现代药物新剂型新技术之固体分散体

（三）肠溶性载体材料

纤维素类
聚丙烯酸树脂类
1、纤维素类



常用的有醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙 甲纤维素酞酸酯（HPMCP，其商品有两种 规格，分别为HP50、HP55）以及羧甲乙纤 维素（CMEC）等 均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的 药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固 体分散体。 它们的化学结构不同，粘度有差异，释放速 率也不相同。
现代药物新剂型新技术之 固体分散体
制剂新技术之
固体分散技术
一、概述

固体分散技术是将难溶性的药物高度分 散在载体材料中，形成固体分散体 ( solid dispersion )的新技术。 固体分散体通常是难溶性药物以分子、 胶态、微晶或无定形的状态，分散在另 一种水溶性、难溶性或肠溶性材料中呈 固体分散体。不同的载体材料可实现不 同的用药要求。
2、聚丙烯酸树脂类



此类载体材料为含季铵基的聚丙烯酸树脂 Eudragit（包括E、RL和RS等几种）。 此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶， 广泛用于制备缓释固体分散体的材料。 此类固体分散体中加入PEG或PVP等可调 节释药速率。
3、其他类Fra bibliotek
常用的有胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、 胆固醇硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡及氢化 蓖麻油、蓖麻油蜡等 均可作为载体制备缓释固体分散体。这类固 体分散体常采用熔融法制备。 脂质类载体降低了药物溶出速率，延缓了药 物释放。可加入表面活性剂、糖类、PVP等 水溶性材料，以适当提高其释放速率，达到 满意的缓释效果。
（三）共沉淀物


是由药物与载体材料二者以恰当比例混合， 形成共沉淀无定形物，有时称玻璃态固熔 体。 常用的载体材料为多羟基化合物，如枸橼 酸、蔗糖、PVP等。

固体分散体的类型可因不同载体材料不同 固体分散体的类型还与药物同载体材料的 比例以及制备工艺等有关
四、固体分散体的制备方法


也可将熔融物滴入冷凝液中使之迅速收缩、 凝固成丸，这样制成的固体分散体俗称滴丸
常用冷凝液有液体石蜡、植物油、甲基硅油 以及水等。在滴制过程中能否成丸，取决于 丸滴的内聚力是否大于丸滴与冷凝液的粘附 力。冷凝液的表面张力小、丸形就好。
（二）溶剂法

溶剂法亦称共沉淀法是指将药物与载体材料共 同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物 与载体材料同时析出，即可得到药物与载体材 料混合而成的共沉淀物，经干燥即得。
二、载体材料对药物溶出的促进作用

载体材料可提高药物的可润湿性 载体材料保证药物的高度分散性 载体材料对药物有抑晶作用

药物和载体材料（如PVP）在溶剂蒸发过程 中，由于氢键、络合作用使粘度增大。载体 材料能抑制药物晶核的形成及成长，使药物 成为非结晶性无定形态分散于载体材料中， 得共沉淀物。
二、载体材料

载体材料应具备的条件： 无毒、无致癌性、不与药物发生 化学变化，不影响主药的化学稳定性、 不影响药物的疗效与含量检测、能使 药物得到最佳分散状态或缓释效果、 廉价易得。 常用载体材料可分为水溶性、难溶性 和肠溶性三大类。

（一）水溶性载体材料



高分子聚合物 表面活性剂 有机酸 糖类 纤维素衍生物

常用有枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、 去氧胆酸等。 此类载体材料的分子量较小，易溶于水而 不溶于有机溶剂。 本类不适用于对酸敏感的药物。


5、糖类与醇类


糖类常用有壳聚糖、右旋糖酐、半乳糖和 蔗糖等，醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇 等。 是水溶性强，毒性小，因分子中有多个羟 基，可同药物以氢键结合生成固体分散体， 适用于剂量小、熔点高的药物，尤以甘露 醇为最佳。
1、聚乙二醇类

具有良好的水溶性（1:2~1:3），能溶于多种有 机溶剂，可使某些药物以分子状态分散，阻止 药物聚集。 常用PEG4000和PEG6000。熔点低（55~65℃）， 毒性较小。化学性质稳定（但180℃以上分解）， 能与多种药物配伍。 药物为油类时，用分子量更高的PEG类作载体， 如PEG12000或PEG6000与PEG20000的混合物。
作


2、聚维酮类



聚维酮（PVP）为无定形高分子聚合物，熔 点较高，对热稳定，易溶于水和多种有机溶 剂。由于熔点高不宜采用熔融法，而宜采用 溶剂法制备固体分散物。 PVP对许多药物有较强的抑晶作用，用PVP 制成固体分散体，其体外溶出度有明显提高， 在体内起效快，生物利用度也有显著改善。 PVP易吸湿，制成的固体分散物对湿的稳定 性差，贮存过程中易吸湿而析出药物结晶。
（五）研磨法

将药物与较大比例的载体材料混合后，强 力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而借 助机械力降低药物的粒度，或使药物与载 体材料以氢键相结合，形成固体分散体。 研磨时间的长短因药物而异。
药物溶液
熔融载体 研磨 即得

本法可避免高热，适用于对热不稳定
或易挥发的药物。

常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、


为了缩短药物的加热时间，亦可将载体材料先 加热熔融后，再加入已粉碎的药物（60~80目 筛）。 关键之处是高温迅速冷却，以达到高的过饱和 态，使多个胶态晶核迅速形成而得到高度分散 的药物。

本法简便、经济，可得到药物的过饱和态；适 于对热稳定的药物，多用熔点低、或不溶于有 机溶剂的载体材料，如PEG、枸橼酸、 poloxamer、糖类等，但不耐热的药物和载体 不宜用此法，以免分解、氧化。 缺点是药物和载体在熔融过程中可能发生分解 和蒸发。可用减压法，或充惰性气体防止。

固体分散体的特点
增加难溶性药物的溶解度，提高生物利用度 如螺内酯普通片100mg，微粉片20mg，而制成固体分散体的片剂 只需10mg就能达到相同的疗效。 延缓或控制药物释放 如硝苯地平用HP-55(HPMCP)和PVP制成长效制剂，减少服用次数， 显著提高了生物利用度。 控制药物于小肠释放 延缓药物的水解和氧化 掩盖药物的不良气味和刺激性 使液体药物固体化 如牡荆油滴丸 老化特性:固体分散体的主要缺点是药物分散状态稳定性不高，贮藏过 久容易产生老化现象。



蒸发溶剂时，最好先用较高温度蒸至粘稠时， 突然冷冻固化，这样能得到质量好的产品 常用的有机溶剂有氯仿、无水乙醇、95%乙醇、 丙酮等 载体材料可选用能溶于水或多种有机溶剂、熔 点高、对热不稳定的材料，如PVP类、半乳糖 类、甘露醇类、胆酸类等



优点是可避免熔融法因加热温度过高，使药 物和载体分解，适于对热不稳定或挥发性药 物 缺点是有机溶媒不易除净，成本高等 可入表面活性剂、增溶剂、混悬剂、崩解剂 及起泡剂等，利于药物的分散、溶解和吸收
2、聚丙烯酸树脂类



常用Eudragit L-100及 Eudragit S-100 ，分 别相当于国产Ⅱ号及Ⅲ号聚丙烯酸树脂， 前者在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7 以上的介质中溶解，有时两者联合使用， 可制成缓释速率较理想的固体分散体。 布洛芬以Eudragit L-100及 Eudragit S-100 共沉淀物中5h释药50%,8h释药近于完全。

在贮存过程中会逐渐老化。老化与药物浓度、 贮存条件及载体材料的性质有关。
五、固体分散体的速释和缓释原理
（一）速释原理
一、药物的高度分散状态 药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出 速率的重要因素。 药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态 以及无定形态在载体材料中存在，药物所处分散 状态不同溶出速率也不同，分子分散时溶出最快， 其次为无定形，而微晶最慢。 药物分散于载体材料中可以两种或多种状态分散。 载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利 于药物溶出。
3、表面活性剂类


作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯 基，其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大， 在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶，是较理 想的速效载体材料。 常用的有泊洛沙姆188（poloxamer188，即 pluronic F68）、聚氧乙烯（PEO）、聚羧 乙烯（CP）等。
4、有机酸类
物，但不能或很少形成固体分散物。
（二）固态溶液


药物以分子状态在载体材料中均匀分散， 则此类分散体具有类似于溶液的分散性质， 称为固态溶液。按药物与载体材料的互溶 情况，分完全互溶或部分互溶，按晶体结 构，可分为置换型与填充型固体溶液。 固体溶液中药物以分子状态存在，分散程 度高，表面积大，在增溶方面具有较低共 熔混合物更好的效果。
PVP类、PEG类等。
（六）双螺旋挤压法

将要物与载体材料置于双螺旋挤压机内， 经混合、捏制而成固体分散体，无需有机
溶剂，同时可用两种以上的载体材料，制 备温度可低于药物熔点和载体材料的软化 点，因此药物不易破坏，制得的固体分散 体稳定。
制备固体分散体的注意问题：

适用于剂量小的药物，即固体分散体中药物 含量不应太高，如占5%~20%。液态药物在 固体分散体中所占比例一般不宜超过10%， 否则不易固化成坚脆物，难以进一步粉碎。
6、纤维素衍生物

如羟丙纤维素（HPC）、羟丙基甲纤维素 （HPMC）等

它们与药物制成的固体分散体难以研磨， 需加入适量乳糖、微晶纤维素等加以改善。
（二）难溶性载体材料

纤维素 聚丙烯酸树脂类 其他类
1、纤维素类



常用的如乙基纤维素（EC），无毒，无药 理活性是理想的不溶性载体材料。 EC能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4 等多种有 机溶剂。 含有羟基能与药物形成氢键有较大的粘性， 作为载体材料其载药量大、稳定性好、不 易老化。
（一）溶解度及溶出速率