ACS患者抗血小板治疗策略_严晓伟教授
ACS抗血小板与抗凝治疗新进展
ACS 抗血小板与抗凝治疗新进展急性冠脉综合征抗血小板与抗凝治疗新进展急性冠脉综合征(ACS) 是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂，继发斑块表面血栓形成和/或远端血栓栓塞，造成完全或不完全心肌缺血为特性的一组疾病。
根据心电图体现， ACS 分为 STE-ACS 和 NSTE-ACS。
STE-ACS 反映了冠状动脉急性完全闭塞，血栓成分以纤维蛋白和红细胞为主，即红血栓。
NSTE-ACS 反映了冠状动脉非完全闭塞，血栓成分以血小板为主，即白血栓。
无论STE-ACS 还是NSTE-ACS，血栓形成和/或血栓栓塞都是最重要的病理生理机制，因此，抗栓在 ACS 的治疗中占据极为重要的地位。
血小板活化与凝血系统激活是血栓形成和/或血栓栓塞过程中含有决定性作用的两个核心环节，两者在体内紧密联系，凝血系统激活后产生的凝血酶，是一种强有力的血小板活化因子，血小板活化后又将增进凝血过程。
抗栓治疗应针对凝血系统和血小板两个环节，分别称为抗凝治疗和抗血小板治疗。
全球每年有 1700 万人死于心血管疾病， ACS 患者住院期间及远期死亡率分别为 6%和 12%。
大量的研究证明，抗凝和抗血小板药品的联合使用首先能够减少 ACS 患者血栓事件的发生率，改善预后；但另首先，多个出血并发症的发生率增加同样威胁患者的生命。
因此，平衡血栓与出血风险是 ACS 患者抗血小板与抗凝治疗的重点及难点，特别在高危患者和某些特殊人群如高龄、肾功效不全等。
一、抗血小板治疗首先，无论 STE-ACS 还是 NSTE-ACS，急性期双联（甚至多联）抗血小板治疗是必须的。
抗血小板药品重要有阿司匹林、氯吡格雷、血小板膜糖蛋白Ⅱ b/Ⅲa（GPⅡ b/Ⅲa）受体拮抗剂和西洛他唑等。
阿司匹林是现在应用最广泛的抗血小板药品，是冠心病抗血小板治疗的基石。
大量临床实验和荟萃分析已经证明了它可减少冠心病患者的缺血事件。
现在，多数指南推荐ACS 患者起始负荷剂量为160~325 mg （非肠溶制剂），急性期剂量应在 150~300 mg/d 之间，3 天后可改为小剂量即 75~100 mg/d 维持治疗。
急性冠状动脉综合征特殊人群抗血小板治疗策略(全文)
急性冠状动脉综合征特殊人群抗血小板治疗策略（全文）抗血小板治疗作为急性冠脉综合征（ACS）治疗的基石，在降低ACS 患者心血管主要不良事件的同时,也增加了其出血风险，一些血栓和（或）出血高风险的特殊患者(如高龄、溶栓治疗、合用口服抗凝药、肺栓塞、脑血管疾病等)在接受抗血小板治疗期间发生血栓/出血风险较大。
现就ACS 特殊人群抗血小板治疗的研究进展及专家意见予以概括。
高龄患者：对于年龄＞75岁的ACS患者，在阿司匹林基础上选择氯吡格雷（75 mg 1次/d）作为首选的P2Y12抑制剂，如此次发病前未用此药，建议予负荷量300 mg。
建议DAPT疗程为12个月，可根据患者缺血与出血风险适当延长或缩短。
溶栓治疗患者：1.STEMI溶栓患者尽早给予DAPT：阿司匹林负荷量200～300 mg(嚼服)，随后100 mg/d；≤75岁者给予氯吡格雷300 mg 负荷剂量(＞75岁者不予负荷剂量)，随后75 mg/d，持续治疗至少12个月。
合用口服抗凝药患者：1.低出血风险(HAS—BLED评分≤2分)的ACS 合并房颤患者，起始NOAC/华法林+阿司匹林+氯吡格雷三联抗栓治疗持续6个月，再NOAC/华法林+阿司匹林/氯吡格雷治疗至12个月；2.高出血风险(HAS—BLED评分≥3分的ACS合并房颤患者，应根据缺血风险给予起始NOAC/华法林+氯吡格雷双联治疗，或NOAC/华法林+阿司匹林+氯吡格雷三联抗栓治疗持续1个月，再NOAC/华法林+阿司匹林/氯吡格雷双联抗栓至12个月。
肺栓塞(或静脉血栓栓塞症)患者：1.ACS合并急性肺血栓栓塞症(PTE)：药物溶栓治疗后，可选择阿司匹林+氯吡格雷+NOAC/华法林三联抗栓治疗至少3个月，后根据病情决定是否停用NOAC或华法林；2.ACS 拟行支架置人术合并急性PTE：除非紧急支架置人，否则均应优先按指南处理急性PTE，并联用阿司匹林，尽可能在完成PTE的抗栓治疗3个月后，再行支架置入。
ACS出血患者抗栓治疗策略
度沙班组消化道出血风险显著增加(RR=1.13, P=0.01)，
与阿哌沙班组无差异。
N Engl J Med. 2013;369(13):1206-14.
252例机械瓣置换者（达比加群 vs.华法林）
达比加群组血栓事件和出血事件发生率显著高于 华法林组，提前终止
ACS出血患者抗栓治疗策略
韩薇 教授 哈医大一院 心内科
内容
ACS患者出血对预后的影响 出血风险评估和定义 ACS出血患者再抗栓治疗时机和剂量
颅外出血 ---重启抗血小板药物 ---重启抗凝药物
颅内出血
流行病学
随机研究 ACS患者抗栓治疗大出血发病率为1~8%（30d）
观察性研究 抗栓治疗院内出血发病率高达11.9%
In-hospital ischemic complications: acute closure, myocardial infarction, repeat revascularization, emergency bypass surgery and death
Am heart j 1998 136 183-185
DAPT＜3个月，继续DAPT至3个月 若＞3个月，且有再出血风险，单一抗血小板治疗
3. 非PCI-ACS患者DAPT主要出血后： 不存在支架血栓风险，可单一抗血小板治疗
4. 普拉格雷/替格瑞洛出血患者： 恢复P2Y12抑制剂时，选择氯吡格雷
5.上消化道出血或出血高危+DAPT患者推荐给予PPI 尚无证据PPIs（奥美拉唑）与氯吡格雷相互作用影响患者预 后，推荐CYP2C19抑制作用较弱PPI（泮托拉唑等）
ACS患者抗血小板治疗策略
抗血小板治疗药物的演变
1988年FDA批准用于临床的抗血小板药物 单用疗效有限，增加剂量会增加出血危险
阿司匹林
第一个噻吩吡啶类
1991年FDA批准 严重不良反应：中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜
噻氯匹定
氯吡格雷
1998年FDA批准 疗效、安全性被广泛证实
ESC2014 心肌血运重建指南对PCI术后DAPT治疗，维持剂量及时间的推荐
ESC 2014 《心肌血运重建指南》推荐
择期PCI 术前建议服用氯比格雷600mg或更大剂量的负荷剂量，75mg/日维持剂量 对于支架置入术后的抗血小板治疗，药物洗脱支架（DES）置入术后应给予双
联抗血小板治疗6 个月 接受第二代DES 置入后的高危出血风险患者应接受双重抗血小板治疗3 个月 而对于存在高缺血和低出血风险的患者，或许可以给予双重抗血小板治疗6 个
② 发病12h后接受PCI的患者，参照直接PCI用药； ③ 接受溶栓的PCI患者，溶栓后24h内口服300mg负荷剂量，24h后口服300-600mg
负荷剂量，维持剂量75mg/d，至少12个月； ④ 未接受再灌注治疗的患者，口服氯吡格雷75mg/d，至少12个月。
新进展：ESC 2014 心肌血运重建指南
血风险)
Ferreiro JL, Sibbing D, Angiolillo DJ.Thromb Haemost. 2010;103:1128-35.
抗血小板策略调整需基于缺血与出血风险的平衡
平衡策略
缺血
• 对于心脑血管事件高危患 者，如ACS、近期行PCI 者，建议继续双抗治疗
• 过早停用抗血小板药物者 临床结局更差
小结
合并CKD患者同时增加ACS患者缺血及出血风险 无禁忌征的情况下，CKD患者应该接受与其他患者相同的一线
ACS患者长期抗血小板药物干预的认识教学讲义ppt
CONTENTS
• ACS概述 • 抗血小板药物干预在ACS治疗
中的重要性 • ACS患者长期抗血小板药物干
预的策略 • ACS患者长期抗血小板药物干
预的注意事项 • ACS患者长期抗血小板药物干
01
ACS概述
ACS定义
01
ACS是指急性冠状动脉综合征， 是一组由急性心肌缺血引起的临 床综合征，包括急性心肌梗死和 不稳定型心绞痛等。
抗血小板药物的疗效评估
01
02
03
临床研究证据
大量临床研究证明，长期 使用抗血小板药物可以显 著降低心血管事件的发生 率和死亡率。
定期评估疗效
在治疗过程中，医生会定 期评估患者的疗效，调整 治疗方案，以确保患者获 得最佳的治疗效果。
患者自我监测
患者应定期监测自身情况 ，如出现异常出血、皮肤 瘀斑等症状时，应及时就 医。
个体化治疗与精准医疗
个体化治疗
每个患者的病情和身体状况都有所不 同，个体化治疗是根据患者的具体情 况制定个性化的治疗方案，以提高治 疗效果和减少副作用。
精准医疗
精准医疗是以个体化治疗为基础，通 过基因检测、分子诊断等手段，对患 者的病情进行精准评估，从而制定更 加精确的治疗方案。
公共卫生策略与患者教育
公共卫生策略
公共卫生部门应制定相关策略，提高ACS患者对抗血小板药物的认知度和使用率 ，同时加强药品监管，保障患者的用药安全。
患者教育
患者教育是提高患者认知度和自我管理能力的有效手段，通过开展患者教育活动 ，让患者了解抗血小板药物的疗效和副作用，提高患者的用药依从性和治疗效果 。
谢谢您的聆听
THANKS
ACS合并肾功能不全患者抗血小板治疗新观点
孙艺红：ACS合并肾功能不全患者抗血小板治疗新观点心在线微信2015-04-30发表评论分享4月25日，本届全国介入心脏病学论坛中，北京大学人民医院孙艺红教授首先由一个急性冠脉综合征（ACS）合并慢性肾功能不全（CKD）的病例开始讲起，回顾分析了很多相关研究和指南，娓娓道来，全面而透彻地讲述了ACS合并CKD的评估和用药推荐，一起分享吧！ACS合并CKD：发生率高，预后差ACS患者合并CKD的比例较高，霍勇等回顾性研究提示，中国ACS-PCI患者约60%合并CKD。
美国NCDR注册研究显示，随着肾功能不全程度加重，各类心梗患者的院内死亡风险均显著增高（几乎翻倍）。
MERLIN-TIMI 36研究显示，随着肾功能不全程度的加重，1年心血管死亡和心梗发生率均显著增高。
推测其原因，孙教授分析了GRACE研究，结论是：ACS合并CKD患者接受规范化治疗（例如血运重建、双联抗血小板治疗、降脂）的比例低于肾功能正常者。
总之，合并CKD的冠心病患者比例较高，且心血管死亡、心肌梗死及卒中的风险高。
评估肾功能：GFR、胱抑素C、尿蛋白对于ACS合并CKD患者的管理，首先要评估肾功能，早期开始积极的干预，以改善患者长期预后。
10年前，大家可能习惯依据肌酐的水平，但考虑到肾功能跟年龄、性别、体重均有关系，因此，目前GFR是广泛接受的评价整体肾功能的指标。
对所有因ACS住院的患者至少应进行GFR估算，同时建议增测胱抑素C，以及监测尿蛋白水平。
应用GFR及尿蛋白能够预测此类患者的远期风险。
评估缺血与出血风险抗栓治疗之前，最重要的原则就是评估缺血与出血风险。
缺血风险评估有：GRACE、TIMI 或PURSUIT；出血风险评估有：CRUSADE或GRACE。
然而，CRUSADE评分和GRACE评分中，心率、收缩压、肾功能、心功能等4个评分指标是重叠的。
这是什么原因呢？孙教授解释道：对于CKD患者，尤其是终末期肾病患者，体内毒性代谢产物会对凝血和血小板产生非常复杂的病理生理作用。
最新ACS抗血小板指南解读
B
置入BMS的患者，阿司匹林162～325mg应至少持续1个月，然 后维持剂量75~162mg. 氯吡格雷75mg/天应至少使用1个月， 最好持续1年。 所有置入DES的PCI患者，氯吡格雷75mg/天应至少持续使用12 个月。
B
继续使用双重抗血小板治疗多长时间
美国心血管协会、美国心血管病学会、美国心血管血管造影和 介入协会、美国外科医师学会和美国牙科医学会及美国医师学 会联合发表声明(Circulation. 2007;115:&NA;-.)
关于波立维使用的若干问题
• 起始时间 • 维持与负荷剂量 • 持续时间 • 停药规范 －早期停药 －停药后再服用 配伍安全性（他汀类） DES术后12个月后？
什么时间用？
氯吡格雷减少严重缺血事件的作用在24小时内就显现
* 随机分组后24小时内的CV死亡/MI/卒中/严重缺血事件发生率
10% 8% 6% 4% 2% 0%
NEJM 2001; 345: 494
在采用不同治疗策略的NSTEMI/UA患者中氯吡 格雷治疗的1年终点事件发生率均明显降低
* 主要终点事件:死亡/MI/卒中
Fox et al. Circulation 2004; 110(10):1202-8.
2007年NSTE ACS指南 对氯吡格雷的推荐进一步加强和明确
氯吡格雷＋ASA ASA
氯吡格雷+ASA组 ASA组
随访时间（月）
中断氯吡格雷治疗对 1年存活率的影响
Fox et al. Circulation 2004; 110(10):1202-8.
CREDO研究：BMS 后使用氯吡格雷 1 年 可明显减少严重缺血事件的发生
* On top of standard therapy including ASA # All patients received 氯吡格雷 post PCI up to day 28
缺血性卒中发生acs的抗血小板治疗
综合治疗
除了抗血小板治疗和介入治疗外， 急性冠脉综合征患者还需要接受 综合治疗，包括药物治疗、生活
方式的改变和心血管康复等。
ACS抗血小板治疗的药物选择
01
阿司匹林
阿司匹林是常用的抗血小板药物之一，通过抑制环氧化酶和血栓烷A2
的合成达到抑制血小板活化的作用。
02
氯吡格雷、替格瑞洛
这些药物属于ADP受体拮抗剂，通过抑制ADP与其受体结合，达到抑制
然而，部分患者对抗 血小板治疗存在抵抗 或不良反应，需要个 体化治疗。
在临床实践中，阿司 匹林和氯吡格雷是常 用的抗血小板药物。
抗血小板治疗在缺血性卒中患者中的指南建议
根据相关指南，对于缺血性卒中患者，建议长期使用阿司匹林或氯吡格雷进行抗血 小板治疗。
对于高危患者，可以考虑联合使用阿司匹林和氯吡格雷进行强化抗血小板治疗。
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THANKS
减少心血管事件
抗血小板治疗也能够减少缺血性卒中患者的心血 管事件，如心肌梗死和脑梗塞等。
安全性评估
在临床实践中，应定期评估抗血小板治疗的安全 性，关注出血等不良反应的发生情况。
04
抗血小板治疗的临床实践与 指南
抗血小板治疗在缺血性卒中患者中的实践现状
抗血小板治疗是预防 缺血性卒中复发和降 低心血管事件风险的 重要手段。
分类
根据病因和发病机制，缺血性卒 中可分为动脉粥样硬化性血栓性 脑梗死、腔隙性脑梗死、脑栓塞 等类型。
缺血性卒中的病理生理机制
01
02
03
动脉粥样硬化
动脉粥样硬化是缺血性卒 中的主要病因，斑块形成 导致血管狭窄或闭塞，影 响脑部供血。
血栓形成
动脉粥样硬化斑块破裂后， 可形成血栓，进一步阻塞 血管，导致脑组织缺血、 坏死。
ACS特殊人群的抗血小板治疗
ACS特殊人群的抗血小板治疗
ISAR-TRIPLE 研究:纳入接受药物洗脱支架（DES）治疗的稳定性心绞痛或ACS患者614例，在OAC+阿司匹林 治疗的基础上随机给予氯吡格雷6周或6个月，研究结果显示: 2个治疗组主要研究终点（9 个月后患者死亡、 心肌梗死、支架血栓、卒中等事件）发生率差异无统计学意义（9.8%比 8.8%，P=0.63）、次要缺血终点 （心原性死亡、心肌梗死、支架血栓、缺血性卒中）以及次要出血终点（TIMI 大出血）差异也无统计学意义 （4.0%比4.3%，P=0.87；5.3%比4.0%，P=0.44）。 Fiedler KA, et al. J Am Coll Cardiol, 2015,65(16):1619-1629. DOI: 10.1016/j.jacc.2015.02.050. RE-DUAL PCI研究:入选2 725例接受PCI治疗的 NVAF 患者，随机接受华法林+DAPT（三联治疗）或达比加 群（110或150 mg、2次/d）+P2Y12抑制剂（双联治疗），三联组中置入祼金属支架（BMS） 和 DES 者， 阿司匹林的疗程分别为 1 和 3 个月，3 组中 P2Y12抑制剂治疗均为 12 个月。全部入选病例中，约 50%为 ACS，14.6%合用替格瑞洛。结果表明: 双联治疗在降低缺血风险方面不劣于三联治疗（13.7%比13.4%，非 劣效检验，P=0.005），而110 及 150 mg 达比加群组出血风险显著低于三联治疗组[分别为 15.4%比 26.9% 和 20.2%比 25.7%（未包括美国之外的老年患者）]。Cannon CP,et al. N Engl J Med, 2018,378(5):485-486. DOI: 10.1056/NEJMc1715183
ACS药物治疗患者的抗血小板治疗-从指南到实践
• 给以负荷剂量 AHA/ACC
PCI术后 PCI术后 •
长期使用，最好一年，尤其是植入支架患者 长期使用，最好一年，7月 ACCP 8 2008年 月 年 植入裸金属支架, 推荐氯吡格雷75mg/天 75mg/ 植入裸金属支架, 推荐氯吡格雷75mg/天
ESC AHA/ACC 2007年6月 年 月 2007年12月 年 月 2007年8/12月 年 月 2006年7月 年 月
23 （P<.0001） ）
0 0.5 1.0 1.5
抗血小板更差
2.0
抗血小板更好
Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.
对ACS 患者 波立维可以加强阿司匹林的抗血小板治疗 可以加强阿司匹林的 波立维可以加强阿司匹林的抗血小板治疗
0. 5
1 利于单一 抗血小板
+
利于双重 抗血小板
双重抗血小板治疗是所有ACS 双重抗血小板治疗是所有ACS患者的基础治疗 ACS患者的基础治疗
临床怀疑ACS 临床怀疑ACS 体格检查 ECG 监测 采集血样 监测,采集血样 持续ST段抬高 持续 段抬高 非持续性ST段抬高 非持续性 段抬高 诊断不明确
发表时间
2007年8月 年 月 2007年6月 年 月 2008年7月 年 月
推荐内容
无论是否行PCI， 无论是否行PCI，都应尽早在阿司匹林的 PCI 基础上加用氯吡格雷300mg 300mg， 基础上加用氯吡格雷300mg，随后给以每 75mg，至少1个月，最好维持12 12个月 天75mg，至少1个月，最好维持12个月
试验
CURE PCI-CURE CLARITY COMMIT
抗凝、抗血小板治疗在ACS中的应用
肝素与凝血因子的作用
AT-III结合
催化灭活含丝氨酸基团凝血因子（IIa、IXa、Xa、Ⅺa
和 XIIa）
只有1/3肝素分子产生（只有含有特殊戊糖结构的肝素才
能与AT-III结合）。
促进内皮细胞释放TFPI
灭活 组织因子+VIIa复合物
肝素辅助因子II结合
直接催化灭活IIa因子，此效应需要高浓度的肝素
OR
1.09 0.83 0.79 0.95 0.88
95% CI
0.64~1.87 0.43~1.58 0.50~1.24 0.63~1.44 0.69~1.12
FRIC ESSENCE TIMI 11B
3.9% 1.1% 1.7%
FRAXIS
荟萃分析
3.0%
2.2%
0.1 1 10 普通肝素 低分子肝素 更好 更好
凝血与抗凝系统
内源性
抗凝血酶
XIIa XIa
IXa Va Xa
外源性
VIIa-III 组织因子途径抑制物
蛋白C/蛋白S VIIIa IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
凝血理论的现代观点
不是一个简短的过程
启动因素是组织因子暴露
凝血酶启动血小板的活化 血小板表面是凝血活动的中心舞台
凝血因子的集合处
延长抗凝治疗时间的理论基础
急性期后患者仍处于不稳定的高危状态
延长抗凝治疗时间的理论基础
ACS患者血液持续处于不稳定的高凝状态
“发生不稳定心绞痛和急性心肌梗死的患者，
急性期治疗后，其血浆中凝血酶原片断1+2和血 纤维蛋白肽A（FPA）浓度依然显著高于稳定性 心绞痛患者及健康个体（P<0.001），这种不 稳定的高凝状态会持续六个月”
中国ACS特殊人群抗血小板专家建议解读
COMMIT/CCS-2研究：年龄≥70岁患者，氯吡格雷联合阿 司匹林治疗降低心血管事件、不增加出血风险
8.9%
我国开展的最大一项临床试验之一，也是全球心血管领域最大规模的临床试验之一。这是一项多中心、随机、 双盲、安慰剂对照的大规模临床试验，旨在探讨联合抗血小板药及受体阻滞剂治疗急性心肌梗死的疗效和安全 性。
氯吡格雷（n=1752）
安慰剂（n=1739）
• CLARITY-TIMI28研究纳入已接受溶栓治疗的STEMI患者3491例，分别给予氯吡格雷（300 mg负荷 量，75 mg/d维持）联合阿司匹林或阿司匹林单药治疗，主要疗效终点为血管造影时动脉闭塞、死 亡及造影前复发性心肌梗死的复合终点的复合终点
高龄ACS患者抗血小板治疗的专家建议
• 对于年龄≥75岁的ACS患者，建议在阿司匹林基础上选择氯吡 格雷作为首选的P2Y12抑制剂。
急性冠脉综合征特 殊人群抗血小板治 疗中栓 栓塞症）
合并糖尿病患者
溶栓治疗患者 卒中/TIA
合并肾功能不全
缺铁性贫血
低血小板计数患者
Lancet, 2015,385(9966):441-451. Circulation,1998,97(16):1632-1646.
2017 ESC：溶栓仍是有效的血运重建手段之一
European Heart Journal, Volume 39, Issue 2, 7 January 2018, Pages 119–177,
COMMIT/CCS-2研究：阿司匹林+氯吡格雷 相比阿司匹林显著降低中国STEMI患者缺血事件风险
8.9%
COMMIT/CCS-2研究探讨了急性STEMI患者在溶栓和其他标准治疗的基础上加用氯吡格雷是否降低死亡 风险和缺血事件风险。研究纳入45852例发病24h内住院的中国急性心肌梗死患者，约54%患者（24967 例）接受溶栓治疗，患者随机分为氯吡格雷75mg/d治疗组（n=22961)或安慰剂组(n=22891)。研究终 点为28天随访死亡、再发心梗或卒中的复合终点，主要安全终点为严重出血、脑出血或需输血的大出血。
ACS患者的抗血小板治疗
4 3
2
1 0
每治疗1000例患者增 加 1 例出血(p=0.66)
死亡/MI/卒中
危及生命的出血
死亡/MI/卒中
危及生命的出血
Courtesy G Montalescot
ACS后患者风险的长期存在
UA/NSTEMI 的累积年死亡率 UA/NSTEMI 4年内的死亡原因
25 20
22.6 19.1 16 再发心梗 50 10.2 19 肿瘤 非心血管疾病
300 mg LD 600 mg LD 900 mg LD
50 40 30 20 10 0
300 mg负荷剂量达到血小板最大抑制的时间
P < 0.05 vs. 300 mg LD
Montalescot G et al. J Am Coll Cardiol 2006; 48:931-938
1 2 3 4 5 6
15
% 死亡率
15 10 5 0
14.4
其他心血管疾病
70% 的死亡属于心血管疾病
1Байду номын сангаас2 3 4
年份
Toneja AK. Eur Heart J 2004;25:20:2013-18
CURE试验中退出研究的患者分析： 停用波立维后原有的临床获益逐渐消失
治疗 时间 停药后
无事件的患者比率
波立维＋ASA 波立维 ASA 安慰剂
多大负荷剂量?
高负荷剂量波立维提供更快、 更强血小板抑制作用
103 名 NSTE ACS患者随机接受300, 600 or 900 mg波立维治疗 比较最大血小板抑制 (5 µM ADP)率和起效时间
(%) 抑制率
600mg负荷剂量在服药2小时后即达到300mg5小时后的血小板抑制率 600~900 mg负荷剂量达到同等血小板抑制的时间
严晓伟-炎症指标：ACS处理中的临床意义
动物 实验
药物 试验
sPLA2-IIA致AS的研究
• 其他：LDH/LDH1，ALT/AST
Markers of Cardiac Necrosis
ACS预后评估和危险分层的标记物
• 肌钙蛋白
• C反应蛋白
• 髓过氧化物酶
• 分泌型磷脂酶A2
• 同型半胱氨酸
C-反应蛋白
• 与心血管疾病的关系呈多样性
– 对健康人群心血管危险的筛查（指南不推荐）
– 对CAD危重性具有评估价值
炎症指标：ACS处理中的临床意义
北京协和医院心内科 严晓伟
ACS相关的标记物
• • • • 诊断ACS 检测新肌坏死 危险分层 评估预后
– In ACS, PCI或再灌注前后/reperfusion therapy – CHF – 肾脏疾病
心肌坏死的标记物
• 肌钙蛋白 • CK/CK-MB • 肌红蛋白
• 对多种影响因素进行校正后，相关性依然 存在 (年龄, 吸烟, LDL, HDL, DM, 和 HTN)
CRP用于人群筛查的缺陷
• 特异性差
• CRP升高应如何处理?
– 并无证据显示降低CRP水平可以降低CV 危险
– 一些药物 (他汀类、TZD’s)可以降低CRP水平; 其
价值需要更多的证据
CRP 和ACS
CRP: ACC/AHA 推荐
• 不推荐作为ACS后CAD二级预防的指标
• 不用于CAD治疗的疗效监测
• 在门诊测定时需要重复两次（相隔至少2
周），结果取均值
髓过氧化物酶
• 激活白细胞释放，在易损斑块中显著升高
• 对心血管危险具有独立预测价值，独立于其他
炎症指标和心脏标记物
急性冠脉综合征的治疗策略_严晓伟
继续服用上述抗血小板治疗
Yes
No
抗凝指征?
ASA 75 to 162 mg/d 无限期使用 (Class I, LOE: A) & 氯吡格雷75 mg/d 至少 1 月 (Class I, LOE: A) 可延长至1年 (Class I, LOE: B)
STEMI治疗的关键
迅速、完全、持续 开通梗塞相关血管是 心肌梗塞治疗的关键
STEMI的处理
PCI 血管通畅率高，再梗和卒中的发生率低，有利于立即危险分层 如果发病12小时之内就诊，同时具备合格的PCI导管室，应进行PCI
溶栓治疗 易于获得，易于实施 如果无禁忌证，且无法进行PCI，应在患者到达急诊室后30分钟以内进行溶栓治疗 (如果在发病后12小时以内)
静息心绞痛伴ST段压低> 0.5 mm 新出现BBB 持续性VT
T波改变 多导联组病理性Q波/静息ST段压低 < 1 mm (前壁、下壁、侧壁)
ECG正常或无变化
心肌标记物
↑ 心脏 TnT, TnI, 或CK-MB (e.g., TnT/TnI > 0.1 ng/mL)
轻度↑ 心脏TnT, TnI, or CK-MB (e.g., TnT > 0.01, but < 0.1 ng/mL)
美国ACS住院情况
急性冠脉综合征*
157万因ACS入院患者
UA/NSTEMI†
STEMI
124万入院/年
33 万入院/年
急性冠脉综合征
由急性心肌缺血导致的临床综合征 不稳定性心绞痛 静息或新发心绞痛，症状加重 生物标记物无明显升高 非ST段抬高心肌梗死 静息或新发心绞痛，症状加重 生物标记物升高 ST段抬高心肌梗死 AMI的临床表现，心电图ST段抬高
抗血小板药物的研发进展_严晓伟
·专题评论·抗血小板药物的研发进展严晓伟摘要 阿司匹林与氯吡格雷是目前抗血小板治疗的标准组合。
但两药合用导致的出血发生率增加、以及日益受到关注的阿司匹林和氯吡格雷抵抗,使得现有抗血小板治疗难以满足临床需要。
对新型抗血小板药物的研究和开发,将进一步提高抗栓治疗的有效性和安全性。
关键词 阿司匹林;氯吡格雷;抗血小板药物 动脉粥样硬化血管事件的发病是由于不稳定的粥样硬化斑块其纤维帽受到损伤,表面出现裂隙或溃疡,诱发血小板粘附,并彼此通过循环中的纤维蛋白原与血小板表面的糖蛋白(G P)Ⅱb/Ⅲa受体相结合,形成血小板血栓(白色血栓)。
活化的血小板同时释放促凝物质激活凝血系统,促使纤维蛋白血栓(红色血栓)形成,最终导致血管的次全或完全性闭塞,发生急性血管事件。
血小板的异常激活是斑块受损后血栓形成的启动因素。
大量研究证据显示,在心血管疾病患者,抗血小板治疗可以有效地减少动脉粥样硬化性血管事件,在进行了血运重建治疗的患者,也可以降低术后心血管事件的发生率。
因此,在动脉粥样硬化性心血管疾病的预防和治疗中,抑制血小板激活的药物成为抗栓治疗的主要手段之一,而抗血小板药物的研发成为心血管疾病治疗学进展的标志之一。
阿司匹林与氯吡格雷的联合是目前冠心病抗血小板治疗的标准组合。
临床试验证实双重抗血小板治疗对动脉血栓事件的预防作用显著优于单用阿司匹林。
然而,联合用药导致的出血并发症增加(尤其在老年患者)、以及日益得到重视的阿司匹林和氯吡格雷抵抗,使得目前的双重抗血小板治疗难以满足人们的期望。
因为现有的抗血小板治疗,只能抑制引起血小板激活的部分通路;而针对血小板激活的其他途径(如凝血酶途径)研发的抗血小板药物,与现有双重抗血小板药物联合应用时,可能会提供更广泛的对血小板活化的抑制,与此同时,如何在更有效抑制血小板活化的同时,不增加出血并发症的发生率是目前此领域研究的热点问题。
1 二磷酸腺苷P2Y12受体拮抗剂的研发现状血小板在活化过程中所释放的二磷酸腺苷(A D P),作用于血小板A D P P2Y12受体,使G PⅡb/Ⅲa 受体的纤维蛋白原结合位点暴露,诱发显著的血小板聚集。
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Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al. Circulation. 2008;118(18):1894-909. 抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识. 中华内科杂志. 2009:48(7):607-11. Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al. Eur Heart J. 2011;32(23):2999-3054.
氯比格雷600mg负荷剂量，维持剂量75mg/日；
替格瑞洛180mg负荷剂量，维持剂量90mg，2次/日； 普拉格雷60mg负荷剂量，维持剂量10mg/日；
抗血小板药物需有效平衡出血与缺血
争取实现 临床净获益 (显著疗效+低出 血风险)
Ferreiro JL, Sibbing D, Angiolillo DJ.Thromb Haemost. 2010;103:1128-35.
19. January CT, et al. J Am Coll Cardiol. 2014. 20. Lopes RD, Pieper KS, Horton JR, et al. Heart. 2008;94(7):867-73.
Heart 2003;89:1003-1008. Circulation. 2002;106:974-980.
*指中、重度肾功能不全患者（肌酐清除率60ml/min） #肾功能不全=肌酐清除率<70ml/min RCT: 随机对照研究
CKD显著增加ACS院内死亡风险
STEMI 院 内 死 亡 ︵ ︶
European Heart Journal (2011) 32, 2999–3054
氯吡格雷可降低ACS合并CKD的CVD风险
CURE研究超过1/4患者入选时eGFR受损（<60ml/min），根据肾功能将患者 分为低、中和高三组，氯吡格雷治疗使肾功能不全患者有不同程度的获益：
高eGFR：RR=0.74(95%CI:0.60-0.93，P<0.05) 中eGFR：RR=0.68(95%CI:0.56-0.84 ，P<0.05) 低eGFR：RR=0.89(95%CI:0.76-1.05)
④ 未接受再灌注治疗的患者，口服氯吡格雷75mg/d，至少12个月。
新进展：ESC 2014 心肌血运重建指南
ESC2014 心肌血运重建指南对PCI术后DAPT治疗，维持剂量及时间的推荐
ESC 2014 《心肌血运重建指南》推荐
择期PCI
术前建议服用氯比格雷600mg或更大剂量的负荷剂量，75mg/日维持剂量
ACS患者抗血小板治疗策略
北京协和医院 严晓伟教授
抗血小板治疗药物的演变
1988年FDA批准用于临床的抗血小板药物 单用疗效有限，增加剂量会增加出血危险 阿司匹林 第一个噻吩吡啶类 1991年FDA批准 严重不良反应：中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜
噻氯匹定
氯吡格雷
1998年FDA批准 疗效、安全性被广泛证实
用抗凝药物(I-C)。
European Heart Journal (2011) 32, 2999–3054
ESC指南关于慢性肾脏疾病(CKD)患者的建议(2)
CrCl<30 ml/min或 GFR <30 ml/min/1.73m²时，建议使用UFH，根据 aPTT调整剂量 (I-C)。 肾衰竭患者可以使用GPIIb/IIIa受体抑制剂。依替巴肽和替罗非班需要调节 剂量，应用阿昔单抗时建议进行出血风险的仔细评估 (I-B)。 CrCl<60 ml/min的CKD患者发生缺血事件的风险很高，因此无论何时应该 尽可能进行侵入性评估和血运重建术(IIa-B)。 建议采用适当的措施降低造影剂肾病的风险(I-B)。
NO Stage Stage Stage Stage CKD 3a 3b 4 5
Adjusted OR 1.8 2.4 3.5 4.1
P-value(interaction) <0.0001
美国国家心血管数据注册研究：对19029例STEMI和30462例NSTEMI患者分析表明，随着肾 功能不全程度加重，各类心梗患者的院内死亡风险均显著增高。
3. 考虑用血小板GP IIb/IIIa 受体拮抗剂的情况有：
②拟行PCI的高危而出血风险较低的患者。
①冠状动脉造影示有大量血栓，慢血流或无复流和新的血栓并发症；
Chin J Cardiol.March 2013,Vol.41 No.3
STEMI
STEMI: 无论是否接受早期再灌注治疗，尽早和充分使用抗血小板药物均可 改善预后 1.立即嚼服阿司匹林300mg，长期维持剂量75-100mg/d。禁忌应用阿司匹 林的患者，可用氯吡格雷替代。没有证据表明应用肠溶片获益。 2.使用阿司匹林的基础上：
ESC指南关于慢性肾脏疾病(CKD)患者的建议(1)
应该对每位NSTE-ACS住院患者计算CrCl和/或GFR(I-B)。需要特别关注老 年、女性和低体重患者 (I-B)。 无禁忌征的情况下，CKD患者应该接受与其他患者相同的一线治疗(I-B)。 对于CrCl<30 ml/min或GFR <30 ml/min/1.73m²的患者，建议小心使
35 30 25 20 15 10 5 0
31.8
NSTEMI
27.3
P<0.0001
17.9
8.8 2.3
16 14 12 10 8 6 4 2 0
P<0.0001
8.6 4.8 1.8
13.4
12.4
%
NO Stage Stage Stage Stage CKD 3a 3b 4 5
Adjusted OR 2.5 3.7 4.8 8.0
急性冠状动脉综合征（ACS） 的抗血小板治疗
UA/NSTEMI
尽早、充分、持久的抗血小板治疗对于UA/NSTEMI患者的疾病进展及预后具有重 要意义
临床推荐 1. 所有患者立即口服阿司匹林 300 mg，75 ~ 100 mg/d长期维持。在 禁忌应用阿司匹林的患者，可用氯吡格雷替代。 2. 使用阿司匹林的基础上，尽早给予氯吡格雷负荷剂量300 mg（保守 治疗患者），然后75mg/d，至少12个月。
① 接受溶栓治疗的患者，尽快口服氯吡格雷负荷剂量300mg（年龄≤75岁）或75mg （年龄＞75岁），维持剂量75mg/d；接受直接PCI患者，口服氯吡格雷负荷剂量 300-600mg，维持剂量75mg/d，至少12个月； ② 发病12h后接受PCI的患者，参照直接PCI用药；
③ 接受溶栓的PCI患者，溶栓后24h内口服300mg负荷剂量，24h后口服300-600mg 负荷剂量，维持剂量75mg/d，至少12个月；
Fox CS, et al. Circulation. 2010;121:357-365
CKD直接影响ACS患者远期预后
VALIANT研究：入选14527例AMI患者，根据基线肌酐值及GFR估计值分成4 组，中位随访时间24.7个月：
全因死亡 复合心血管终点
30. N Engl J Med 2004;351:1285-95.
• 斑块破裂，血小板粘附、活化、 聚集，血栓形成，导致ACS急 性发作2,3
1. Wolfgang Koenig, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:15-26 2. Falk E, Nakano M, Bentzon JF, et al. European Heart Journal 2013;34:719-28 3. Franchi F, Angiolillo DJ. Nat Rev Cardiol. 2014 Epub ahead of print
抗血小板策略调整需基于缺血与出血风险的平衡
平衡策略 缺血
• 对于心脑血管事件高危患 者，如ACS、近期行PCI 者，建议继续双抗治疗 • 过早停用抗血小板药物者 临床结局更差 • 出血及出血导致的血流动 力学异常也会增加血栓的 风险
出血
• 对于联合使用多种抗栓药物 者，如发生严重出血，应考 虑减少药物种类和剂量 • 急性、严重出血威胁生命时 ，可能需暂时停药 • 对小出血者，可在监测下继 续服用抗栓药物
*普拉格雷 *替格瑞洛
急性冠脉综合征（ACS）应尽早启动抗血小板治疗
• 血小板活化出现在动脉粥样硬化早期
动脉粥样硬化病变过程1
动脉粥样斑块形成期 （无临床症状，血小板已活化）
• 血管内皮损伤，血液高切变应力等因素促发 血小板活化；血小板活化启动动脉粥样硬化 斑块形成2
ACS急性期 （心绞痛、心梗）
积极出血与缺血评估，帮助实现个体化选药
CRUSADE评分：评估出血风险1 GRACE评分：评估缺血风险2,3
1. Subherwal S, Bach RG, Chen AY, et al. Circulation. 2009;119(14):1873-82. 2. Granger CB, Goldberg RJ, Dabbous O, et al. Arch Intern Med. 2003;163(19):2345-53. 3. Tang EW, Wong CK, Herbison P. Am Heart J.2007;153(1):29-35.
特殊人群的个体化抗血小板治疗
1 ACS合并CKD患者抗血小板治疗
2
ACS合并房颤抗血小板治疗
3
ACS合并IS患者抗血小板治疗
ACS合并CKD患者抗血小板治疗
近40% ACS患者合并CKD
肾 功 能 不 全 患 者 比 例
登记研究
随机对照研究
35.5
41.7
(%) GRACE* (N=11774) GUSTO-IIb, GUSTO-III, PURSUIT, PARAGON-A# (N=37925)