.Orlova VV，Choi EY，Xie C，et al.A novel pathway of HMGB1-mediated inflammatory cell recruitment that requires Mac-1-integrin[J].EMBO J，2007，26（4）：1129-1139.11.Yang D，Chen Q，Yang H，et al.High mobility group box-1 protein induces the migration and activation of human dendritic cells and acts as an alarmin[J].J Leukoc Biol，2007，81（1）：59-66.12.Sundberg E，Fasth AE，Palmblad K，et al.High mobility group box chromosomal protein 1 acts as a proliferation signal for activated T lymphocytes.Immunobiology，2009，214（4）：303-309.13.Sunden CJ，Norr TA，Rouhiainen A，etal.Persisten-televation of high mobility group box-1protein（HMGB1）in patients with severe sepsis and septic shock[J].Crit Care Med，2005，33（3）：564-573.。
HMGB1研究进展
HMGB1研究进展*蔡妩扬**蒋骏航***钱峰（上海交通大学上海 201100）摘 要高迁移率族蛋白1（high mobility group box 1，HMGB1）广泛存在于各种细胞中，作为一种DNA结合蛋白参与调控细胞的基因转录。
免疫细胞受到刺激后分泌HMGB1到胞外，可发挥促炎症因子和趋化因子的作用，诱导炎症发生。
随着对HMGB1研究的不断深入，发现其可作为多项疾病诊断和预后治疗的生物新标志。
本文结合HMGB1研究现状，就其在炎症、肿瘤中的作用以及其抗体应用作一综述。
关键词 HMGB1 炎症肿瘤抗体中图分类号：R364 文献标志码：A 文章编号：1006-1533(2019)03-0060-04Research Advances of HMGB1*CAI Wuyang**, JIANG Junhang***, QIAN Feng(Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 201100, China)ABSTRACT HMGB1 (high mobility group box 1) is widely present in various kinds of cells. As a DNA-binding protein, HMGB1 regulates the cell transcription in the body. After the stimulation of immune cells, HMGB1 is released to the extracellular, acting as a pro-inflammatory cytokine and a chemokine, which induces the occurrence of inflammatory reaction. With the further study of HMGB1, it has been found that HMGB1 can be applied as a new bio-symbol for the diagnosis and treatment of many diseases. This paper focuses on the role of HMGB1 in inflammation, tumor and the antibody applications.KEy WORDS HMGB1; inflammation; tumor; antibody高迁移率族蛋白1（high mobility group box 1，HMGB1）是一个具有显著促炎效应的细胞因子，其分布广泛，在多种类型的细胞中均有表达，在多种炎症疾病的病理生理过程中发挥重要作用，如内毒素血症、脓毒症、关节炎、感染性休克、缺血-再灌注损伤、自身免疫性疾病以及其他炎症性疾病[1]。
高迁移率族蛋白B1细胞外释放及信号转导机制
（ Ｄ ｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆＭｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｌ ａ ｂ ｏ ｒ ａ ｔ ｏ ｒ ｙ ，Ｗ ｕ ｘ ｉ Ｐ ｅ ｏ ｐ ｌ ｅ Ｓ Ｈ ｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ Ａ ｆ ｉ ｆ ｌ ｉ ａ ｔ ｅ ｄ ｔ ｏ Ｎ ａ ｎ ｊ ｉ ｎ ｇ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ， Ｗｕ ｘ ｉ ２ １ ４ ０ ２ ３ ，
韩 菲菲综述 ， 陈国千审校
【 摘要 】 高迁移 率族蛋 白 Ｂ １ （ ｈ ｉ ｇ ｈ ｍ ｏ ｂ ｉ ｌ ｉ ｔ ｙ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ Ｂ １ ， Ｈ Ｍ Ｇ Ｂ １ ） 为主要存在于细胞核中与 Ｄ Ｎ Ａ结合 的一 种非组蛋
白， 具有多种核内功能。近年诸多研究发现 ， 细胞外 Ｈ ＭＧ Ｂ １作为一种 重要 的晚期炎性递质参与炎症 免疫反应和肿瘤 的生长 、
Ｊ ｉ ａ ｎ ｇ ｓ ｕ ，Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ）
［ Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ］ Ｈ ｉ ｇ ｈ ｍ ｏ ｂ ｉ ｌ ｉ ｔ ｙ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ Ｂ １ （ Ｈ Ｍ Ｇ Ｂ １ ） ｉ ｓ ａ Ｄ Ｎ Ａ — ｂ ｉ ｎ ｄ ｉ ｎ ｇ ｎ ｏ ｎ ｈ ｉ ｓ ｔ ｏ ｎ ｅ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅｈ ａ ｖ ａ ｒ ｉ ｅ ｔ ｙ ｏ ｆ ｎ ｎ —
浸润 、 转移。Ｈ ＭＧ Ｂ １ 通过 活化细胞 的主动分泌和坏死损伤 细胞 的被 动释放而 进入细胞外 ， 细胞外 Ｈ ＭＧ Ｂ １可诱导单 核／ 巨噬
细胞 、 中性粒细胞、 树突状细胞等表达分泌多种炎性递 质。细胞外 Ｈ ＭＧ Ｂ １与晚期糖基化 终末产物受体 、 Ｔ ｏ ｌ ｌ 样 受体 ２ 、 Ｔ ｏ ｌ ｌ 样 受体 ４等胞膜受体结合 ， 激活丝裂原活化蛋 白激酶 、 Ｊ ａ ｎ ｕ ｓ 激酶／ 信号转 导和转 录激活子 、 核转 录因子 一 Ｋ Ｂ等信 号转导通路而 发
HMGB1在炎症反应中的研究进展
HMGB1在炎症反应中的研究进展发布时间：2021-03-25T01:11:50.871Z 来源：《医药前沿》2020年33期作者：吴文政[导读] 人类HMGB1基因位于染色体13q12上，它编码一个相对分子质量大约为25KDa的蛋白质。
（福州市第一医院肾内科福建福州 350000）【摘要】HMGB1，一种核蛋白质，可以与DNA相互作用，控制基因的表达。
HMGB1在内外环境下，通过细胞因子可形成免疫刺激性复合物，在类风湿关节炎患者滑液以及这种疾病动物模型中，都已经证实细胞核外HMGB1的表达是增加的，而且抑制这种表达可减轻疾病的程度。
这种变化为临床上治疗炎症性疾病提供了一种新方向。
HMGB1在炎症反应中的高表达涉及介导多种炎症细胞因子，临床上希望能通过早期寻找抑制HMGB1表达和释放的途径从而减轻炎症反应，以利于治疗，避免疾病进一步发展，HMGB1的研究受到国内外学者的广泛关注。
【关键词】HMGB1；炎症反应；细胞因子；抑制反应【中图分类号】R3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2020）33-0008-03 The research progress of HMGB1 in inflammatory response Wu WenzhengDepartment of Nephrology,The First Hospital of Fuzhou,Fuzhou,Fujian 350000,China【Abstract】HMGB1 is a kind of nucleoprotein,and it can react with DNA mutually and control the gene expression.In the internal and external environment HMGB1 can form the immunostimulatory mixture via the cell factors.It has been proven that the HMGB1 expression outside the cell nucleus is increasing in the synovia of the rheumatoid arthritis patients and the animal models with such kind of disease,and it can suppress the degree of disease alleviation of this expression.Such change provides a new direction for treating the inflammatory diseases clinically.The high expression of HMGB1 in the inflammatory diseases relates to inducing various kinds of inflammatory cell factors and in clinical we hope to find the path of HMGB1 expression and releasing in early stage to alleviate the inflammatory reactions to benefit the treatment and avoid the further development of disease.The research of HMGB1 is paid wide attention by the domestic and foreign scholars,and this essay will make a comprehensive discussion to the expression,adjustment and control and suppression of HMGB1 in the inflammatory response.【Key words】 HMGB1;Inflammatory response;Cytokines;Response inhibition 引言人类HMGB1基因位于染色体13q12上，它编码一个相对分子质量大约为25KDa的蛋白质。
高迁移率族蛋白B1在肝损伤后炎症反应中的作用研究进展
（ 南通大学附属医院普外科 ， 南通 ２ ２ ６ ０ ０ １ ）
【 关键词］ 肝损伤 ； 高 迁 移 率族 蛋 白 Ｂ１ ； 炎 性 因子 ［ 中 图分 类 号 】 Ｒ ６ ５ ７ ． ３ ［ 文 献标 志码 ］ Ｂ ［ 文 章 编 号】 １ ６ ７ ４ — ７ ８ ８ ７ （ ２ ０ １ ４ ） ０ ３ — ０ ２ １ １ － ０ ５
炎症 反应 程度 的指 标 。 Ｈ ＭＧ Ｂ １ 与许 多炎 症性 疾 病有关 ，如 关节 炎 、 急
成， 其 中两个功能性 结构域 为带 正 电荷 的 Ｄ Ｎ Ａ捆 绑 区ｆ Ａ盒 和 Ｂ 盒１ ， １ 个 Ｃ尾链 由 ３ ０个 谷氨 酸 和 天
冬氨 酸组 成 的带 负 电荷 的氨基 酸尾链 。 ＨＭＧ Ｂ １ 高 度 保守 ， 在９ ８ ． ５ ％的哺乳 动 物 中具 有 同源性 。Ａ盒 和 Ｂ
们在 氨基 酸 序列 上 有 ８ ０ ％的一 致 性 。２ ０ ０ １ 年， 由于 这族 蛋 白分子 质量 小 ，聚 丙烯 酰胺 凝 胶 电泳 时 陕速
迁移 ， 被 命 名为 高 迁移 率 族 蛋 白ｆ 又 名 高迁 移 率蛋 白
用， 形 成 一个 完整 的 回路 ， 相 互 刺激 、 促进 ， 引起 瀑 布
ｔ ｅ ｉ ｎ ， ＨＭＧ ） 。１ ９ ９ １ 年 从 胚 胎脑 发 育 模 型 的神 经 突 质
动释 放 。 Ｈ ＭＧ Ｂ１ 的 主动释 放源 于细 胞膜 受体 与细 胞
外产 物相 互作 用 ，引起 细 胞信 号传 导 而缓 慢 的 主动 释放 Ｈ ＭＧ Ｂ １ ［ － 。 ． 被 动释放 源 于细胞 完 整性 的破 坏 ，
样 的级联 反应 ， 从 而放 大炎 症反应 。 而在 炎性 反应 的
胞外高迁移率族蛋白B1临床研究进展
淋 巴组 织 、 、 、 、 、 、 等 组 织 细 胞 中 。 脑 肝 肺 心 脾 肾
ＨＭＧ １ 肝 、 Ｂ 在 脑组 织 中主要 存 在 于胞 浆 ， 在 大 而 多 数其他 组 织 中存 在 于胞 核 。Ｈ Ｂ ＭＧ １分 子 包 含
二、 外 Ｈ Ｂ 胞 ＭＧ １与临 床疾病 １ 脓毒 症 脓 毒 症 患者 血 清 ＨＭＧ １水平 变 ． Ｂ 化 及其 意义 已有 不少 报道 ＿ Ｊ ３ 。研 究 显示 脓 毒症 患 者血 清 Ｈ Ｂ 水 平 明显 升高 ， ＭＧ １ 血清 Ｈ Ｂ 水 ＭＧ １ 平 与脓 毒 症 严重 程 度未 见 相关 性 。但 Ｇ ＇ｉ ａｎ 等 ｌ ＂ 研 究显 示 ， 重 脓 毒 症 患 者 血 清 ＨＭ Ｂ 严 Ｇ １水 平
基 酸 的差异 ， 相对 分子 质量 约 ３ ０ ， ００ ０ 广泛 分布 于
ＨＭＧ １除 了核 内功能 外 ， Ｂ 近年 的诸多 研究 证 实胞 外 Ｈ Ｂ ＭＧ １为一 种重 要 的 炎症 介 质 和致 炎 细
胞 因子 ， 参与 多种 疾病 的发病 过 程 。Ｈ Ｂ 释 放 ＭＧ １ 明显 晚 于 Ｔ Ｆ 白细 胞 介 素 一 其 他 炎 症 介 质 ， Ｎ 、 １等 因此 ＨＭＧ １ 为一种 晚 期炎 症 介 质 有较 宽 的 治 Ｂ作 疗 窗 口期 ， 临 床 开展 ＨＭＧ １靶 向 治疗 具 有 重 对 Ｂ
转导。
高迁 移率族 蛋 白因其 在 聚丙烯 酰胺 凝胶 电泳 中的 高 迁 移 能 力 而 得 名 ， 括 Ｈ Ａ、 ＭＧ 包 ＭＧ Ｈ Ｂ、 Ｈ Ｎ ３个 家 族 ，而 Ｈ Ｂ家 族 有 ３个 成 员 即 ＭＧ ＭＧ Ｈ Ｂ 、 ＭＧ ２ ＨＭＧ ３ 三 者 在 氨 基 酸 序 列 上 ＭＧ １ Ｈ Ｂ 、 Ｂ， 有 ８ ％ 的一 致性 。ＨＭＧ １先前 也称 Ｈ １ 在进 ０ Ｂ ＭＧ ， 化过程 中氨基 酸序 列 高 度 保 守 ， 齿类 动物 与 人 啮 的Ｈ Ｂ ＭＧ １由 ２ ５个 氨 基 酸 组 成 ， 存 在 ２个 氨 １ 仅
HMGB1和TLR4在ARDS中作用的研究进展
HMGB1和TLR4在ARDS中作用的研究进展舒小燚，李有霞，范绍辉，王红嫚△摘要：急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的发病机制复杂，炎症反应在ARDS的病理进程中具有关键作用。
高迁移率族蛋白B1（HMGB1）和Toll样受体4（TLR4）是促发炎性反应的关键介质，许多证据表明HMGB1和TLR4在ARDS中发挥重要作用，可能成为ARDS的治疗靶点。
就HMGB1、TLR4和HMGB1/TLR4信号通路在ARDS炎症发展中的作用及相关治疗进展进行综述。
关键词：HMGB1蛋白质；Toll样受体4；呼吸窘迫综合征，成人；急性肺损伤；病原体相关分子模式分子中图分类号：R563.9文献标志码：A DOI：10.11958/20212451Research progress on the role of high mobility group protein B1and Toll-like receptor4in ARDSSHU Xiaoyi,LI Youxia,FAN Shaohui,WANG Hongman△Department of Respiratory and Critical Care Medicine,the Fifth Affiliated(Zhuhai)Hospital ofZunyi Medical University,Zhuhai519100,China△Corresponding Author E-mail:*****************Abstract:The pathogenesis of acute respiratory distress syndrome(ARDS)is complex,inflammation plays an important role in the pathological process of ARDS.Many studies have shown that high mobility group box1protein(HMGB1)and toll-like receptor4(TLR4),as inflammatory mediators,are important components in ARDS,which may become the therapeutic target of ARDS.This article reviews the role of HMGB1,TLR4and HMGB1/TLR4signaling pathway in the development of inflammation and the related treatment progression of ARDS.Key words:HMGB1protein;Toll-like receptor4;respiratory distress syndrome,adult;acute lung injury;pathogen-associated molecular pattern molecules基金项目：国家自然科学基金资助项目（81960023）；贵州省卫生健康委科学技术基金项目（gzwkj2021-093）作者单位：遵义医科大学第五附属（珠海）医院呼吸与危重症医学科（邮编519100）作者简介：舒小燚（1995），女，硕士在读，主要从事呼吸危重症急救方面研究。
高迁移率族蛋白B1与炎症反应
．综述．
高迁移率族蛋白Ｂ１与炎症反应
徐慧英施毅郭凤梅
【摘要】早期主要将高迁移率族蛋白Ｂ１（ｈｉｇｈ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｇｒｏｕｐ ｂｏｘｌ，ＨＭＧＢｌ）作为非组蛋白ＤＮＡ结合 蛋白进行广泛研究。近年来发现ＨＭＧＢｌ这一传统的ＤＮＡ结合蛋白具有强大的致炎细胞因子活性。 ＨＭＧＢｌ可由活化的单核细胞、巨噬细胞、成熟树突细胞和活化的自然杀伤细胞等主动分泌，也可由坏死细 胞被动释放，从而触发机体的免疫炎症反应。ＨＭＧＢｌ本身也具有细胞毒性，全身给予ＨＭＧＢｌ可以剂量 依赖方式致小鼠死亡；巨噬细胞、中性粒细胞等暴露于ＨＭＧＢｌ时可诱导致炎细胞因子肿瘤坏死因子和白 介素１８等产生增多。ＨＭＧＢｌ拮抗剂治疗对脓毒症和内毒素血症的致死性有显著的拮抗作用，潜在拓宽 了临床危重感染患者的治疗时间窗。此外，ＨＭＧＢｌ还参与轴突生长，且与肿瘤发生和预后相关。
【关键词】高迁移率族蛋白Ｂ１；炎症；细胞因子
Ｒｅｌａｔｉ伽ｓｈｉｐ ｏｆ ｈｉｇｈ ｍｏｂｉＩｉｔｙ ｇｒｏｕｐ ｂｏｘｌ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎⅪ，Ｈ“ｉ—ｙ抽ｇ，ＳＨ工 Ⅵ，（Ｘ几）ＦＰ竹ｇ’埘Ｐｉ． Ｄｅｐａｒｔｍｅ孔ｔ ０ｆ Ｒｅｓｐｉｒｎｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎａｎｊｉｎｇ Ｈｏｓｐｉ￡ａｔ ｏｆ ｔ｝ｌｅ Ｓｅｃｏｎｄ ＭｉＥｉｔｎｒｙ Ｍｅｄｉｃｎｚ Ｕ媳ｉｖｅｒｓｉｔ，，
＾『ｎ珂歹ｉ行ｇ ２１０００２，（巍ｉ行口 ＣｂｒｒＰｓ户。规ｄｉ”ｇ ｎ“ｆ＾ｏｒ：ＳＨＩⅥ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｔｈｅ ｅａｒｌｙ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｈｉｇｈ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｇｒｏｕｐ ｂｏｘｌ（ＨＭＧＢｌ）ｆｏｃｕｓｅｄ ｏｎ ｉｔｓ ｒｏｌｅ ａｓ ａ ｎｏｎ— ｈｉｓｔｏｎｅ ＤＮＡ—ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ．ＨＭＧＢｌ ｒｅｃｅｎｔｌｙ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ａｓ ａ ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｗｉｔｈ ｌａｒｇｅ ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｉｔ ｉｓ ｎｏｗ ｋｎｏｗｎ ｔｈａｔ ＨＭＧＢｌ ｉｓ ｓｅｃｒｅｔｅｄ ｂｙ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ，ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ， ｍａｔｕｒｅ ｄｅｎｔｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ（ＤＣ）ａｎｄ ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ（ＮＫ）ｃｅｌｌｓ，ａｌｓｏ ｐａｓｓｉｖｅｌｙ ｒｅｌｅａｓｅｄ ｂｙ ｎｅｃｒｏｔｉｃ ｏｒ ｄａｍａｇｅｄ ｃｅｌｌｓ， ａｎｄ ｔｈｅｎ ｉｔ ｔｒｉｇｇｅｒｓ ｉｍｍｕｎｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ．ＨＭＧＢｌ ｉｔｓｅｌｆ ｈａｓ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ，ｍｉｃｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｅｄ ＨＭＧＢｌ ｓｙｓｔｅｍｉｃａｌＩｙ ｗｉｌｌ ｄｉｅ ｉｎ ａ ｄｏｓｅ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍａｎｎｅｒ；ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ａｎｄ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｓ ｅｘｐｏｓｅｄ ｗｉｔｈ ＨＭＧＢｌ ｅｎｈａｎｃｅ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｓｕｃｈ ａｓ ＴＮＦ ａｎｄ ＩＬ～ｌＧ．Ａｎｔｉ—ＨＭＧＢｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｃｏｎｆｅｒｓ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａｇａｉｎｓｔ ｌｅｔｈａｌ ｅｎｄｏｔｏｘａｅｍｉａ ａｎｄ ｓｅｐｓｉｓ，ｌａｔｅｎｔｌｙ ｗｉｄｅｎｓ ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｗｉｎｄｏｗ ｏｆ ｓｅｖｅｒｅ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃ．Ｉｎ ａｄｄｉｔｉｏｎ，ＨＭ（）Ｂ１ ａｌｓｏ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｎｅｕｒｉｔｅ ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｔｕｍｏｕｒ．
HMGB1和RAGE在呼吸机相关性肺炎中作用的研究进展
Tianjin Med J,November 2023,Vol.51No.11HMGB1和RAGE 在呼吸机相关性肺炎中作用的研究进展黄绚丽，秘乐，徐宇，王红嫚△摘要：呼吸机相关性肺炎（VAP ）发病机制复杂，炎症反应在VAP 的病理进程中具有关键作用。
高迁移率族蛋白B1（HMGB1）和晚期糖基化终末产物受体（RAGE ）是促发炎症反应的关键介质，且在脓毒症的进程中发挥着重要的作用；而脓毒症是VAP 的主要结局及死因。
二者可能作为早期发现VAP 进展为脓毒症的标志物及治疗靶点。
就HMGB1/RAGE 在VAP 炎症发展中的作用及相关治疗进展进行综述。
关键词：肺炎，呼吸机相关性；HMGB1蛋白质；高级糖化终产物受体；脓毒症；炎症；抑制剂中图分类号：R563.1文献标志码：A DOI ：10.11958/20230486Research progress on the role of HMGB1and RAGE in ventilator associated pneumoniaHUANG Xuanli,MI Le,XU Yu,WANG Hongman △Department of Respiratory and Critical Care Medicine,the Fifth Affiliated (Zhuhai)Hospital ofZunyi Medical University,Zhuhai 519100,China △Corresponding Author E-mail:Abstract:The pathogenesis of ventilator associated pneumonia (VAP)is complicated,and inflammatory response plays a key role in the pathological process of VAP.High mobility group protein B1(HMGB1)and advanced glycation end-product receptor (RAGE)are key mediums for inflammatory response and play an important role in the progression of sepsis.Sepsis is the main outcome and cause of death of VAP.Therefore,HMGB1/RAGE may be used as markers and therapeutic targets for early detection of VAP progression into sepsis.This article reviews the role of HMGB1/RAGE in the development of VAP inflammatory and the progress in its treatment.Key words:pneumonia,ventilator-associated;HMGB1protein;receptor for advanced glycation end products;sepsis;inflammation;inhibitors基金项目：国家自然科学基金资助项目（81960023）作者单位：遵义医科大学第五附属（珠海）医院呼吸与危重症医学科（邮编519100）作者简介：黄绚丽（1996），女，硕士在读，主要从事呼吸危重症急救方面研究。
高迁移率族蛋白B1与自身免疫疾病的研究进展
高迁移率族蛋白B1与自身免疫疾病的研究进展作者：张春泽苏娟来源：《风湿病与关节炎》2023年第09期【摘要】高迁移率族蛋白B1（HMGB1）是一种真核细胞中高度表达的非组蛋白核蛋白。
细胞核中HMGB1具有调控DNA复制与转录、核小体组装、基因稳定性及细胞分化成熟的作用。
而细胞外HMGB1可与不同受体结合激活各级信号通路，促进免疫细胞成熟、活化以及细胞因子的产生进而参与多种免疫反应。
HMGB1作为一种多功能蛋白，在不同的刺激下发挥不同的生物学作用，与许多疾病的发生有关，尤其在免疫与炎症疾病发展过程中表现尤为突出。
目前，HMGB1作为炎症因子备受关注，但其发病机制尚未明确。
就HMGB1的结构与功能、信号通路及其与类风湿关节炎、狼疮性肾炎、肌炎、骨关节炎、多发性硬化等自身免疫疾病中相关研究进展做简要综述，希望能为将来治疗自身免疫疾病提供新的干预靶标。
【关键词】高迁移率族蛋白B1；类风湿关节炎；狼疮性肾炎；肌炎；骨关节炎；多发性硬化；研究进展；综述高迁移率族蛋白（high mobility group protein，HMG）广泛存在于真核细胞中，于1973年首次在牛胸腺中被提取出来，因其在聚乙烯酰胺凝胶电泳中的高迁移率而得名。
HMG可分为HMGA、HMGB、HMGN 3个家族，而HMGB家族由3个成员组成，分别为HMGB1、HMGB2及HMGB3，其中HMGB1是含量最为丰富的HMG。
HMGB1作为一种存在于真核细胞中的多功能蛋白，能受体内及外界的刺激释放至胞外，胞外HMGB1能够与多种细胞表面受体相结合激活下游信号通路介导的免疫与炎症反应。
目前许多研究表明，HMGB1与类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）、肌炎、骨关节炎（osteoarthritis，OA）、多发性硬化（multiple sclerosis，MS）等自身免疫疾病的发病机制密切相关。
高迁移率族蛋白B1的生物学作用及研究进展
ＨＭＧＢ １ ， 但 它 可 以被 巨噬 细胞 吞 噬 ， 被 吞 噬 后 激 活
巨噬 细胞 主动分 泌 ＨＭＧＢ １ 。
化、 甲基 化 、 酰基化 和磷 酸 化 等 修饰 加工 成 型 ， 非 特
异性 结合 于 ＤＮＡ 分子 双螺 旋小 沟 内 ， 参与 Ｄ ＮＡ 的
因此 在凋 亡 的过 程 中并 没 有 ＨＭＧ Ｂ １释 放 到 细 胞 外 。 由于坏 死 细 胞 释 放 ＨＭＧＢ １ ， 而 凋 亡 细 胞 不 能 释放 ， 所 以 ＨＭＧ Ｂ １又被 看 成是 组 织 细胞 坏 死 的标 识， 即“ 坏 死 标 志 物” 。尽 管 凋 亡 细 胞 不 能 释 放
１ ９ ７ ３年 ， Ｇｏ ｏ ｄ ｗｉ ｎ等ｌ ＿ 】 ］ 在 牛胸 腺 中提 取 鉴 定 了
一
种含量 丰富的非组蛋 白核蛋 白 ， 该 蛋 白相对分 子量
为 ３ ０ ０ ０ ０左 右 ， 富含 电荷 ， 因其在 聚丙烯 酰胺凝 胶 电
糖 终末 产 物 受 体 （ Ｒ ＡＧＥ ） 结合位点位于 １ ５ ０ —１ ８ ３
氨 基 酸残基 之 间 。
１ ． ２ ＨＭＧＢ１的 分 泌
泳 中迁移 率 快 ， 故命名为 高迁移率族蛋 白（ ＨＭＧ） 。 ＨＭＧ蛋 白分 为三 类 ： 高迁 移率 族 蛋 白 Ｂ １ （ ＨＭＧＢ １ ， 原称 ＨＭＧ１ 或ａ ｍｐ ｈ ｏ ｔ ｅ ｒ ｉ ｎ 或ｓ Ｂ Ｐ ＿ １ ） 、 高迁移 率族 蛋 白Ｂ ２ （ ＨＭＧＢ ２ ， 原称 ＨＭＧ ２ ） 和高 迁移 率族 蛋 白 Ｂ ３
２ ＨＭＧ Ｂ １的生 物 学 作 用
肝癌组织高迁移率族蛋白B1(HMGB1)的表达及其与临床病理因素的关系
肝癌组织高迁移率族蛋白B1（HMGB1）的表达及其与临床病理因素的关系摘要】目的探讨HMGB1蛋白在原发性肝细胞癌中的表达及对原发性肝细胞癌的诊断价值。
方法应用免疫组化及计算机图像分析方法测定30例原发性肝细胞癌及癌旁组织标本（自身配对组织）HMGB1蛋白表达，及其与原发性肝细胞癌临床病理因素的关系。
结果 HMGB1在肝癌组织呈过表达，其表达高于肝癌旁组织（P ＜0.05）；HMGB1在包膜不完整、有淋巴结转移肝癌中的表达分别高于包膜完整及无淋巴结转移者（均P＜0.05），随着Edmondson病理学分级增加，HMGB1表达增高（P＜0.05）。
而HMGB1表达与肿瘤患者年龄、性别、肿瘤大小无明显相关（均P＞0.05）。
结论 HMGB1可能在原发性肝细胞癌的发生、发展，浸润及转移中发挥重要的作用。
HMGB1可能是原发性肝细胞癌的一种新的潜在的肿瘤特异性标志物。
【关键词】肝细胞癌 HMGB1 免疫组织化学计算机图像分析【中图分类号】R363.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）02-0127-02高迁移率族蛋白B1（high-mobility group box-B1,HMGB1）是高度保守的非组蛋白DNA结合蛋白，哺乳动物中HMGB1具有99%的同源性质，HMGB1作为一种核蛋白，在DNA结构、基因转录、重组、细胞存活等方面发挥重要的调控作用[1,2]。
最新研究发现HMGB1与原发性肝细胞癌有关，由于其在原发性肝细胞癌中的表达特异性升高而引起研究者[3-5]的注意。
因此我们采用免疫组织化学及计算机图像分析技术方法分析HMGB1蛋白在原发性肝细胞癌中的表达及与其临床病理因素的关系，为进一步探讨HMGB1与原发性肝细胞癌的发生、发展，浸润、转移的关系，寻找新的生物学标记物及治疗靶点奠定基础。
一、一般资料材料：标本来自2008年1月-2011年3月昆明市第一人民医院肝胆外科的原发性肝癌患者，以距癌灶边缘5cm为分界分别留取肝癌癌灶组织，非癌组织各30例。
高迁移率族蛋白B1在脑出血炎症损伤和修复中的作用研究进展
高迁移率族蛋白B1在脑出血炎症损伤和修复中的作用研究进展栗春梅,俞晓飞摘要:综述脑出血后高迁移率族蛋白B1(HMGB1)在脑出血急性期炎症损伤和恢复期促进神经血管再生的作用㊂提示HMGB1可以由活化的免疫细胞主动分泌或者通过损伤及坏死细胞被动释放至细胞外,并作为损伤相关分子的模式(DAMP )启动和维持下游炎症反应,从而发挥其化学趋化因子和促炎性因子的作用,而炎症反应是脑出血继发性损伤的主要机制之一㊂脑出血急性期,HMGB1作为一种早期的促炎细胞因子触发炎症反应促进病情的进展㊂然而,脑出血恢复期,HMGB1可以介导有益神经血管修复作用,细胞外HMGB1蛋白特殊的双重生物学特性可能与半胱氨酸残基的氧化还原状态有关㊂关键词:脑出血;高迁移率族蛋白B1;炎症损伤;修复;综述中图分类号:R 743 R 255.2 文献标识码:A d o i :10.12102/j .i s s n .1672-1349.2020.13.013 脑出血(intracerebral hemorrhage ,ICH )是临床常见的急性脑血管疾病,占脑卒中总发病率的10%~15%,是最严重的脑卒中亚型,致残率㊁致死率非常高[1-3]㊂脑出血后脑损伤包括原发性损伤和继发性损伤,其中原发性损伤是由于血肿占位和颅内压增高导致;继发性损伤是由于血肿释放其分解产物,如凝血酶和亚铁离子等,可刺激脑组织释放炎性因子,诱导炎症反应使得血脑屏障通透性增加,出现脑组织水肿㊁血肿周围神经细胞凋亡等一系列损伤[4]㊂高迁移率族蛋白B1(high mobility group box -1protein ,HMGB1)作为一种重要的炎性因子,近期由于其在炎症损伤和组织修复中的双重作用,引起了广泛的关注[5-6]㊂研究提示脑出血急性期HMGB1作为早期促炎细胞因子可促进脑出血后的炎症反应[7],通过与糖基化终末产物受体(RAGE )[8]㊁Toll 样受体(TLR )中的TLR2㊁TLR4[9]等相结合,转导细胞内信号并介导细胞反应,促进破坏性炎性因子的释放而介导炎症反应㊂脑出血恢复期,HMGB1亦可以通过促进神经细胞增殖㊁迁移及血管内皮生长因子表达,从而介导神经发生㊁血管再生等有益神经功能恢复的作用[10]㊂基金项目 国家自然科学项目(No.81503555);上海市科委重点项目(No.14401970301);上海中医药大学研究生创新培养项目(No.2019026)作者单位 上海中医药大学附属曙光医院㊁上海中医药大学附属曙光医院神经病学研究所(上海201203)通讯作者 俞晓飞,E -mail :*********************引用信息 栗春梅,俞晓飞.高迁移率族蛋白B1在脑出血炎症损伤和修复中的作用研究进展[J ].中西医结合心脑血管病杂志,2020,18(13):2075-2078.1 HMGB1概述HMGB1是一种具有内源性细胞因子活性的核蛋白,广泛表达于包括神经细胞在内的大多数真核细胞中㊂生理条件下,HMGB1定位于细胞核,其功能为稳定核小体结构,促进基因转录㊂病理条件下,HMGB1从细胞核释放到细胞外空间时起促炎细胞因子的作用[11]㊂HMGB1作为损伤相关的分子模式(DAMP )可通过与细胞膜表面多种受体结合,包括RAGE ㊁TLR2和TLR4等,引发信号转导,促进免疫细胞释放细胞因子[如白细胞介素6(IL -6)㊁白细胞介素1β(IL -1β)㊁肿瘤坏死因子(TNF -α)]及其他致炎细胞因子,进而激活并触发下游炎症反应㊂研究表明HMGB1的细胞外生物学功能可能取决于HMGB1蛋白C23㊁C45和C106位点上半胱氨酸残基的氧化还原修饰状态[12]㊂根据氧化还原状态的不同,HMGB1有3种形式,即还原型HMGB1㊁二硫化型HMGB1㊁氧化型HMGB1㊂炎症损伤使活性氧(ROS )㊁活性氮(RNS )等氧化信号在细胞内积聚,诱导HMGB1发生不同程度的氧化反应,使其从细胞核转位至细胞浆,或释放到细胞外㊂生理条件下细胞核HMGB1是C23㊁C45㊁C106位点均连接硫醇侧链的还原型HMGB1(SH -SH -SH )㊂当还原型HMGB1直接被释放到细胞外环境中时,ROS/RNS 将其部分氧化,形成二硫化型HMGB1(S -S -SH )㊂当细胞处于高度氧化环境或有大量ROS/RNS 释放时,细胞氧化损伤严重,HMGB1呈氧化型HMGB1(R -SO3H )㊂还原型HMGB1可作为一种趋化因子,可以与CXC 趋化因子配体12(CXCL12)形成一个趋化因子复合物,并通过激活CXC 趋化因子受体4(CXCR4),或与RAGE 受体相互结合从而募集炎性细胞并诱导其向损伤组织㊁炎症区域定向迁移[13-14]㊂二硫化型HMGB1通过结合TLR4/MD-2复合物诱导炎症细胞产生一系列细胞因子促进炎症反应[15]㊂Venereau等[16]研究发现,在肌肉损伤模型中,还原型HMGB1在肌肉损伤后2h在细胞外环境中普遍存在,而二硫化型HMGB1在6h后出现,表明还原型HMGB1首先释放到细胞外从而募集炎症细胞向损伤组织区域迁移,然后免疫细胞(如单核巨噬细胞等)直接分泌二硫化型HMGB1,或者通过ROS/RNS部分氧化细胞外还原型HMGB1间接产生二硫化型HMGB1㊂最终,持续的ROS/RNS诱导生成氧化型HMGB1,在炎症消退过程中HMGB1被氧化而灭活㊂氧化型HMGB1介导细胞的免疫耐受,既无趋化因子活性也无细胞因子刺激活性㊂然而,近期有研究发现氧化型HMGB1能够促进损伤组织修复㊂Yang 等[17]研究发现在乙酰胺基酚诱导肝损伤小鼠模型中,采用质谱分析仪分析,炎症早期血清HMGB1以二硫化型HMGB1活性形式存在,诱导巨噬细胞产生炎性因子;炎症消退和肝再生过程中以氧化型HMGB1非活性形式存在㊂结论提示了半胱氨酸残基的氧化还原状态调节HMGB1的细胞因子活性㊂2HMGB1与脑出血2.1HMGB1在脑出血急性期的炎性损伤作用HMGB1正常情况下主要存在于神经元细胞核内,脑出血损伤后由坏死神经元释放,或由巨噬细胞等免疫细胞主动释放㊂HMGB1释放到细胞外,作用于相应受体,促进炎性因子的流入介导神经血管单元炎症,出现小胶质细胞活化㊁增加血脑屏障通透性㊁脑水肿㊁神经元凋亡等一系列炎性损伤㊂研究显示脑出血小鼠血肿周围组织中HMGB1水平明显升高,72h达到高峰,5d下降[18]㊂HMGB1在脑出血后1h内被释放到胞浆内,释放的HMGB1有助于小胶质细胞的活化,引起炎症反应,诱发脑水肿㊁神经细胞凋亡导致脑损伤[7]㊂临床研究发现脑出血病人血清HMGB1水平明显升高,并且与IL-6㊁TNF-α等炎性因子水平,第10天美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分及3个月改良Rankin量表(MRS)评分明显相关[18]㊂HMGB1的释放增强脑出血后炎性因子表达,这些炎性因子的上调可能有助于星形胶质细胞增殖和血肿周围区域的中性粒细胞募集,并导致血脑屏障损伤和脑水肿㊂抗HMGB1抗体抑制HMGB1释放至血肿周围细胞间隙,降低血清HMGB1水平,减少活化的小胶质细胞和炎性相关因子的表达,保护血脑屏障的完整性,减少脑水肿[19]㊂有实验研究发现,给予丙酮酸乙酯(EP,HMGB1抑制剂)后脑出血大鼠血肿周围HMGB1和活化小胶质细胞表达明显降低,神经元凋亡㊁脑水肿和神经功能缺损情况明显改善[7]㊂脑出血急性期,释放至细胞外的HMGB1作为促炎因子,主要通过识别表达在小胶质细胞㊁巨噬细胞上的TLR或者RAGE受体,激活小胶质细胞㊁巨噬细胞放大炎症反应㊂研究发现HMGB1通过与其受体TLR4结合之后可以靶向上调神经元及星形胶质细胞中基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的表达,从而降解基底层,破坏血脑屏障结构,血脑屏障通透性增加,诱发脑水肿,导致神经炎症反应加重[20]㊂HMGB1-TLR4-NF-κB 在脑出血后继发性损伤中有重要作用,利用丙酮酸乙酯处理后,HMGB1表达下调,下游炎症介质(IL-1β㊁TNF-α)表达亦下调,并改善脑出血引起的脑水肿和神经功能损害[21]㊂实验研究发现,HMGB1-RAGE信号在脑出血急性期可介导炎症反应,用丙酮酸乙酯或FPS-ZM1(RAGE受体抑制剂)处理后,大鼠脑出血血肿周围炎性细胞浸润及白细胞介素1(IL-1)㊁MMP-9表达明显降低,脑水肿㊁出血量和脑损伤明显减少[22]㊂2.2HMGB1在脑出血修复期的促修复作用近年来,研究者发现HMGB1其在脑出血后期的潜在有益作用,HMGB1能够促进神经再生和血管生成以支持神经功能的恢复[10]㊂Lei等[10]发现HMGB1在脑出血后期促进神经发生和血管生成,造模后第7天~第14天给予丙酮酸乙酯每日1次,发现HMGB1表达下调,同时第10天和第14天同侧纹状体中的血管内皮生长因子(VEGF)和神经生长因子(NGF)水平降低,5-溴-2脱氧尿嘧啶核苷(BrdU)和血肿周围的双皮质素(DCX)双标阳性细胞数减少,提示新生神经元细胞数减少㊂张会敏等[23]体外实验研究发现外源性重组HMGB1可促进胚胎神经干细胞(NSCs)的增殖和分化㊂Lei等[24-25]研究发现脑出血后14d HMGB1㊁RAGE㊁脑源性神经营养因子(BDNF)㊁VEGF㊁MMP-9相关因子表达以及BrdU和DCX阳性细胞数量均明显高于基线水平给予丙酮酸乙酯后可明显抑制脑出血诱导蛋白表达的增加㊂FPS-ZM1给药后BDNF㊁VEGF 和MMP-9的表达以及BrdU和DCX阳性细胞数减少,提示脑出血后HMGB1-RAGE信号通路可能促进脑出血后神经发生及血管再生㊂Wang等[26]研究发现HMGB1通过激活MAPK通路增强NSCs增殖,而内源性敲除HMGB1表达,MTS/BrdU检测显示敲除HMGB1明显抑制NSCs增殖,同时发现NSCs中的HMGB1表达下调抑制了ERK㊁JNK㊁p38的磷酸化,消除了MAPK信号通路对细胞增殖的作用㊂Hayakawaa等[27]体外实验研究发现活化星形胶质细胞可以在卒中恢复过程中释放HMGB1促进内皮祖细胞(EPCs)增殖介导的神经血管重塑㊂siRNA抑制星形胶质细胞中的HMGB1或阻断EPCs中的RAGE受体可以防止这种反应㊂提示刺激星形胶质细胞可释放HMGB1与EPCs上的RAGE受体结合,促进EPCs增殖,介导神经血管重塑㊂Li等[28]研究发现活化星形胶质细胞释放的HMGB1在体外促进神经干细胞/祖细胞(NS/PCs)增殖,在NS/PCs中阻断RAGE或抑制JNK信号通路可抑制HMGB1诱导的NS/PCs增殖㊂表明活化星形胶质细胞释放的HMGB1通过结合RAGE并且增强JNK信号通路的磷酸化促进NS/PCs增殖㊂提示RAGE-JNK 信号通路的激活在活化星形胶质细胞释放的HMGB1促进NS/PCs增殖中有重要作用㊂Xue等[29]体外实验研究表明HMGB1通过丝状伪足形成促进NSCs迁移,FPS-ZM1和RAGE特异性的siRNA可以消除增强NSCs的迁移效应㊂提示HMGB1-RAGE轴通过促进丝状伪足形成促进NSCs的迁移,促进脑出血受损区域的修复㊂HMGB1在脑卒中后的双重生物学作用可能取决于其半胱氨酸残基的氧化还原状态㊂脑卒中后细胞外HMGB1的氧化还原状态可能决定其损伤及修复作用㊂研究发现在蛛网膜下隙出血模型注射二硫化型HMGB1和氧化型HMGB1,蛛网膜下隙出血14d后,与溶剂组相比,二硫化型HMGB1组NGF㊁BDNF㊁VEGF的表达及DCX和BrdU阳性细胞数均降低,尼氏染色显示神经元数量明显减少,而氧化型HMGB1组结果与之相反㊂同时发现二硫化型HMGB1组血清和脑脊液中TNF-α水平及脑含水量明显高于溶剂组,氧化型HMGB1组与溶剂组比较差异无统计学意义㊂二硫化型HMGB1组神经功能缺损评分明显高于溶剂组,而氧化型HMGB1组神经功能缺损明显改善㊂蛛网膜下隙出血加入二硫化型HMGB1,可增加蛛网膜下隙炎性因子水平㊂结果提示二硫化型HMGB1可以作为炎症的启动子,并参与蛛网膜下隙出血后大鼠炎性细胞因子的表达,氧化型HMGB1没有显示出促炎作用,反而增加了生长因子水平,促进神经元存活[30]㊂因此,研究脑出血后HMGB1不同氧化还原状态,将有助于了解其在脑出血不同时期的生物学作用,通过干预HMGB1的氧化还原状态,进而抑制HMGB1的炎性损伤,促进神经血管再生,或许可能成为脑出血药物研究的新靶点㊂3结语与展望HMGB1在脑出血后发挥复杂的双向作用,在脑出血急性期有促炎作用,在恢复期发挥有益作用㊂HMGB1-RAGE信号通路介导了脑出血急性期的炎症反应,并且在脑出血恢复期可以促进神经发生和血管重塑,突出了HMGB1和RAGE在脑出血组织反应中的复杂作用㊂此外,HMGB1氧化还原状态可能与体内微环境有关,不同的氧化修饰决定其功能状态,氧化型HMGB1可能促进组织损伤修复㊂近年来,中医药多靶点治疗脑卒中作用日益受到重视㊂中药复方对于疾病的治疗作用往往不是单向的,因其复方中不同药物成分发挥协同作用,常常可以起到双向调节的功效㊂研究发现生地大黄汤对脑出血大鼠有确切的神经保护作用,通过抑制脑出血大鼠急性期HMGB1/TLR4/MMP-9信号通路表达,改善脑组织炎性损伤,减轻脑水肿,减少神经细胞凋亡数,降低神经功能缺损评分,有效促进脑出血损伤恢复[31-32]㊂因此,进一步深入研究中药通过抑制二硫化型HMGB1促进氧化型HMGB1形成,从而抑制炎症反应促进神经血管重塑,具有重要的临床价值和科学意义㊂参考文献:[1]KIM 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高迁移率族蛋白B1及其生物学效应研究进展
高迁移率族蛋白B1及其生物学效应研究进展［摘要］高迁移率族蛋白B1（high mobility group protein，HMGB1）是一种高度保守的核蛋白，广泛分布于哺乳动物细胞。
随着其晚期促炎作用的发现，HMGB1成为近年来危重医学研究的热点之一。
本文就其家族分类、基因和蛋白结构、细胞生物学效应方究进展进行综述。
［关键词］高迁移率族蛋白B1；生物学效应脓毒症(sepsis)指由感染引起的全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，是严重创伤、烧伤、休克、感染、大手术后常见的并发症。
早期的研究认为，肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素-1(IL-1)等在脓毒症炎性反应中发挥重要促炎作用。
然而，TNF-α、IL-1拮抗剂的临床应用并未取得明显效果。
原因可能是多方面的，其中重要的一点可能与脓毒症初期致炎介质迅速释放，临床治疗难以做到早期或预防性干预有关。
另有资料证实［1］，以致死剂量的内毒素攻击小鼠，部分动物5天后才死亡，而此时TNF-α、IL-1的水平早已恢复至正常范围。
此外，给TNF缺陷小鼠注入内毒素数天后亦可导致死亡。
这提示可能还存在TNF-α等早期致炎因子以外的其他重要细胞因子参与介导内毒素致死效应。
Wang等［1］发现LPS刺激16 h，TNF等早期炎性因子释放高峰过后，巨噬细胞开始释放出一种核蛋白，即高迁移率族蛋白B1(high mobility group box 1 protein，HMGB1)。
HMGB1抗体治疗可显著降低LPS小鼠死亡率，表明HMGB1是内毒素致死效应的晚期重要炎症介质。
这一发现为从本质上了解和防治脓毒症提供新的理论根据。
1 高迁移率族蛋白家族事实上，早在20世纪60年代高迁移率族蛋白(high mobility group protein，HMG)已由Johns发现，并于1973年首次在牛胸腺中被提取和鉴定，因其在聚丙烯酰胺凝胶电泳中的高迁移能力而得名。
高迁移率族蛋白B1介导脓毒症免疫功能障碍研究进展
高迁移率族蛋白B1介导脓毒症免疫功能障碍研究进展脓毒症（sepsis）是由感染引发的机体失控性、持续性炎症反应，并能进展为严重脓毒症、脓毒性休克甚至多器官衰竭，严重地影响危重患者的救治成功率[1]。
传统的观点认为，脓毒症过程中出现的炎症介质瀑布式释放是脓毒症高致死率的一个重要原因。
随着研究的深入，越来越多的拮抗炎症细胞因子措施开始应用于脓毒症治疗的临床试验，然而迄今为止收效甚微[2]。
近年来的资料提示，应激打击下机体出现免疫功能低下，甚至免疫麻痹，使得初始感染扩散以及机会性致病菌感染增加，进而导致脓毒症患者病死率升高[3]。
表明免疫功能紊乱亦是脓毒症患者死亡的重要诱发因素之一，机体的免疫功能状态与脓毒症的预后密切相关。
Boomer等[4]对因严重脓毒症而死亡的40例ICU患者进行脾脏、肺脏免疫细胞表型及细胞因子分泌情况检测发现，与对照组相比，死亡患者脾和肺中免疫细胞分泌细胞因子的总量减少约10%，并且出现抑制性受体如PD1表达上调、调节性T细胞（Treg）增殖活跃以及髓系抑制性细胞（MDSC）数量增多，而这些变化与患者年龄、糖皮质激素使用以及营养状态没有明显相关性。
此外，对严重创、烧伤打击后免疫细胞基因分析证实，调节固有免疫的基因出现明显上调，而调节适应性免疫的基因则呈现下调[5]，同时表达促炎/抗炎细胞因子及其受体的基因亦存在表达失衡的现象[6]。
由此可见，脓毒症免疫功能紊乱主要表现为细胞免疫功能障碍以及促炎/抗炎反应失衡，机体多种调控机制异常可能参与了机体免疫功能障碍过程。
有研究资料证实，高迁移率族蛋白B1（HMGB1）作为一种晚期炎症介质，在脓毒症、脑炎、关节炎等多种疾病的病理生理过程中发挥重要作用[7-8]。
机体多种细胞包括巨噬细胞、树突状细胞（DC）、NK细胞等活化后均能产生HMGB1。
在盲肠结扎穿孔（CLP）诱导的脓毒症动物模型中观察到血循环中HMGB1水平明显升高，并能持续较长时间，给予特异性抗HMGB1抗体能显著提高脓毒症动物存活率[9-11]。
高迁移率族蛋白b1在急性肺损伤中的研究进展
以反过来刺激邻近免疫细胞分泌同样的或其他更多
的炎症因子ꎬ将炎症反应放大 [９] ꎮ
ＨＭＧＢ１ 在 ＡＬＩ 中的研究进展
ＤＡＭＰｓ 是 ＡＬＩ 炎 症 触 发 的 主 要 内 源 性 途
径 [１０] ꎬＨＭＧＢ１ 作为 ＤＡＭＰｓ 成员的典型代表ꎬ目前
临床肺科杂志 ２０１９ 年 １２ 月 第 ２４ 卷第 １２ 期
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已经有大量的基础研究和临床研究发现其在 ＡＬＩ 中
促使 β 连环蛋白 Ｙ６５４ 发生磷酸化ꎬ导致 ＶＥ 钙粘蛋
ＨＭＧＢ１ 在 ＡＬＩ 发病中信号转导通路的研究结果证
促使局部粘着斑激酶( Ｆｏｃａｌ Ａｄｈｅｓｉｏｎ ＫｉｎａｓｅꎬＦＡＫ)
临床肺科杂志 ２０１９ 年 １２ 月 第 ２４ 卷第 １２ 期
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高迁移率族蛋白 Ｂ１ 在急性肺损伤中的研究进展
吴海兰 戴伟 赵明 辛晓峰
急性肺损伤( Ａｃｕｔｅ Ｌｕｎｇ ＩｎｊｕｒｙꎬＡＬＩ) 是在重症
坏死因子 α( ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ￣αꎬＴＮＦ￣α) 、干扰素
( Ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓꎬ ＲＯＳ) 、 髓 样 分 化 因 子 ８８
胞ꎬ促使其分泌新的前炎症因子ꎬ而这些炎症因子可
( ＬｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅꎬＬＰＣ) 和内源性刺激如肿瘤
ｄｏｉ:１０. ３９６９ / ｊ. ｉｓｓｎ. １００９ － ６６６３. ２０１９. １２. ０３３
作者单位:２１０００２ 江苏 南京ꎬ南京大学医学院附属金陵医院( 东部
战区总医院) 干部呼吸内科
ꎮ ＨＭＧＢ１ 广泛分布于肺、 脑、 肝脏、 心
毛蕊花糖苷调节HMGB1
实验研究毛蕊花糖苷调节HMGB1/RAGE/NF-κB信号通路对动脉粥样硬化大鼠内皮功能障碍的影响刘艳文1，刘水清1，林少伟1，刘协红2摘要：目的探讨毛蕊花糖苷（VB）调节高迁移率族蛋白B1（HMGB1）/晚期糖基化终产物受体（RAGE）/核因子κB（NF-κB）信号通路对动脉粥样硬化（AS）大鼠内皮功能障碍的影响机制。
方法采用高脂饲料喂养联合维生素D3溶液腹腔注射的方法建立AS大鼠模型。
将大鼠分为对照组（10只），模型组（12只），毛蕊花糖苷低、中、高剂量组（VB-L、M、H，2、5、10mg/kg，每组10只）和阳性对照组（辛伐他汀，5mg/kg，10只）。
全自动生化分析仪检测血清中血脂水平；HE染色观察大鼠主动脉组织病理变化；酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测血清中炎性因子及内皮细胞因子水平；微量法试剂盒检测大鼠氧化应激水平；Western blot检测主动脉HMGB1/RAGE信号通路蛋白表达。
结果与对照组相比，模型组大鼠主动脉内膜增厚、血管出现斑块，并伴有脂质沉积和炎性细胞浸润，血清中总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）、C反应蛋白（CRP）、基质金属蛋白酶9（MMP-9）、内皮素1（ET-1）、内脂素、细胞间黏附分子1（ICAM-1）、丙二醛（MDA）及主动脉中HMGB1、RAGE、NF-κB磷酸化水平升高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、一氧化氮（NO）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）水平降低（P＜0.05）；与模型组相比，VB各组及辛伐他汀组大鼠病理学变化明显改善，血清中TC、TG、LDL-C、TNF-α、IL-1β、CRP、MMP-9、ET-1、内脂素、ICAM-1、MDA及主动脉中HMGB1、RAGE、NF-κB磷酸化水平降低，血清HDL-C、NO、SOD、GSH-Px水平升高（P＜0.05）。
高迁移率族蛋白B1在类风湿关节炎发病中的作用研究
高迁移率族蛋白B1在类风湿关节炎发病中的作用研究
梁树芬;张娜;游锦梅;刘伟
【期刊名称】《中国药物与临床》
【年(卷),期】2017(017)009
【摘要】类风湿关节炎（RA）,主要病理改变是滑膜炎症、骨与软骨组织损伤,其发病机制复杂,不少研究者认为RA发病涉及多种分子,炎性细胞因子等。
高迁移率族蛋白B1（highmobility group protein B1,HMGBl）及其受体高级糖基化终末产物受体（receptor for advanced glycation end products,RAGE）是非常重要的细胞因子.
【总页数】3页(P1329-1331)
【作者】梁树芬;张娜;游锦梅;刘伟
【作者单位】030001太原,山西医科大学第二医院检验科;030001太原,山西医科大学第二医院检验科;030001太原,山西医科大学第二医院检验科;030001太原,山西医科大学第二医院检验科
【正文语种】中文
【相关文献】
1.高迁移率族蛋白B1在类风湿关节炎中的表达水平研究 [J], 廖娟;姜振宇
2.高迁移率族蛋白B1在诱导肝癌细胞HepG2发生上皮间质转换中的作用 [J], 陈毅华; 程芳; 何选秋; 周元平; 彭雁忠; 李雅琴; 戴璐; 齐明华
3.高迁移率族蛋白B1在儿科疾病中的研究进展 [J], 赖珊莹;朱惠芳;罗开源
4.高迁移率族蛋白B1在胰腺疾病中的作用机制研究进展 [J], 赖珊玲;曾清芳
5.高迁移率族蛋白B1在慢性阻塞性肺疾病发病中的作用 [J], 游泳;刘升明
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高迁移率族蛋白B1在脓毒症作用机制中的研究进展
高迁移率族蛋白B1在脓毒症作用机制中的研究进展
王文博;林钰洁;马向丽;于志清;李培武
【期刊名称】《东南大学学报（医学版）》
【年(卷),期】2024(43)2
【摘要】脓毒症是一种全身性炎症反应疾病,可导致危及生命的多器官功能障碍。
脓毒症的高发病率和高死亡率是重症监护领域面临的一个棘手问题,临床上目前仍以对症支持治疗为主。
高迁移率族蛋白B1(HMGB1)是高迁移率族蛋白超家族成员之一,是一种含量丰富、广泛表达的核蛋白。
HMGB1在脓毒症的发病过程中起着重要的作用,包括促炎、介导组织损伤、影响凝血功能、参与免疫调节等。
其中,脓毒症期间免疫功能障碍是近年来重点研究方向之一。
研究表明,HMGB1可通过参与天然免疫和获得性免疫的调节从而影响脓毒症的病程进展及预后。
本文作者对HMGB1在脓毒症作用机制中的研究进展进行综述,以期为脓毒症的诊断和治疗提供新的靶点和思路。
【总页数】7页(P271-277)
【作者】王文博;林钰洁;马向丽;于志清;李培武
【作者单位】兰州大学第二医院急诊科
【正文语种】中文
【中图分类】R459.7
【相关文献】
1.脓毒症时高迁移率族蛋白B1干预策略的研究进展
2.高迁移率族蛋白B1与脓毒症关系的研究进展
3.高迁移率族蛋白B1在脓毒症及其相关急性肾损伤中的研究进展
4.高迁移率族蛋白B1与脓毒症相关脑病关系的研究进展
5.高迁移率族蛋白B1与脓毒症认知功能障碍关系的研究进展
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高迁移率族蛋白B1在临床相关疾病中的作用研究进展
高迁移率族蛋白B1在临床相关疾病中的作用研究进展
曾雨竹(综述);吴一凡;孟林红;伍行;丁文文(审校);屈小芹
【期刊名称】《现代医药卫生》
【年(卷),期】2024(40)10
【摘要】高迁移率族蛋白B1(HMGB1)是由巨噬细胞释放的一种具有晚期促炎作
用的核蛋白。
近年来,HMGB1作为一种新型炎症因子,国内外学者均对其进行了广
泛研究,发现其在许多疾病中均充当炎症介质,发挥细胞因子活性,从而参与机体损伤。
该文主要对HMGB1在心血管系统、肾脏、肝脏及胰腺等相关疾病中的损伤作用,
以及其可能的机制进行了综述,以便为临床诊断和研究相关疾病提供依据。
【总页数】5页(P1759-1762)
【作者】曾雨竹(综述);吴一凡;孟林红;伍行;丁文文(审校);屈小芹
【作者单位】荆楚理工学院医学部;荆楚理工学院基础医学教研室
【正文语种】中文
【中图分类】R392
【相关文献】
1.高迁移率族蛋白 B1在妇产科相关疾病中的研究进展
2.高迁移率族蛋白B1在儿
科疾病中的研究进展3.高迁移率族蛋白B1在胰腺疾病中的作用机制研究进展4.高迁移率族蛋白B1在儿童呼吸系统疾病中的作用及研究进展5.高迁移率族蛋白B1
在心脏移植物血管病中的作用研究进展
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